CN1015892B - 新的氨基酮的衍生物的制备方法 - Google Patents

新的氨基酮的衍生物的制备方法

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Abstract

本文介绍了制备可由通式(I)表示的、具有中枢肌肉松弛作用的新氨基酮衍生物及其医药上可接受的盐的方法。该方法包括下述步骤：使由通式(b)表示的胺与(1)由通式(a)表示的化合物或与⑵甲醛和由通式(c)表示的化合物，或与(3)由通式(d)所表示的化合物进行反应。式(1)中取代基的定义与说明书中的定义相同。而式(a)中的X1基团为卤原子，其它基团的定义与上面的定义相同。

Description

2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-哌啶子基-1-丙酮（商品名：甲苯哌丙酮（tolperisone））是已知的具有中枢肌肉松弛作用的β-氨基苯基丙酮（β-aminopropiophenone）的衍生物之一（见英国专利1213639）。甲苯哌丙酮（Tolperisone）在日本被广泛用于由于肌肉张力过强而引起的痉挛性麻痹或运动原麻痹（motor    palsy）的临床处置上。
然而在临床应用中甲苯哌丙酮的药效和持续时间并不总是十分理想，因而需要有所改进。
本发明的目的是提供一种新的具有中枢肌肉松弛作用的氨基酮衍生物。本发明的化合物具有强的肌肉松弛活性，它们的作用持续时间长且毒性低，因而可指望它成为出色的肌肉松弛剂。
本发明的新的氨基酮衍生物可用下面的通式（Ⅰ）表示：
Figure 86102329_IMG16
（Ⅰ）
其中R1和 两个基团定义为下面的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ。R2和R3之一是氢原子，另一个是低级烷基;当R1为Ⅰ或Ⅱ时，n为0，而当R1为Ⅲ时n为0或1。
Ⅰ：R1是从下面提述的基团（1）至（7）中选出的。而基团 为
Figure 86102329_IMG19
，
（1）具有式
Figure 86102329_IMG20
的基团（其中R4为三卤代甲基），
（2）具有式
Figure 86102329_IMG21
的基团（其中R5为氟原子、溴原子、低级烷氧基、低级烷基、羟基、CH2＝CH-，苯基或
Figure 86102329_IMG22
，
（3）具有式
Figure 86102329_IMG23
的基团（其中R6为卤原子、低级烷基、
Figure 86102329_IMG24
、CH2＝CH-或苯基），
（4）具有式 的基团（其中R7和R8各自为卤原子、低级烷基、低级烷氧基或氢原子），
（5）具有式
Figure 86102329_IMG26
的基团（其中R9和R10各为卤原子、低级烷基或低级烷氧基，且R10是在苯环上4或5位上的取代基），
（6）具有式
Figure 86102329_IMG27
的基团（其中R9为低级烷氧基、低级烷基或卤原子;R11为苯环上2或3位上的取代基，且为低级烷基、低级烷氧基或羟基;R12是苯环上5或6位上的取代基，且为低级烷基或卤原子），
（7）具有式
Figure 86102329_IMG28
的基团（其中R9为低级烷氧基、低级烷基或 卤原子;R13为低级烷基、低级烷氧基或羟基;R14为低级烷基或低级烷氧基，但当R9为苯环4位上的低级烷氧基时R14为低级烷氧基）;
Ⅱ：R1从下面提述的（1）或（2）中的基团中选出，而
Figure 86102329_IMG29
（1）具有式
Figure 86102329_IMG30
的基团（其中R15和R16各为低级烷基或低级烷氧基;R17为氢原子或低级烷氧基，但当R17为低级烷氧基时，R15或R16中有一个为低级烷氧基），
（2）具有式
Figure 86102329_IMG31
的基团（其中R15和R16各为低级烷基或低级烷氧基，R18为低级烷基，但规定R16为3位或4位上的取代基），
Ⅲ：R1选自下面（1）、（2）、（3）或（4）中所述基团，
Figure 86102329_IMG32
为具有式
Figure 86102329_IMG33
Figure 86102329_IMG34
的基团;
（1）具有式
Figure 86102329_IMG35
的基团（其中R20为氢原子，卤原子，
Figure 86102329_IMG36
，低级烷基或低级烷氧基），
（2）具有式
Figure 86102329_IMG37
基团（其中R21为卤原子、低级烷基或低级烷氧基），
（3）具有式
Figure 86102329_IMG38
的基团（其中R22为低级烷氧基），
（4）具有式 基团（其中R23为卤原子或低级烷基，R24和R25为低级烷基，R26为低级烷基或低级烷氧基）。
在用上述化学式所表示的本发明的化合物中，低级烷基可选自含1至4个碳的烷基，最好是含1至3个碳的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及其类似物。
低级烷氧基可选自含1至4个碳的最好是含1至3个碳的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、特丁氧基及其类似物。
卤原子可以是氯、溴或氟原子。
三卤代甲基可以是三氯甲基、三氟甲基或其类似物。
本发明之化合物的典型例子列在表Ⅰ和表Ⅱ中。
表Ⅰ
续表Ⅰ
续表Ⅰ
Figure 86102329_IMG42
续表Ⅰ
Figure 86102329_IMG43
续表Ⅰ
Figure 86102329_IMG44
续表Ⅰ
续表Ⅰ
表Ⅱ
续表Ⅱ
Figure 86102329_IMG48
续表Ⅱ
Figure 86102329_IMG49
化合物序号
Figure 86102329_IMG50
续表Ⅱ
Figure 86102329_IMG51
续表Ⅱ
在上面所列的由典型例子所给出的本发明化合物中，较好的化合物是R1选自下列各式基团的那些化合物：
Figure 86102329_IMG53
（其中R6为卤原子，R7、R8、R11、R14、R15和R16分别为低级烷基，R10和R13分别为低级烷基或低级烷氧基，R17为氢原子，R20为氢原子，
Figure 86102329_IMG55
或低级烷基，R21为低级烷氧基，R4、R9、R12、R23、R24、R25和R26与本文前面的定义相同）。
更佳的化合物是R1选自下列各式基团的那些化合物：
Figure 86102329_IMG56
（其中R7、R8、R10、R11、R14、R15和R16分别为低级烷基，R12为卤原子，R13和R21分别为低级烷氧基，R17为氢原子，R20为氢原子或低级烷氧基，R4和R9与本文前面的定义相同）。
最佳的化合物是R1选自下列各式基团的那些化合物：
Figure 86102329_IMG57
（其中R7和R8分别为低级烷基，R20为低级烷氧基，R4与本文前面的定义相同），
Figure 86102329_IMG58
，而R2为低级烷基，R3为氢原子及n为零。
较为理想的化合物用上面各表中所给出的化合物序号表示如下：较好的化合物为，例如1-1、1-3、1-13、1-17、1-20、1-21、2-1、2-3、2-4、2-6、2-9、2-10、2-11、2-12、2-16、2-17、2-18、3-25、3-31、3-34、3-36、3-38、3-40、4-1、4-5、4-8、4-10、4-15和4-18等。更佳的化合物为，例如1-3、1-13、1-17、2-1、2-3、2-4、2-9、2-10、2-11、2-12、2-16、2-17、2-18、3-31、3-34、4-1、4-5和4-10等。最佳的化合物为，例如1-13、2-1、2-11和4-1等。
本发明的化合物可由通式（b）：
（b）
所代表的胺与（1）由通式（a）所代表的化合物：
Figure 86102329_IMG60
（a）
或与（2）甲醛和由通式（c）所代表的化合物：
Figure 86102329_IMG61
（c）
或与（3）由下式代表的化合物：
Figure 86102329_IMG62
反应来获得。在上述各式中。
Figure 86102329_IMG63
X1为卤原子，n为零或1，R1、R2和R3与前面的定义相同。
反应最好在0～200℃下进行约0.5至48小时。
下面更详细地说明了制备本发明之化合物的方法。
（1）在用化合物（1）时，此方法包括：在惰性溶剂中使由通式：
Figure 86102329_IMG64
所代表的化合物（其中X1为卤原子，n为零或1，R1、R2和R3定义如上）与由通式：
所代表的胺进行缩合反应。
此缩合反应最好在惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺、酮诸如丙酮等或醇如乙醇中，通过加入碱性催化剂诸如无水碳酸钾和碘化钾来进行，反应温度为0至200℃，最好为10℃至溶剂的沸点附近，反应时间约0.5至48小时。在反应中，所用化合物的比例为：通式（b）的胺或其盐用量为0.5当量或多一点，最好是1至10当量对1当量的通式（a）的卤化物。
通式（a）的化合物的典型例子为：
1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-4-氯-1-丁烷
（2）使用化合物（2）的方法适用于制备具有通式（Ⅰ）的化合物（其中R为氢原子，n为0），即由下述通式所代表的新的氨基酮衍生物：
Figure 86102329_IMG66
（Ⅰ-a）
（其中R1、R2和
Figure 86102329_IMG67
与前面的定义相同）。
在这种情况下，该方法包括：使由通式（c）所表示的化合物：
Figure 86102329_IMG68
（c）
（其中R1和R2的定义与前面相同），与甲醛和由通式（b）所表示的胺：
Figure 86102329_IMG69
（b）
（其中
Figure 86102329_IMG70
的定义与前面相同）进行反应。
反应中所用的式（c）化合物、甲醛和式（b）化合物之间的比率为：每当量式（c）化合物通常用0.5当量或以上的甲醛，较好的是1至10当量，最好是1.5至6当量的甲醛;每当量式（c）化合物通常用0.5至10当量最好是1至3当量的式（b）的胺或其盐。所用的甲醛可以是***或多聚甲醛。反应可在曼尼希（Mannich）反应条件下进行，最好有催化量的酸（最好是盐酸）存在。尽管没有溶剂存在反应也可完成，最好还是用醇溶剂诸如丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等，酮溶剂诸如丙酮、甲基乙基酮等，酯溶剂如乙酸乙酯或其类似物。
反应可在0℃至200℃最好为10℃至所用之溶剂的沸点附近下进行，时间约0.5至48小时。
下面列出的是在反应中所用的式（c）化合物的例子：
1-（2，5-二甲基-4-甲氧基苯基）-1-丙酮，
1-（4，5-二甲基-2-甲氧基苯基）-1-丙酮，
1-（3，5-二甲基-2-甲氧基苯基）-1-丙酮，
1-（2，6-二甲基-4-甲氧基苯基）-1-丙酮，
1-（3，5-二甲基-4-甲氧基苯基）-1-丙酮，
1-（3，4-二甲基-2-甲氧基苯基）-1-丙酮，
1-（3，6-二甲基-2-甲氧基苯基）-1-丙酮，
1-（4，6-二甲基-2-甲氧基苯基）-1-丙酮，
1-（4，5-二甲基-4-羟基苯基）-1-丙酮，
1-（3，4-二甲基-2-羟基苯基）-1-丙酮，
1-（3，6-二甲基-2-羟基苯基）-1-丙酮，
1-（3，4-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（2，3-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（2，4-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（3，5-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（2，5-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（2-甲基-5-异丙基苯基）-1-丙酮，1-（2，4，5-三甲基苯基）-1-丙酮，1-（2，3，4-三甲基苯基）-1-丙酮，1-（3，4，5-三甲基苯基）-1-丙酮，1-（2，3，5，6-四甲基苯基）-1-丙酮，1-（2-甲苯基）-1-丙酮，1-（3-甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-溴代苯基）-1-丙酮，1-（3-（2-环己基）苯基）-1-丙酮，1-（2-α，α，α-三氟甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-α，α，α-三氟甲基苯基）-1-丙酮，1-（2-异丙基苯基）-1-丙酮，1-（2-乙基苯基）-1-丙酮，1-（2-乙烯基苯基）-1-丙酮，1-（3-乙烯基苯基）-1-丙酮，1-（2-二苯基）-1-丙酮，1-（3-二苯基）-1-丙酮，1-（2-羟基-5-甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-氟代-6-甲氧基苯基）-1-丙酮，1-（3-氯代-2-甲氧基苯基）-1-丙酮，1-（4-氯代-2-甲氧基苯基）-1-丙酮，1-（3-氯代-6-甲氧基苯基）-1-丙酮，1-（2-甲氧基-3-甲基苯基）-1-丙酮，1-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-1-丙酮，1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮，1-（3-氟代-4-甲氧基苯基）-1-丙酮，1-（4-甲氧基-2-甲基苯基）-1-丙酮，1-（4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯基）-1-丙酮，1-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-氯代-6-甲氧基-4-甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-氯代-6-甲氧基-5-甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-氯代-4-甲氧基-5-甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-氯代-4-甲氧基-6-甲基苯基）-1-丙酮，1-（2-氯代-6-甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-氟代-4-甲基苯基）-1-丙酮，1-（2-氟代 -4-甲基苯基）-1-丙酮，1-（4-氯代-2，3-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（4-氯代-2，6-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（4-氟代-2，3-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（2-氟代苯基）-1-丙酮，1-（3-氟代苯基）-1-丙酮，1-（4-α，α，α-三氟甲基苯基）-1-丙酮，1-（3-氟代-6-甲氧基苯基）-1-丙酮，1-（2，3，4-三甲氧基苯基）-1-丙酮，1-（2-甲氧基-5-氯代-4，6-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（7-甲氧基-4-（2，3-二氢化茚基））-1-丙酮，1-（4-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-1-丙酮，1-（4-二甲胺基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-1-丙酮，1-（4-甲氧基-1-萘基）-1-丙酮，1-（2，3-二甲基苯基）-1-丙酮，1-（4-甲氧基-2，5-二甲基苯基）-1-丙酮和1-（2-甲氧基-3，5-二甲基苯基）-1-丙酮等。
（3）使用化合物（3）的方法适用于制备式（Ⅰ）的化合物（其中n为0），即由下式代表的化合物：
其中R1和
Figure 86102329_IMG72
的定义与前面相同
上式的化合物可通过使式（b）的胺与下述通式
Figure 86102329_IMG73
（d）
所代表的化合物在米歇尔（Micheal）反应条件下进行反应很易得到（上式中R1、R2、R3与前面的定义相同）。
反应中所用的式（d）的化合物和胺的比例通常为0.5当量或更多，最 好是1至10当量的胺对-当量式（d）化合物。
尽管不用溶剂此反应也可以完成，但最好还是用溶剂。醇如甲醇和乙醇可用来做溶剂。要得到理想的结果，反应可在0℃至200℃，最好在0℃至所用溶剂的沸点附近，0.5至48小时周期间进行。
下面所列的，是反应中所用的式（d）的化合物的例子：1-（2，4-二甲苯基）-2-丁烯基-1-酮，1-（2-甲氧基-3，5-二甲苯基）-2-丁烯基-1-酮，1-（4-甲氧基-2，5-二甲苯基）-2-丁烯基-1-酮，和1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-丁烯基-1-酮等。
在反应中所用的起始化合物，即式（a）、（c）和（d）的化合物通常可通过使下述通式所代表的化合物：
R1-H （e）
（其中R1与前面定义相同）
与下述通式所代表的化合物：
Figure 86102329_IMG74
进行反应得到（其中R2和R3与前面的定义相同）。
式（C）的化合物可通过下述方法得到：将囟代苯衍生物或囟代四氢化萘衍生物与镁或锂进行反应生成格利雅（Grinard）试剂或锂试剂;这些试剂与相应的醛反应生成醇;再将醇用无水铬酸或类似物进行氧化。
此外，当通式（Ⅰ）中的苯或四氢化萘基团上的取代基为囟原子（如氯原子）时，所需的化合物可通过使胺衍生物，诸如：
Figure 86102329_IMG75
经桑得迈尔（Sandmeyer）或西曼（Schicmann）反应来制得。
用常用方法把通式（Ⅰ）所代表的本发明之化合物自反应溶液中提纯并分离出来。通过适当地选择反应条件和处理方法，所得到的化合物可以是游离碱或其盐。
如果需要的话，游离碱可以经过经典方法转变为外加酸成盐。所谓外加酸成盐包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;还可以是有基酸盐，如甲酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐等。
需要指出的是，本发明的一些化合物中在分子上有一个不对称碳，因而从理论上存在两种光学异构体，这样本发明包括了这些化合物的外消旋物及其光学异构体。旋光的化合物可以用已知的方法自外消旋物制得。例如，所需的游离碱的非对映体盐可用旋光性酸来制取，然后将旋光物分离。
在使用本发明所制得的化合物作为中枢肌肉松弛剂时，可以口服也可以采取肠胃外给药的方式。有效剂量随被处置患者的病情和年龄以及服用方式而异，但通常为0.1～20毫克/千克/日。
本发明之化合物是以药剂的形式给药的，此药剂是通过将此化合物与合适的药物载体相混合来制备的。这些药剂包括药片剂、颗粒、细粒、粉末、胶囊、注射剂、栓剂等。
药效
下面介绍了本发明之化合物的药物活性。
1.脊髓反射（屈肌反射）抑制作用
用尿烷和α-氯醛糖把动物（雄性大鼠，Wistar品系）麻醉，将其胫骨神经剥离并用刺激器（Nippon    Koden，MSE-3型）进行刺激（0.1毫秒，0.1赫兹，超极限刺激）。经过插在同侧的胫骨肌上的针电极而得到的诱发的肌电图被放大并显示在一个阴极射线示波器上。所得到的蔗诱发的肌电图的振幅通过峰固定器（peak    holder）被记载在笔式记录仪上。化合物的活性用屈肌反射抑制率表示。屈肌反射抑制率由下式（A）计算：
抑制率＝100×（A-B）/A（%）    （A）
式中A为在试验用的化合物给药之前10分钟内肌电图的平均振幅;而B为将溶解在生理食盐水中的所试化合物按5毫克/千克经静脉注射后30分钟内的肌电图的平均振幅。
表Ⅲ
化合物序号    抑制速率%    化合物序号    抑制速率（%）
1-1    57.3    3-23    33.1
1-3    58.2    3-29    42.4
1-4    41.4    3-31    45.6
1-6    38.5    3-33    34.7
1-7    42.4    3.34    50.0
1-8    49.7    3.35    37.3
1-12    39.4    3-36    48.8
1-13    55.5    3-38    38.4
1-14    57.2    3-40    41.5
1-15    41.5    4-1    40.3
1-16    45.0    4-5    44.4
1-18    48.1    4-10    47.8
1-19    38.5    4-12    41.9
1-20    41.2    4-14    56.8
1-21    52.8    4-15    32.0
3-5    51.0    4-18    32.4
3-6    33.7    1-49    46.2
3-13    44.6    4-19    55.0
3-17    43.7    2-1    53.6
3-18    40.0    2-4    40.4
3-21    33.1    2-11    50.0
3-22    41.4    2-12    50.8
2.对大鼠局部缺血的去脑僵直（iSchemic    decerebrate    rigidity）的作用
对局部缺血的去脑僵直的影响是用Fukuda等人的方法来研究的（见《日本药理学杂志》1974年第24期第810页）（H.Fukuda，T.Ito，S.Hashimoto    and    Y.Kudo：Japan    J.Pharmacol.，24，810（1974）。僵直（rigidity）是由于运动神经元活动过强造成的。僵直的动物可作为人的一些强直状态类型的很好的实验模型。
方法：
在***麻醉状态下，把气管插管***各个雄性Wistar大鼠体内。结扎两个颈动脉，并用两极凝结剂把基动脉阻塞起来以阻断血液循环、而准备僵直样本。僵直程度用下述方法记录。把大鼠的背部固定在固定架上，使其两只前爪抓住两边接有应变规的赛璐珞盘的一端。当大鼠前爪僵直时向上举动赛璐珞盘时，所观察到的阻力变化作为应力通过桥形电路记录在自平衡记录仪上。僵直抑制率用下式计算：
僵直抑制率＝100×（D-C）/D（%）。式中C代表试验化合物给药之前，10分钟内的极限峰平均应力（克），而D代表所试化合物按3.5毫克/千克体重以静脉注射方式给药后10分钟内所记录下来的极限峰平均应力（克）。
表Ⅳ给出了试验结果。
表Ⅳ
化合物序号    抑制率（%）
2-1    46.1
2-11    53.9
4-1    23.6
1-13    25.8
3.急性毒性试验（Acute    Toxicity）
测定给小鼠静脉注射的各所试的化合物的半致死剂量（LD50）（毫克/千克）。
下面给出了试验结果。
Table    V
半致死剂量    半致死剂量
化合物序号    小鼠、    化合物序号    （小鼠、
静脉注射）    静脉注射）
毫克/千克    毫克/千克
1-1    21.5    3-5    30.0
1-3    23.9    3-6    30-40
1-4    20-30    3-13    26.0
1-6    2-30    3-17    38.7
1-7    20-30    3-21    20-30
1-8    20-30    3-22    20-30
1-12    20-30    3-23    30-40
1-13    10-20    3-29    20-30
1-14    20-30    3-31    30-40
1-15    10-20    3-36    30-50
1-16    20-30    3-38    30-40
1-18    20-30    4-1    61.1
1-19    20-30    2-1    38.1
1-20    20-30    2-4    37.8
1-21    10-20    2-11    35.4
从上面可以看出，本发明的化合物对脊髓反射（屈肌反射）有很好的抑制作用，而且毒性低。此外，本发明的化合物对去脑僵直有压抑作用，而去脑僵直被认为是痉挛性***很好的实验模型之一，且它是长效的。这些化合物还有镇痉作用。因此，可以预料本发明的化合物可以用来作为中枢肌肉松驰剂，它们对由于大脑血管故障，大脑麻痹、脊椎关节强硬等引起的痉挛性麻痹和与其它疾病并发的肌肉张力过强将有极好的治疗效果。
下面将参照实施例来介绍制备本发明之化合物的方法。
例1
1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-乙基-3-吡咯烷基-1-丙酮（化合物序号：2-11）盐酸盐
将混合于异丙醇（7毫升）中的1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-1-丁酮（2.50克）、多聚甲醛（Paraformaldehyde）（0.42克）、盐酸吡咯烷（pyrrolidine hydrochloride）（1.51克）和盐酸（0.2毫升）回流15个小时。在真空中把反应混合物蒸发，得残余物。然后将残余物用水和***进行分配。水溶液层经萃取、用氨水中和之后，再用***萃取有机层用无水硫酸镁干燥。然后将混合物过滤，将滤液在真空中蒸发得到1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-乙基-3-吡咯烷基-1-丙酮（2.13克，收率62.8%），产品为油状。红外
Figure 86102329_IMG76
最大峰值（neat max）：1625厘米-1
核磁共振 δ（CDCl3，三甲基硅醚（TMS））：
0.90（三重峰t，3H，耦合常数J＝7.0赫兹 CH2CH3），
1.2-2.1（m多重峰，
Figure 86102329_IMG77
，-CH2CH3，和
Figure 86102329_IMG78
），2.2-3.1（m，10H;
Figure 86102329_IMG79
，
），3.1-3.7（m，1H，
Figure 86102329_IMG81
），6.70（d，
1H，J＝8.0 赫兹 ），
7.56（d，1H，J＝8.0 赫兹;
Figure 86102329_IMG83
）
质谱m/z（相对强度）：315（m+，3.7），
244（48.0），229（74.2），215（35.8），
189（47.2），84（100）。
将游离碱溶在***中，通入干氯化氢气体使其反应，然后过滤。使粗晶在CHCl-AcOEt中重结晶，得到2.14克盐酸盐。该盐是无色棱形晶体，熔点为164-165℃。
此外，依照本例的程序（但在其中用盐酸哌啶代替盐酸吡咯烷），得到了1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-乙基-3-（1-哌啶基） -1-丙酮的盐酸的无色晶体，其熔点为195～197℃。
用同样方法，我们可用表Ⅵ所列的起始化合物来制备表Ⅶ的化合物（表Ⅵ中所列的化合物序号指用下表所列起始化合物所制取的本发明之化合物的序号）。
表Ⅵ-1
（R1是下式所表示的化合物上的取代基：
Figure 86102329_IMG84
sented by
该化合物被用来作为制取表Ⅰ所列的由通式（Ⅰ）所代表的化合物的起始材料之一）
Figure 86102329_IMG85
续表Ⅵ-1
Figure 86102329_IMG86
续表Ⅵ-1
Figure 86102329_IMG87
续表Ⅵ-1
Figure 86102329_IMG88
续表Ⅵ-1
Figure 86102329_IMG89
续表Ⅵ-1
表Ⅵ-2
（R1和R2是下式所表示的化合物上的取代基：
Figure 86102329_IMG91
，而
Figure 86102329_IMG92
基团
为下式所代表的化合物上的基团：
Figure 86102329_IMG93
。
这些化合物是制备表Ⅱ所列的，由通式（Ⅰ）所代表的化合物的起始原料
续表Ⅵ-2
续表Ⅵ-2
Figure 86102329_IMG96
续表Ⅵ-2
Figure 86102329_IMG97
续表Ⅵ-2
Figure 86102329_IMG98
续表Ⅵ-2
Figure 86102329_IMG99
Figure 86102329_IMG100
Figure 86102329_IMG101
续表Ⅶ
Figure 86102329_IMG103
Figure 86102329_IMG104
例2
1-（4-三氟甲苯基）-2-甲基-3-吡咯烷基-1-丙酮（化合物序号4-1）盐酸盐
将1-（4-α，α，α-三氟甲苯基）-1-丙酮（2.50克）、多聚甲醛（1.10克）、盐酸吡咯烷（1.60克）和盐酸（0.1毫升）的混合物回流16小时。将混合物在真空中蒸发得残余物。然后将残余物在水和***中分配。用氨水中和水溶液层，然后用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后过滤。在真空中蒸发滤液，便得到了油状的1-（4-三氟甲苯基）-2-甲基-3-吡咯烷基-1-丙酮（1.58克，收率44.8%）。红外ν最大净峰值：1690厘米-1
核磁共振δ（CDCl3，TMS）：
1.25（d，3H，J＝7.0赫兹;-COCH（CH3）CH2-），
1.4-2.1（m，4H， ），
2.3-3.2（m，6H，
Figure 86102329_IMG106
），
3.65（1H，m;
Figure 86102329_IMG107
），
7.70（2H，双重峰d，J＝8.0    赫兹，芳香H），
8.05（2H，d，J＝8.0赫兹，芳香H）。
质谱m/z（相对强度）：285（2.21，m+），214（100）;173（100），145（100），95（29.7），84（100）。
将游离碱溶在***中，通入干燥的氯化氢气体使之反应，然后过滤。结晶粗品在CH2Cl2-Ac OEt中重结晶，得到其盐酸盐的无色棱形晶体（1.43克），其熔点为175～178℃。
例3
1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-甲基-3-吡咯烷基-1-丙酮（化合物序号2-1）盐酸盐
将异丙醇（50毫升）中的1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-1-丙酮（4.37克）、多聚甲醛（1.80克），盐酸吡咯烷（3.23克）、和盐 酸（0.2毫升）的混合物回流8小时。将反应混合物在真空中蒸发得残余液。将残余液在水和***中分配。将水层拦取出用氨水中和、然后用***萃取。用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在真空中蒸发，制得1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-甲基-3-吡咯烷基-1-丙酮（5.06克，收率83.9%）。
红外ν最大净峰值＝1690厘米-1
核磁共振δ（CDCl3，TMS）：
1.20（d，3H，J＝7.0    赫兹
-COCH（CH3）CH2-），1.4-2.1（m，8H，
Figure 86102329_IMG108
和 ），2.1-3.2（m，10H，
和
Figure 86102329_IMG111
），3.86（s，3H，
Figure 86102329_IMG112
），
6.70（d，1H，J＝8.0赫兹
Figure 86102329_IMG113
，7.53（d，1H，
J＝8.0赫兹
Figure 86102329_IMG114
质谱m/z（相对强度）： 301（M+，4.87），230（35.3），215（24.3），189（19.3），187（10.3），84（100）.
将游离碱溶于***中，通入干燥的氯化氢气体，然后过滤。结晶粗品在CH2Cl2-Ac O Et中重结晶，得到其盐酸盐的无色棱形晶体（3.60克），其熔点为150-151℃。
例4
2-甲基-1-（2.3-二甲苯基）-3-吡咯烷基-1-丙酮（化合物序号1-13）盐酸盐
将在异丙醇（15毫升）中的1-（2.3-二甲苯基）-1-丙酮（11.2克）、多聚甲醛（2.70克）、盐酸吡咯烷（9.7克）和盐酸（0.5毫升）的混合物回流8.5小时。在真空中使反应混合物蒸发得残余液。将残余液溶在水中，然后用醋酸乙酯洗。将水溶液层用二氯甲烷萃取、然后用无水硫酸镁干燥。过滤所得混合物然后将滤液真空蒸发得残余物。残余物在CH2Cl2-Ac OEt中重结晶之后得到2-甲基-1-（2，3-二甲苯基）-3-吡咯烷基-1-丙酮的盐酸盐（13.1克，收率64.7%）。它是无色棱形晶体，熔点为149-151℃。
红外ν（游离碱）最大净峰值：1690厘米-1
核磁共振（游离碱）δ（CDCl3，TMS）：1.20（d，3H，J＝7.0赫兹
-COCH（CH3）CH2-），1.5-2.0（m，4H， ），2.1-3.1（m，6H，
Figure 86102329_IMG116
），2.66（s，6H，
Figure 86102329_IMG117
），3.1-3.8（m，1H，-COCH（CH3）CH2-），6.9-7.5（m，3H，
Figure 86102329_IMG118
）
质谱（游离碱）m/z（相对强度）：245（M+，0.0097），174（30，5），159（40，2），133（76.3），105（65.6），84（100）。
例5
1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-4-吡咯烷基-1-丁酮（化合物序号2-17）盐酸盐
将绝对无水N，N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-4-氯代-1-丁酮（4.0克）、吡咯烷（4.27克）、碘化钾（0.3克）和碳酸钾（2.0克）混合物在60℃下搅拌10小时。将反应混合物过滤，再用水和醋酸乙酯分配滤液。用水洗并萃取有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，然后将滤液真空蒸发得残余物。将残余物溶在***中。用1N的盐酸萃取***溶液。用胺水中和水溶液层，然后用***萃取。然后用无水硫酸镁干燥***。将溶液过滤，然后将滤液真 空蒸发，制得油状的1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-4-吡咯烷基-1-丁酮（3，7克，收率82%）盐酸盐。
红外ν最大净峰值：1675厘米-1
核磁共振δ（CDCl3，TMS）：1.2-2.3（m，10H，
Figure 86102329_IMG119
COCH2CH2CH2-和
Figure 86102329_IMG120
），2.3-2.9（m，10H
Figure 86102329_IMG121
和
Figure 86102329_IMG122
），2.8-3.2（m，2H，-COCH2CH2-），3.99（brs，3H，CH3O
Figure 86102329_IMG123
CO），6.83（d，1H，J＝7.0赫兹
Figure 86102329_IMG124
CO-），7.73（d，1H，J＝7.0赫兹
Figure 86102329_IMG125
）
质谱m/z（相对强度）：301（M+，9.2），189（7.7），98（22.0），97（136.1），96（6.1），85（5.9），84（100）
将游离碱溶在***中，通入干燥氯化氢气使之发生反应，然后过滤。在CH2Cl2-Ac OEt中使粗晶重结晶，得到其盐酸盐（无色棱晶），其熔点为177-178℃。
用公式：
Figure 86102329_IMG126
所代表的化合物作为起始原料（R1、R2、R3、n和
Figure 86102329_IMG127
的组合方式与表Ⅰ和表Ⅱ的相同），并按上面各例所介绍的操作方法，便可得到用通式（Ⅰ）所代表的本发明的所有的化合物。表Ⅷ中举出了原始化合物中R1、R2、R3、n和
Figure 86102329_IMG128
的几种组合的例子（表中化合物序号与表Ⅵ中的相对应）。
表Ⅷ
Figure 86102329_IMG129
续表Ⅱ
Figure 86102329_IMG130
例6
1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-3-甲基-3-吡咯烷基-1-丙酮（化合物序号2-18）盐酸盐。
将溶在乙醇（100毫升）中的1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-丁烯-1-酮（3.0克）和吡咯烷（1.85克）在室温下搅拌3小时。将 混合物真空蒸发得到残渣。在水和***中把残渣分离，然后用水洗***。用2N盐酸萃取有机层。用氨水中和水溶液层，再用***萃取。***用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将滤液在真空中蒸发，得到油状的1-（4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-3-甲基-3-吡咯烷基-1-丙酮（2.31克，收率53.6%）。
红外ν最大净峰值：1680厘米-1
核磁共振δ（CDCl3，TMS），
1.11（d，3H，J＝7.0Hz;-CH3），
1.5-2.1（m，8H，
Figure 86102329_IMG131
），
2.3-2.8（m，8H，
Figure 86102329_IMG132
），
2.8-3.2（m，3H，-COCH2CH-），3.86（s，3H，-OCH3），
6.70（d，1H，J＝8.0Hz，
Figure 86102329_IMG133
），
7.60（d，1H，J＝8.0Hz，
Figure 86102329_IMG134
）
质谱m/z（相对强度）：301（M+，5.6），
230（21.5），215（33.0），189（21.4），187（14.7），98（100），97（30.7）。
将游离碱溶在***中，通入干氯化氢气使之反应，然后过滤。在CH2Cl2-Ac O Et中使粗晶重结晶，得到盐酸盐。产物为无色棱晶，熔点为149-150℃。
所代表的化合物作为起始原料（R1、R2、R3和
Figure 86102329_IMG136
的组合与表Ⅰ和表Ⅱ中的相同），并按上例介绍的方法操作，便可得到由通式（Ⅰ）所代表的（n为0）本发明之化合物。这些化合物的盐酸盐可通过加稀盐酸的方法，使反应混合物呈酸性，再用与例4类似的方法处理来制得。表Ⅸ列举出了用此方法制取的化合物的例子。
表Ⅸ
化合物    收率    盐酸盐    重结晶
序号    %    熔点    溶剂
4-18    92.2    123-125    丙酮
4-19    100    124-126    丙酮
4-20 100 157-158 （CH2Cl2）
Ac    O    Et
表Ⅹ中给出了两个起始化合物中的R1、R2、R3和
Figure 86102329_IMG137
基团的几种组合的例子（表中的化合物序号与表Ⅸ中的相对应）。
表Ⅹ
Figure 86102329_IMG138
参考例1
1-（2，3-二甲苯基）-1-丙酮
向100毫升无水***中加入两克镁，然后向此溶液中滴加溶有9克溴乙烷的无水***溶液。将所制得的溶液搅拌30分钟，然后在冰水冷却下分 几次向此溶液中加入7.54克氯化镉粉末。然后在加热下将此溶液回流一小时，以制取乙基镉。反应后将***蒸馏掉，再向残渣中加入50毫升苯。向此混合溶液中滴加9.3克2，3-二甲苯甲酰氯，接着加热回流一小时。然后将反应混合溶液倾入冰水和稀盐酸混合物中，再用醋酸乙酯萃取。将醋酸乙酯层用无水硫酸镁干燥。将干燥剂滤掉，把滤液减压浓缩，制取油状产物。用硅胶柱色谱法把油状产物净化，得到油状1-（2，3-二甲苯基）-1-丙酮。
产量：5.13克    产率58%。
核磁共振 δ（CDCl3，TMS）：
1.14（t，3H，J＝8 Hz， ），2.24（S，6H，
Figure 86102329_IMG140
），
2.74（q，2H，J＝8 Hz，
Figure 86102329_IMG141
），
6.8-7.5（m，3H，
Figure 86102329_IMG142
）
参考例2
4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-丙炔基萘酮
向溶有6.16克无水氯化铝的70毫升二氯甲烷中滴加4.27克丙炔酰氯在冰冷却条件下搅拌30分钟。然后向此溶液中滴加溶有6.24克1-甲氧基-5，6， 7，8-四氢化萘的二氯甲烷20毫升，进一步在室温下搅拌3个小时。把反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，便制得4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-丙炔基萘酮7.94克（产率94.5%）。红外ν最大净峰值：1670厘米-1
参考例3
1-（（4-甲氧基）-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-丁烯基-1-酮
向50毫升含有4.94克无水氯化铝的二氯甲烷中滴加3.87克巴豆酰氯（在冰冷却条件下搅拌30分钟），然后向此溶液中滴加20毫升含有5克1-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘的二氯甲烷并进一步在室温下搅拌3小时。将制得的反应溶液倾入冰水中并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层。滤去干燥剂，减压浓缩所得之滤液，最后得到6.95克油状物的1-（4-甲氧基）-5，6，7，8-四氢-1-萘基）-2-丁烯基-1-酮（产率98.0%）。
红外ν最大净峰值：1660厘米-1
参考例4
1-（5，6，7，8-四氢-1-萘基）-1-丙酮
将0.963克丙醛在室温下滴加到格利雅（Grignard）试剂中，格氏试剂是通过向含有242毫克镁的20毫升无水***中加入1.75克1-溴代-5，6，7，8-四氢化萘来制得的，在室温下把所得之溶液搅拌一小时。向反应溶液中加入饱和氯化氨水溶液以促进分解，然后用***萃取。用无水硫酸镁干燥***层，过滤，再减压浓缩所得之滤液。最后得到1.40克1-（5，6，7，8-四氢-1-萘基）-1-丙醇为粗油状产物。
将此产物溶在20毫升丙酮中，然后在冰冷却下向其中加入含有72.5毫升水和4.72克铬酸酐的溶液，在室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，在将丙酮蒸馏掉之后用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥醋酸乙酯层，再过滤掉干燥剂。把滤液减压浓缩，最后得到640毫克1-（5，6，7，8-四氢-1 -萘基）-1-丙酮。产物为油状。
红外ν最大净峰值：1690厘米-1

Claims (6)

1、新的氨基酮衍生物或其医药上可接受的盐的制备方法，该氨基酮衍生物用下述通式(Ⅰ)代表：
Figure 86102329_IMG2
(Ⅰ)
式中R1是选自下列的基团：
Figure 86102329_IMG3
(其中R7和R8各自为低级烷基，R20是低级氧烷基和R4是三卤代甲基)，
Figure 86102329_IMG4
R2是低级烷基，R3是氢原子和n是0，
该制备方法包括下述步骤：
使由下述通式表示的胺：
Figure 86102329_IMG5
(b)
(其中
Figure 86102329_IMG6
)
与下列各式所代表的化合物进行反应：
(1)具有下述通式的化合物：
Figure 86102329_IMG7
(a)
(其中X1为卤原子，n、R1、R2和R3与前面定义相同)或(2)甲醛和下式代表的化合物：
Figure 86102329_IMG8
(c)
(其中R1和R2与前面的定义相同)，或
(3)由下式代表的化合物：
Figure 86102329_IMG9
(其中R1、R2和R3与前面的定义相同)。
2、根据权利要求1的制备方法，其中反应在0至200℃内进行0.5至48小时。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其中氨基酮衍生物用下式代表：
Figure 86102329_IMG10
所述制备方法包括：使具有下式的化合物：
Figure 86102329_IMG11
与甲醛和具有下式的化合物：
Figure 86102329_IMG12
在曼尼希反应条件下进行反应。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其中氨基酮衍生物用下式表达：
Figure 86102329_IMG13
所述制备方法包括：使下式表示的化合物：
Figure 86102329_IMG14
与甲醛和具有下式的化合物：
Figure 86102329_IMG15
在曼尼希反应条件下进行反应。
5、根据权利要求3或4的制备方法，其中曼尼希反应是在催化量的盐酸存在下、在溶剂内进行的，反应温度在10℃至溶剂的沸点附近之间，反应时间为0.5至48小时。
6、根据权利要求5的制备方法，其中溶剂选自醇和醋酸乙酯。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5103022A (en) * 1985-04-11 1992-04-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing an optically active aminoketone derivative
US5057535A (en) * 1985-04-11 1991-10-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of an aminoketone
KR940003292B1 (ko) * 1986-10-09 1994-04-20 닛뽕 가야꾸 가부시기가이샤 광학적 활성 2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로파논 및 그 제조방법
JPH03115267A (ja) * 1989-09-28 1991-05-16 Maruho Kk プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
US5055585A (en) * 1990-02-08 1991-10-08 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
US5194606A (en) * 1990-02-08 1993-03-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
IT1241515B (it) * 1990-07-30 1994-01-17 Bromley Limited Sali dell'acido nicotinico con composti aminobenzilici e loro impiego farmaceutico".
WO1996010567A1 (fr) * 1994-09-30 1996-04-11 Maruho Co., Ltd. Derive d'aminocetone et sel physiologiquement acceptable de celle-ci et leur utilisation
US5843478A (en) * 1995-10-06 1998-12-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Lanperisone formulation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2404003A1 (fr) * 1977-09-26 1979-04-20 Lafon Labor Nouveaux derives de phloroglucinol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS54125630A (en) * 1978-02-22 1979-09-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
JPS5944371A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体
JPS606675A (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ３−アミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung

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