CN101573340A - 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途 - Google Patents
糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了用于治疗与调节糖皮质激素受体AP－1和/或NF－κB活性相关的疾病，包括炎症性疾病和免疫性疾病、肥胖症和糖尿病的新颖的非甾类化合物、其对映异构体、非对映异构体或药用盐，所述化合物具有式I的结构，其中X为(Ia)；或X为(Ib)，或X为(Ic)；(Id)为杂环基或杂芳基；E为－N－、－NR1－、－O－、－S－、－SO2－或－CR2－；F为－N－、－NR1a－、－O－、－S－、SO2－或－CR2a－；G为－N－、－NR1b－、－O－、－S－、SO2－或－CR2b－，条件是所形成的含有E－F－G的杂环不含有S－S或S－O键，以及E、F和G中的至少一个为杂原子；J、Ja、M、Ma、Q、Rx、Ry、R1R1a、R1b、R2、R2a、R2b，以及R3至R21、Z、Za、Zb和Zc如上文所定义。
Description
技术领域
本发明涉及新的非甾类化合物(non-steroidal compound)，所述化合物是糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的有效调节剂，由此用于治疗疾病诸如炎症或免疫相关的疾病，本发明还涉及使用所述化合物治疗这些疾病和相关疾病的方法。
背景技术
转录因子(transcription factor)NF-κB和AP-1涉及调节介导炎症和免疫应答所牵涉的多种基因的表达。其中，NF-κB对以下基因的转录进行调节，所述基因包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、粘附分子(如内皮细胞选择素(E-selectin))和趋化因子(如Rantes)。AP-1调节细胞因子TNF-α、IL-1、IL-2以及基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease)的生成。已经显示，靶向于TNF-α(一种表达同时受NF-κB和AP-1调节的基因)的药物治疗对于几种炎症性人类疾病(包括类风湿性关节炎和克罗恩病(Crohn’s disease))是高度有效的。因此，NF-κB和AP-1在炎症性疾病和免疫性疾病的引发和延续(perpetuation)中起着关键作用。参见Baldwin，A.S.，Journal of Clin.Investigation，107，3(2001)；Firestein，G.S.，and Manning，A.M.，Arthritis andRheumatism，42，609(1999)；和Peltz，G.，Curr.Opin.in Biotech.8，467(1997)。
在AP-1和NF-κB的上游存在许多信号分子(激酶和磷酸酶)，它们是潜在的治疗药物靶标。激酶JNK在调节c-jun(构成AP-1复合物(fos/c-jun)的亚单位之一)的磷酸化和随后的激活中起着关键作用。抑制JNK的化合物已经显示在炎症性疾病的动物模型中是有效的。参见Manning，A.M.and Davis，R.J.，Nature Rev.Drug Disc.，2：554(2003)。对于激活NF-κB至关重要的激酶是IκB激酶(IKK)。这种激酶在IκB中的磷酸化中起着关键作用。一旦IκB被磷酸化，其便进行降解，导致NF-κB的释放，所述NF-κB可易位进入细胞核中并且激活上述基因的转录。已经显示IKK的抑制剂在炎症性疾病的动物模型中是有效的。参见Burke，J.R.，Curr.Opin.Drug Discov.Devel.，6(5)：720-728(Sep.2003)。
除了抑制在NF-κB和AP-1激活中牵涉的信号级联放大(signalingcascade)之外，已经显示糖皮质激素受体通过直接物理相互作用抑制NF-κB和AP-1的活性。糖皮质激素受体(GR)是转录因子的细胞核激素受体家族(nuclear hormone receptor family)的一员，并且是转录因子的甾类激素家族的一员。对糖皮质激素受体蛋白进行亲和标记(Affinity labeling)使得对抗所述受体的抗体产生，这利于克隆糖皮质激素受体。对于人类中的结果，参见Weinberger等人.，Science，228：740-742(1985)；Weinberger等人.，Nature，318：670-672(1986)，以及对于大鼠中的结果，参见Miesfeld，R.，Nature，312：779-781(1985)。
与GR相互作用的糖皮质激素已经用于治疗炎症性疾病超过50年。已经清楚地显示糖皮质激素通过由GR抑制转录因子NF-κB和AP-1从而发挥其抗炎活性。这种抑制称为反式阻抑(transrepression)。已经显示，由GR抑制这些转录因子的主要机理是通过直接的物理相互作用。这种相互作用改变了转录因子复合物，并且抑制NF-κB和AP-1刺激转录的能力。参见Jonat，C.等人.，Cell，62：1189(1990)；Yang-Yen，H.F.等人.，Cell，62：1205(1990)；Diamond，M.I.等人.，Science 249：1266(1990)和Caldenhoven，E.等人.，Mol.Endocrinol.，9：401(1995)。也提出了其它机理，例如通过GR隔离(sequestrate)辅激活因子(co-activator)。参见Kamei，Y.等人.，Cell，85：403(1996)；和Chakravarti，D.等人.，Nature，383：99(1996)。
除了引起反式阻抑外，糖皮质激素与GR的相互作用可引起GR诱导某些基因的转录。这种对转录的诱导称为反式激活(transactivation)。反式激活需要GR二聚化并与糖皮质激素应答元件(glucocorticoid response element，GRE)结合。
最近研究使用不能结合DNA的转基因GR二聚化缺陷的小鼠(transgenic GR dimerization defective mouse)，这些研究已经显示GR的反式激活(DNA结合)活性可与GR的反式阻抑(非DNA结合)作用分开。这些研究还指明糖皮质激素治疗的许多副作用是由于GR诱导在代谢中牵涉的各种基因的转录的能力所造成的，然而，不需要DNA结合的反式阻抑导致了对炎症的抑制。参见Reichardt，H.M.等人.，Cell，93：531(1998)和Reichardt，H.M.，EMBO J.，20：7168(2001)。
调节AP-1和NF-κB活性的化合物可用于治疗炎症性和免疫性疾病和病症，如骨关节炎(osteoarthritis)、类风湿性关节炎、多发性硬化(multiplesclerosis)、哮喘、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、移植排斥(transplantrejection)和移植物抗宿主病(graft vs.host disease)。
此外，关于糖皮质激素受体途径，已知的是糖皮质激素是强效的抗炎药。然而，它们的全身使用受副作用的限制。在保持糖皮质激素的抗炎功效的同时使副作用(如糖尿病、骨质疏松症(osteoporosis)和青光眼(glaucoma))最小化的化合物对于众多患有炎症性疾病的患者而言是非常有益的。
此外，关于GR，本领域需要对抗反式激活的化合物。所述化合物可用于治疗与糖皮质激素水平增加相关的代谢性疾病，如糖尿病、骨质疏松症和青光眼。
此外，关于GR，本领域需要引起反式激活的化合物。所述化合物可用于治疗与糖皮质激素缺乏相关的代谢性疾病。所述疾病包括艾迪生病(Addison’s disease)。
发明内容
本发明涉及新的非甾类化合物(如式I和IA的化合物)，所述化合物是糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的有效调节剂，由此用于治疗疾病诸如炎症或免疫相关的疾病和/或肥胖症和糖尿病，本发明还涉及使用所述化合物治疗这些疾病和相关疾病的方法。
根据本发明的一个方面，其提供了具有式I结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药酯，或其药用盐或水合物，
其中侧链基团
与二环
在5或6位相连；
(A)X为
(IA)；或
(B)X为
(IB)；或
(C)X为
(IC)；
E选自-N-、-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-SO2-和-CR2-；
F选自-N-、-NR1a-、-O-、-C(＝O)-、-S-、SO2-和-CR2a-；
G选自-N-、-NR1b-、-O-、-C(＝O)-、-S-、SO2-和-CR2b-，条件是所形成的含有E-F-G的杂环不含有S-S或S-O键，以及E、F和G中的至少一个为杂原子；
J为C或N；
Ja为C或N，条件是J和Ja中仅有一个可以是N，并且J和Ja中的每个都可以是C；并且条件是当所述二环为吲唑时，Ja为C；
M选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
Ma为C和M之间的连接基，并且选自化学键；C1-C5亚烷基；在链中的任何位置包括a)被烷基取代的氮，b)氧，c)硫或d)SO2基团的C1-C5亚烷基；-C(Rm1)(Rm2)C(＝O)N(Rm3)-；-C(＝O)N(Rm1)C(Rm2)(Rm3)-；-C(Rm1)(Rm2)S(＝O)2N(Rm3)-；-S(＝O)2N(Rm1)C(Rm2)(Rm3)-；以及-N(Rm1)C(＝O)N(Rm2)-；其中Rm1、Rm2和Rm3是相同的或不同的，并且在每次出现时独立选自H和C1-C4烷基，或Rm1和Rm2结合在一起形成C3-6碳环或杂环；
Q选自
(i)氢、卤素、硝基、氰基、羟基，或C1-C4烷基；
(ii)Q和R6与它们所连接的碳结合在一起形成3至6元环烷基；或
(iii)Q和-Ma-M与它们所连接的碳结合在一起形成含有0、1或2个杂原子的3至7元环，所述杂原子是相同的或不同的，并且独立选自O、S、SO2和
，所述环可任选被0-2个R3基团或羰基取代；
Z选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)R8、-C(NCN)NR8R9、-C(＝O)OR8、-SO2R8，
和-SO2NR8R9；
Za为N和Z之间的连接基并且选自化学键；C1-C5亚烷基；C1-C5亚烷基，其在链中的任何位置包括被烷基取代的氮或SO2基团；-C(Rz1)(Rz2)C(＝O)N(Rz3)-；以及-C(Rz1)(Rz2)S(＝O)2N(Rz3)-(其中Rz1和Rz2在每次出现时独立选自H、C1-C4烷基和卤素，以及Rz3为H或C1-C4烷基)；
(其中对于链
中的每个C而言，Rz1和Rz2独立为H、C1-C4烷基或卤素，以及每个Za基团的右侧与Z相连)；
Zb为H或烷基氨基羰基；
Zc、Rx、Ry、R1、R1a和R1b是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2、R2a和R2b是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR10、-NR10R11、-C(＝O)R10、-CO2R10、-C(＝O)NR10R11、-O-C(＝O)R10、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(S)OR11、-S(＝O)pR12、-NR10SO2R12、-SO2NR10R11、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR13、-NR13R14、-C(＝O)R13、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14、-O-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)R14、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(S)OR14、-S(＝O)pR15、-NR13SO2R15、-SO2NR13R14、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4选自氢、烷基、卤素和C1-C4烷氧基；
R6选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR16、-NR16R17、-C(＝O)R17、-CO2R17、-C(＝O)NR16R17、-O-C(＝O)R16、-NR16C(＝O)R17、-NR16C(＝O)OR17、-NR16C(＝S)OR17、-S(＝O)pR18、-NR16SO2R18、-SO2NR16R17，环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR19、-NR19R20、-C(＝O)R19、-CO2R19、-C(＝O)NR19R20、-O-C(＝O)R19、-NR19C(＝O)R20、-NR19C(＝O)OR20、-NR19C(＝S)OR20、-S(＝O)pR21、-NR19SO2R21、-SO2NR19R20，环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基，条件是其中R6为H，以及R7为芳基，R7为取代的苯基；
或R6和R7与它们所连接的碳连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团；
R5、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R16、R17、R19和R20是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自
(i)氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧基羰基，和杂环基；或
(ii)关于Z，R8与R9连在一起；和/或关于R3，R13与R14连在一起；和/或关于R6，R16与R17连在一起；和/或关于R7，R19与R20连在一起；它们各自形成4至6元杂芳基环或4至6元杂环基环；
R12、R15、R18和R21是相同的或不同的，并且独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；以及
R22选自烷基和烷氧基；
p为0、1或2；
条件是若X为
则
1)Q、Ma-M、R6和R7中的至少一个必须不是氢；或
2)当E为NR1，F为CR2a以及G为CR2b；或G为NR1b，F为CR2a以及E为CR2，由此形成的二环为吲哚时，则R1a、R2a和/或R2b不能是-NH2；或
3)当E为NR1，F为N以及G为CR2b；或G为NR1b，F为N以及E为CR2，由此形成的二环为吲唑时，则R1、R1b、R2和R2a不能是NH2；或
4)-Za-Z不是H；或
5)当Q和R6与它们所连接的碳结合在一起形成3至6元环烷基时，-Za-Z不能是烷基；或
6)Za-Z不能是取代的或未取代的哌啶-4-基；或
7)R1、R1a、R1b、R2、R2a和R2b中的每个都不是-C(＝O)CH2NO2；或
8)当所述二环为吲唑并且Q和M-Ma(与它们所连接的碳)结合在一起形成5或6元环时，则-Za-Z不能是H或C1-C5烷基或-C(＝O)C(＝O)NH2；或
9)当Q和R6(与它们所连接的碳)结合在一起形取代的或未取代的3至6元碳环时，Za和Z都不是H或烷基；或
10)当所述二环为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基或异吲哚基时，Za不是CH2，并且Za和Z都不是环烷基或环烯基；或
11)当-Za-Z为烷基或芳基烷基时，则
a)-Ma-M、Q、R6、R7、Rx和Ry中的至少一个不是H或烷基，或
b)Q不是H，或
c)R6和R7各自都不是H，或
d)Rx和Ry各自都不是H。
由此，本发明化合物包括下式的化合物：
优选的是，X为
优选的是，基团是杂芳基环(heteroarylring)。
在式I化合物中采用的环系
包括以下环系：
其中每个上述环系可任选包括R4基团。
此外，在本发明的式I化合物中，当环系
为
时，
则当X为
时
a)当-Ma-M为烷基以及-Za-Z为
或
其中术语“烷基”本身或作为另一基团的部分是指未取代的直链或支链烷基；或
b)当-Ma-M是-C(Rm1)(Rm2)C(＝O)N(Rm3)H时，则-Za-Z不是
或
c)当-Za-Z是-SO2R8或-SO2C(Rz1)(Rz2)H时，则-Ma-M不是H、C1-C4烷基或-C(Rm1)(Rm2)C(＝O)N(Rm3)H；或
d)当Q和/或Ma-M为H或C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，以及R6和R7独立为H、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，以及Rx和Ry独立为H、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，并且Za-Z是SO2R8时，则R8不是芳基或杂芳基；或
e)当-Ma-M为烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基时，则-Za-Z不能是未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；-SO2-烷基，其中烷基为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；-SO2H；N(烷基)(烷基)SO2-，其中两个烷基都独立为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；NH(烷基)-SO2-，其中烷基为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；烷基C(＝O)-，其中烷基为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；-SO2NH2；N(烷基)(烷基)C(＝O)-，其中两个烷基都独立为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；NH(烷基)-C(＝O)-，其中烷基为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；或-C(＝O)NH2；或
f)当所述二环为
并且-Ma-M为芳基或烷基时，则当-Za-Z为烷基-SO2-或烷基C(＝O)-时，则-Za-Z基团的烷基部分为取代的直链烷基或取代的支链烷基，其中所述取代基不是烷基。
优选的是，在式I化合物中，
E为CR2或NR1；
F为N、NR1a或CR2a；
G为NR1b或CR2b；以及
Ja或J中的一个任选为N；
或E为CR2，F为N以及G为
或E为NR1，F为CR2a以及G为CR2b。
优选的是，当所述二环为结构
的吲唑时，则侧链基团连接在5位而不是6位。
优选的是，在式I化合物中
在式I化合物的更优选的实施方案中，
G为NR1b，以及R1b为H、芳基、烷基、杂环基、烷基磺酰基烷基、杂芳基，或羟基烷氧基烷基；
Z为杂芳基、芳基、杂环基、环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基，或卤代烷基羰基；
Ma为化学键；
M为芳基、烷基、环烷基、杂芳基、芳基烷基，或羟基杂芳基；
Q为氢或烷基，
或Q和M-Ma可与它们所连接的碳结合在一起形成杂环基环或环烷基环，
或Q和R6可与它们所连接的碳结合在一起形成杂环基环或环烷基环。
在本发明的另一个优选的实施方案中，其中
(A)X为
E为CH，
F为N或CH，
G为-NR1b；
R1b为卤代烷基芳基、卤代芳基、卤代烷基烷基(卤代)芳基、烷氧基芳基、烷氧基羰基芳基、H，羟基烷基、杂环基、烷基杂环，烷基磺酰基烷基、烷基、杂芳基、羟基芳基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基、烷氧基羰基芳基，或羧基芳基；
Z选自杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基羰基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、氨基杂芳基、氰基杂芳基、环烷基杂芳基、羟基杂芳基、烷基硫基杂芳基、二烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基、卤代杂芳基、羟基环烷基、氨基环烷基、烷基羰基氨基环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基和卤代烷基羰基；
Za为化学键；烷基；
M为烷基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂环基、烷基芳基烷基、烷基芳基，或卤代芳基；
Ma为化学键；
Q为H或烷基；或
Q和R6与它们所连接的碳可结合在一起形成
以及
Q和M-Ma与它们所连接的碳可结合在一起形成
在更优选的本发明化合物中，其中X为
Rx为H、烷基或卤代烷基；
Ry为H、烷基或卤代烷基；
M为烷基、卤代烷基、芳基、环烷基，或烯基；
Ma为化学键；
Q为H或CH3；
Za为化学键或烷基；以及
Z为H、氨基、烷基羰基、卤代烷基羰基(优选CF3、CH2CF3或
)，杂芳基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基羰基、羧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基羰基、氰基烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、烷基磺酰基烷基羰基、芳基烷基羰基、杂芳基烷基羰基、杂环基羰基、环烷基羰基、杂环烷基羰基(或环杂烷基烷基羰基)，烷基羰基氨基烷基羰基、烷氧基芳基烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、氨基磺酰基烷基羰基、羟基烷基羰基、卤代烷基环烷基羰基、卤代烷基烷基羰基、环烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基磺酰基、卤代烷基芳基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、杂环基氨基羰基、炔基氨基羰基、二芳基烷基氨基羰基、烷基硫基烷基(烷氧基羰基)氨基羰基、烷基环烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、(羟基芳基)(烷氧基烷基)氨基羰基、羟基杂环基氨基羰基、芳基烷基杂环基氨基羰基、(卤代芳基烷基)(羟基烷基)氨基羰基、卤代烷基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、卤代烷基烷氧基羰基、羟基烷基氨基羰基、烷基(烷基)氨基羰基(其中烷基是相同的或不同的)，杂环烷基氨基羰基、
羟基烷基杂环基羰基、氨基杂环基羰基、氨基烷基氨基、烷氧基羰基烷基氨基羰基、羟基烷基环烷基氨基羰基、烷基氨基磺酰基、烷基杂环，二羟基烷基(烷基)氨基羰基、(羟基)烷基、羧基烷基氨基羰基、氰基杂环基氨基羰基、杂环基羰基烷基氨基羰基、卤代芳基烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基羰基、芳基氨基羰基烷基氨基羰基、卤代芳基烷基羰基、烷基(羟基)烷基羰基、烯基杂环基氨基羰基、羟基烷基(烷基)氨基烷基氨基羰基。
在本发明的另一个优选的实施方案中
(B)X为
E为CH，
F为N或CH，
G为-NR1b；
其中R1b为芳基；
R6为烷基或H；
R7为烷基或H；
Rx为H或烷基；
Ry为烷基、芳基、环烷基，或杂烷基；
Zb为H或
M-Ma为芳基；以及
Q为H；
或(C)X为
E为CH，
F为N或CH，
G为-NR1b；
其中R1b为芳基；
M-Ma为芳基；
Zc为烷基、芳基、环烷基或杂芳基。
在式I化合物的更优选的实施方案中，
Z为被一个、两个或三个基团取代的取代的杂芳基，所述基团是相同的或不同的，并且独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、OR1 c、NR1 aR1 b、C(＝O)R1 c、CO2R1 c、C(＝O)NR1 aR1 b、-O-C(＝O)R1 c、NR1 aC(＝O)R1 b、NR1 aC(＝O)OR1 b、NR1 aC(＝S)OR1 b、S(O)p1Rc、NR1 aSO2R1 b、SO2NR1 aR1 b、环烷基、环烯基、杂环基、芳基，或杂芳基；
R1 a、R1 b和R1 c是相同的或不同的，并且独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)当可能时，R1 a与R1 b连在一起形成杂芳基环或杂环基环；以及
p1为0、1或2。
在更优选的本发明的式I化合物中
E为CH；
F为N或CH，优选N；
G为
R1b为CH3、i-C3H7、
R6为H或CH3；
R7为H、CH3、C2H5、C3H7、C6H5(苯基)、△(环丙基)、i-C3H7或-CH2-CH＝CH2；
或R6和R7一起形成
R4为H；
Rx为H、CH3或CF3；
Ry为H、CH3或CF3；
Ma为化学键；
M-Ma为
-CH2CH3、
-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2、
-CH3、
-(CH2)3OH，或
或Q和M-Ma与它们所连接的碳连在一起形成
Q为H或CH3；
-Za-Z为
-SO2CH2CF3、
-SO2CH2CF3、
-SO2C3H7、-SO2C2H5、
-SO2CH2CH2CH3、-SO2-CH2-SO2-CH3、 
-SO2(CH2)2CF3，
在优选的式IB的本发明化合物中
(B)X为
其中E为CH，F为N以及G为
其中R1b为
R6为CH3或H，
R7为CH3或H，
Rx为H、CH3或CF3，
Ry为CH3、苯基、环丙基、
苄基或CF3，
Zb为H或
M-Ma为苯基，
Q为H。
在优选的式IC的本发明化合物或其药用盐中
(C)X为其中E为CH，F为N以及G为
其中R1b为
Zc为CH3、苯基、环丙基、
或CF3，
M-Ma-为苯基。
更优选的是以下结构的化合物或其药用盐：
其中E为CH，
F为CH或N，以及
G为
其中R1b为苯基或4-取代的苯基；
R4为H或CH3；
R6为H或CH3；
R7为H或CH3；
Q为H；
M为苯基；
Ma为化学键；
Z为卤代烷基；
Za为SO2或CO；
Rx为H；
Ry为H。
以下化合物或其药用盐代表优选的本发明的实施方案：
此外，提供了包括在下式IA化合物的范围中的本发明化合物，在下文中列出：
在本发明的另一个实施方案中，其提供了用于治疗以下疾病以及本申请描述的其它用途的药物组合物：内分泌病症(endocrine disorder)、风湿病(rheumatic disorder)、胶原性疾病(collagen disease)、皮肤病(dermatologicdisease)、变应性疾病(allergic disease)、眼病(ophthalmic disease)、呼吸***疾病(respiratory disease)、血液病(hematologic disease)、胃肠道疾病(gastrointestinal disease)、代谢性疾病、炎症性疾病(inflammatory disease)、自身免疫性疾病(autoimmune disease)和肿瘤性疾病(neoplastic disease)和代谢性疾病，所述药物组合物包括给予治疗有效量(取决于使用)的本发明的式(I)化合物和药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗以下疾病的方法：内分泌病症、风湿病、胶原性疾病、皮肤病、变应性疾病、眼病、呼吸***疾病、血液病、胃肠道疾病、炎症性疾病、免疫性疾病、代谢性疾病(糖尿病和/或肥胖症)和肿瘤性疾病，以及与转录受糖皮质激素受体刺激或阻抑的基因的表达产物相关的疾病，或与AP-1和/或NF-κB诱导的转录相关的疾病，或与AP-1和/或NF-κB依赖的基因表达相关的疾病，其中所述疾病与在AP-1和/或NF-κB(特别是AP-1)的调控下基因的表达相关，包括如下文所述的炎症性和免疫性疾病和病症，所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明的式(I)的化合物的步骤。
本发明的另一个实施方案涉及治疗与转录受糖皮质激素受体刺激或阻抑的基因的表达产物相关的疾病或病症的方法，或治疗与AP-1和/或NFκB(特别是AP-1)诱导的转录相关的疾病或病症的方法，或治疗与AP-1和/或NF-κB(特别是AP-1)依赖的基因表达相关的疾病或病症的方法，其中所述疾病与在AP-1和/或NF-κB(特别是AP-1)的调控下基因的表达相关，如炎症性和免疫性病症、癌症和肿瘤病症如实体瘤、淋巴瘤和白血病，以及真菌感染如蕈样肉芽肿病(mycosis fungoides)。
本发明的另一个实施方案涉及a)治疗与转录受糖皮质激素受体刺激或阻抑的基因的表达产物相关或由所述表达产物介导的疾病或病症的方法，或b)治疗与AP-1和/或NFκB(特别是AP-1)诱导的转录相关或由所述转录介导的疾病或病症的方法，或c)治疗与AP-1和/或NF-κB(特别是AP-1)依赖的基因表达相关或由所述基因表达介导的疾病或病症的方法，其中所述疾病与在AP-1和/或NF-κB(特别是AP-1)的调控下基因的表达相关或由所述基因表达介导，如炎症性和免疫性病症、癌症和肿瘤病症如实体瘤、淋巴瘤和白血病，以及真菌感染如蕈样肉芽肿病，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本发明的式(IA)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药酯，或其药用盐或水合物的步骤，所述化合物具有式
其中：
侧链基团
连接在二环
的5或6位；
以及其中E、F、G、J、Ja、R4、R6、R7、Rx、Ry、Ma、M、Q、Za和Z如上文所定义。上文就式I化合物定义的限制性条文1)至11)不适用于本发明的该实施方案。
在优选的实施方案中，在化合物IA中，-Za-Z为 
其中R8、R9、Rz1、Rz2和Rz3如上文所定义。
本申请使用的术语“与GR反式激活相关的疾病”是指与转录由GR反式激活的基因的转录产物相关的疾病。所述疾病包括但不限于：骨质疏松症、糖尿病、青光眼、肌肉损耗(muscle loss)、面部肿胀(facial swelling)、人格改变(personality change)、高血压、肥胖症、抑郁和AIDS、伤口愈合的病症(condition of wound healing)、原发性或继发性肾上腺皮质缺乏(primary orsecondary andrenocortical insufficiency)和艾迪生病。
本申请使用的所有语法形式的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指对疾病、障碍或病症的预防、减少或改善、部分或完全减轻，或治愈，其中预防表示对面临感染所述疾病、障碍或病症危险的人进行治疗。
本申请使用的术语“糖皮质激素受体”和“GR”是指与糖皮质激素结合并刺激或阻抑转录的转录因子的细胞核激素受体(“NHR”)家族的一员，或指GR-β。
本申请使用的这些术语，是指任何来源的糖皮质激素受体，包括但不限于：如Weinberger，等人.，Science，228：740-742(1985)和Weinberger，等人.，Nature，318：670-672(1986)中披露的人糖皮质激素受体；如Miesfeld，R.，Nature，312：779-781(1985)中披露的大鼠糖皮质激素受体；如Danielson，M.等人.，EMBO J.，5：2513(1986)；中披露的小鼠糖皮质激素受体；如Yang，K.等人.，J.Mol.Endocrinol.，8：173-180(1992)中披露的羊糖皮质激素受体；如Brandon，D.D.等人.，J.Mol.Endocrinol.7：89-96(1991)中披露的绒猴糖皮质激素受体，以及如Hollenberg，S.M.等人.，Nature，318：635(1985)；Bamberger，C.M.等人.，J.Clin Invest.，95：2435(1995)中披露的人GR-β。
本申请使用的“与AP-1和/或NF-κB相关的疾病和病症”是指与在AP-1和/或NF-κB的调控下基因的表达产物相关的疾病。所述疾病包括但不限于：炎症性和免疫性疾病和病症；癌症和肿瘤病症如实体瘤、淋巴瘤和白血病；以及真菌感染如蕈样肉芽肿病。
本申请中使用术语“炎症性或免疫性相关的疾病或病症”，包括具有炎症性或免疫性组成的任何病症、疾病或障碍，包括但不限于每一种以下的病症：移植排斥(例如肾、肝、心、肺、胰(例如胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植物、皮肤同种移植物(如烧伤治疗中采用的皮肤同种移植物)、心瓣膜异种移植物)、血清病(serum sickness)和移植物抗宿主病、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis))、多发性硬化、I型和II型糖尿病、青少年糖尿病(juvenile diabete)、肥胖症、哮喘、炎症性肠病(如克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis))、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenum)、狼疮(***性红斑狼疮)、重症肌无力(myasthenia gravis)、牛皮癣、皮炎、皮肌炎(dermatomyositis)、湿疹(eczema)、皮脂溢(seborrhoea)、肺部炎症(pulmonary inflammation)、眼葡萄膜炎(eye uveitis)、肝炎(hepatitis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、自身免疫性甲状腺炎(autoimmunethyroiditis)、白塞综合征或舍格伦综合征(Behcet’s or Sjogren’s syndrome)、恶性贫血或免疫性溶血性贫血(pernicious or immunohaemolytic anaemia)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、艾迪生病(肾上腺的自身免疫性疾病)、特发性肾上腺皮质功能不全(idiopathic adrenal insufficiency)、自身免疫性多腺体疾病(autoimmune polyglandular disease)(也称为自身免疫性多腺综合征)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、硬皮病(scleroderma)、硬斑病(morphea)、扁平苔藓(lichen planus)、白癜风(vitiligo)(皮肤色素脱失(depigmentation of the skin))、斑秃(alopecia areata)、自身免疫性脱发(autoimmune alopecia)、自身免疫性垂体功能减退症(autoimmune hypopituitarism)、吉-巴综合征(Guillain-B arresyndrome)和肺泡炎(alveolitis)；T细胞介导的过敏性疾病，包括接触过敏(contact hypersensitivity)、迟发型超敏反应(delayed-type hypersensitivity)、接触性皮炎(contact dermatitis)(包括由野葛(poison ivy)引起的接触性皮炎)、荨麻疹(urticaria)、皮肤变应性(skin allergies)、呼吸******反应(respiratoryallergy)(枯草热(hayfever)、变应性鼻炎)和麸胶敏感性肠病(gluten-sensitiveenteropathy)(乳糜泻(Celiac disease))；炎症性疾病如骨关节炎、急性胰腺炎(acute pancreatis)、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)、塞泽里综合征(Sezary’s syndrome)和具有炎症性或增殖性组成的血管疾病，如再狭窄(restenosis)、狭窄(stenosis)和动脉粥样硬化。炎症性或免疫性相关的疾病或病症还包括但不限于：内分泌病症、风湿病、胶原性疾病、皮肤病、变应性疾病、眼病、呼吸***疾病、血液病、胃肠道疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、先天性肾上腺增生(congenital adrenal hyperplasia)、非化脓性甲状腺炎(nonsuppurativethyroiditis)、癌症相关的高钙血症(hypercalcemia associated with cancer)、青少年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)、强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、急性和亚急性滑囊炎(acute and subacute bursitis)、急性非特异性腱鞘炎(acute nonspecific tenosynovitis)、急性痛风性关节炎(acute gouty arthritis)、创伤后骨关节炎(post-traumatic osteoarthritis)、骨关节炎滑膜炎(synovitis of osteoarthritis)、上髁炎(epicondylitis)、急性风湿性心脏炎(acute rheumatic carditis)、天疱疮(pemphigus)、疱疹样大疱性皮炎(bullousdermatitis herpetiformis)、重症多型性红斑(severe erythema multiforme)、剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis)、脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis)、季节性或常年性变应性鼻炎(seasonal or perennial allergic rhinitis)、支气管哮喘(bronchial asthma)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、药物超敏反应(drughypersensitivity reactions)、变应性结膜炎(allergic conjunctivitis)、角膜炎(keratitis)、眼带状疱疹(herpes zoster ophthalmicus)、虹膜炎(iritis)和虹膜睫状体炎(iridocyclitis)、脉络膜视网膜炎(chorioretinitis)、视神经炎(optic neuritis)、症状性结节病(symptomatic sarcoidosis)、暴发性或散布性肺结核化学治疗(fulminating or disseminated pulmonary tuberculosis chemotherapy)、成人特发性血小板减小性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura in adults)、成人继发性血小板减少症(secondary thrombocytopenia in adults)、获得性(自身免疫性)溶血性贫血(acquired(autoimmune)hemolytic anemia)、成人白血病和淋巴瘤(leukemia and lymphoma in adults)、儿童急性白血病(acute leukemia ofchildhood)、局限性回肠炎(regional enteritis)、自身免疫性血管炎(autoimmunevasculitis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、实体器官移植排斥(solid organ transplant rejection)和败血病(sepsis)。
在本发明的一个优选的实施方案中，待治疗的疾病为如上文定义的炎症性或免疫性疾病或病症。
因此，本发明的一个实施方案为治疗选自以下的疾病或病症的方法：内分泌病症、风湿病、胶原性疾病、皮肤病、变应性疾病、眼病、呼吸***疾病、血液病、胃肠道疾病、炎症性疾病、免疫性疾病、肿瘤性疾病和代谢性疾病，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式I化合物的步骤。
根据本发明的方法待治疗的代谢性疾病可包括II型糖尿病和/或肥胖症。I型糖尿病和青少年糖尿病也可视为代谢性疾病，由此也可通过本发明的方法治疗。
在一个优选的实施方案中，待治疗的疾病或病症为选自以下的炎症性或自身免疫性疾病：肾、肝、心、肺、胰、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植物、皮肤同种移植物、心瓣膜异种移植物的移植排斥、血清病和移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、***性红斑狼疮、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、皮肌炎、湿疹、皮脂溢、肺部炎症、眼葡萄膜炎、肝炎、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞综合征或舍格伦综合征、恶性贫血或免疫性溶血性贫血、动脉粥样硬化、艾迪生病、特发性肾上腺皮质功能不全、自身免疫性多腺体疾病、肾小球肾炎、硬皮病、硬斑病、扁平苔藓、白癜风、斑秃、自身免疫性脱发、自身免疫性垂体功能减退症、吉-巴综合征和肺泡炎；接触过敏、迟发型超敏反应、接触性皮炎、荨麻疹、皮肤变应性、呼吸******反应、枯草热、变应性鼻炎和麸胶敏感性肠病、骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、塞泽里综合征、再狭窄、狭窄和动脉粥样硬化、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、癌症相关的高钙血症、青少年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和亚急性滑囊炎、急性非特异性腱鞘炎、急性痛风性关节炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎滑膜炎、上髁炎、急性风湿性心脏炎、天疱疮、大疱性皮炎、重症多型性红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性变应性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特应性皮炎、药物超敏反应、变应性结膜炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎和虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或散布性肺结核化学治疗、成人特发性血小板减小性紫癜、成人继发性血小板减少症、获得性(自身免疫性)溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性回肠炎、自身免疫性血管炎、败血病和慢性阻塞性肺病。
在一个甚至更优选的实施方案中，待治疗的疾病或病症选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎症性肠病、***性红斑狼疮和牛皮癣。
此外，根据本发明，其提供了治疗与AP-1和/或NF-κB(特别是AP-1诱导的转录)诱导的转录相关的疾病的方法，其中将本发明的式(I)化合物以治疗有效量给予面临感染所述疾病的患者以诱导对AP-1诱导的和/或NF-κB诱导的转录(特别是AP-1诱导的转录)的NHR反式阻抑，由此治疗所述疾病。
其它治疗药物，如下文描述的治疗药物，可与本发明化合物在本发明方法中一起使用。在本发明的方法中，所述其它治疗药物可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药。
在一个具体的实施方案中，本发明化合物用于治疗前述示例性病症而不考虑其病因学，例如，用于治疗移植排斥、类风湿性关节炎、炎症性肠病和病毒感染。
在另一个实施方案中，预期了药物组合(pharmaceutical combination)，所述药物组合物包括如权利要求1定义的化合物、其对映异构体、非对映异构体或互变异构体或其前药酯，或其药用盐，以及免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、抗血管过度增殖药(anti-vascularhyperproliferation agent)、抗抑郁药、降脂药(lipid-lowering agent)、调脂药(lipidmodulating agent)、抗糖尿病药、抗肥胖症药、抗高血压药、血小板聚集抑制剂(platelet aggregation inhibitor)和/或抗骨质疏松药，其中所述抗糖尿病药为双胍(biguanide)、磺酰脲(sulfonyl urea)、葡糖苷酶抑制剂(glucosidaseinhibitor)、PPARγ激动剂(PPARγagonist)、PPARα/γ双重激动剂(PPARα/γdual agonist)、SGLT2抑制剂、DP4抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素敏化剂(insulinsensitizer)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)、胰岛素和/或氯茴苯酸(meglitinide)中的1、2、3或多种，其中所述抗肥胖症药为β-3肾上素能激动剂(beta 3 adrenergic agonist)、脂酶抑制剂(lipase inhibitor)、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体激动剂、aP2抑制剂和/或厌食药(anorectic agent)，其中所述降脂药为MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯乙酸(fibric acid)衍生物、LDL受体活性上调剂、脂氧化酶(lipoxygenase)抑制剂或ACAT抑制剂，其中所述抗高血压药为ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道阻滞剂和/或β-肾上腺素能阻滞剂。
更优选的组合如下：其中所述抗糖尿病药为以下药物中的1、2、3或多种：二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡脲(glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、胰岛素、Gl-262570、伊格列酮(isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A，其中所述抗肥胖症药为奥利司他(orlistat)、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、***(sibutramine)、托吡酯(topiramate)、睫状体神经营养因子(axokine)、右旋***(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)和/或马吲哚，其中所述降脂药为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、维沙他汀(visastatin)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、阿伐麦布、TS-962，MD-700、考来胶(cholestagel)、烟酸(niacin)和/或LY295427，其中所述抗高血压药为ACE抑制剂，其为卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、贝那普利、芬替普利(fentiapril)、雷米普利或莫昔普利；NEP/ACE抑制剂，其为奥马曲拉(omapatrilat)、[S[(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮杂
-1-乙酸(gemopatrilat)或CGS 30440；
血管紧张素II受体拮抗剂，其为厄贝沙坦、氯沙坦或缬沙坦；
苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、哌唑嗪HCl、维拉帕米、硝苯地平、纳多洛尔、***、卡维地洛或可乐定HCl，其中所述血小板聚集抑制剂为阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫或伊非曲班；
所述免疫抑制剂为环孢菌素、霉酚酸酯(mycophenolate)、干扰素-β、脱氧精胍菌素(deoxyspergolin)、FK-506或Ant.-IL-2；
所述抗癌剂为硫唑嘌呤(azathiprine)、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、甲氨喋呤、塞替派或卡铂；
所述抗病毒剂为阿巴卡韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、zidanocin或阿糖腺苷；以及
所述抗炎药为布洛芬、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林、萘普生、酮洛芬(ketoprofen)、双氯芬酸钠、吲哚美辛、吡罗昔康、***、***、氢化可的松或双醋曲安西龙(triamcinolone diacetate)。
本发明可通过其它特定形式体现而不背离其精神或本质属性。本发明还包括本申请记载的本发明供选方面和本发明的实施方案的所有组合。应该理解的是，本发明的任何和所有实施方案可与任何其它实施方案结合在一起以描述本发明的另外实施方案。此外，一个实施方案的任何元素意在与任何实施方案的任何及所有其它元素结合以描述另外实施方案。
制备方法
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可得的许多方法合成。制备本发明化合物的一般合成方案描述于下文中。这些方案是说明性的，并非意在限制本领域技术人员可用来制备本申请披露的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对本领域技术人员而言是显而易见的。此外，在合成中的各步可以交替的顺序进行以便得到期望的一种或多种化合物。由一般方案描述的方法制备的本发明化合物的实例在下文列出的制备和实施例部分给出。实施例化合物通常制备为外消旋混合物。纯手性实例的制备可根据本领域技术人员已知的技术进行。例如，纯手性化合物可通过由手性相制备性HPLC分离外消旋产物来制备。可供选择地，实施例化合物可通过已知方法制备以得到富含对映异构体的产物(enantiomericallyenriched product)。这些方法包括但不限于，将手性助剂官能团引入外消旋中间体中，所述手性助剂官能团用于控制转化的非对映立体选择性，在手性助剂断裂时提供富含对映异构体的产物。
合成
本发明的新颖化合物可使用该部分描述的反应和技术进行。反应在适于采用的试剂和材料并适于进行转化的溶剂中进行。此外，在下文描述的合成方法的描述中，应该理解所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应大气压、反应温度、实验的持续时间和后处理操作都选择为所述反应的标准条件，这些条件是本领域技术人员容易理解的。有机合成领域技术人员还应理解，分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的所述限制对于本领域技术人员而言是容易显而易见的，并且必须使用供选的方法。
如方案1所示，在式I化合物的合成路线上的中间体可从芳环化的(benzannulated)杂环醛II制备，所述醛II在文献中有报道或由本领域技术人员合成。加入格氏试剂(Grignard Reagent)或芳基(烷基)锂试剂以得到醇III。该化合物可以与甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(silyl ketene acetal)III-A在TiCl4存在下反应，得到烷基化产物IV，并且最终水解(例如NaOH、DMSO、MeOH)为酸V。可供选择地，可使用合适的氧化剂化合物(例如，戴斯-马汀高碘剂(Dess-Martin periodinane))将化合物III氧化为酮/醛VII，然后与各种烯醇化物(羟醛反应)或与甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇III-A在路易斯酸如BF3OEt2(Mukaiyama羟醛反应)的存在下反应，得到化合物VIII。可使用三氟乙酸在三乙基硅烷存在下将化合物VIII容易地进行脱氧化(或通过Barton脱氧化：Org Lett.，4：39-42(2002)；J.Org.Chem.，69：4124(2004))，得到化合物IV，或水解形成化合物IX。通过由杂环酯VI开始，也可使用Weinreb酰胺化操作接着进行有机金属加成来合成中间体VII。在M和Q相同(或形成对称环)的情况下，也可采用平行路线：使用两当量M-Ma-有机金属试剂以形成醇X(也可从VII得到)，所述醇X与甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇进行TiCl4-介导的烷基化反应，接着如前所述水解，得到酸XII。
方案1
方案1中的中间体的许多杂环取代基可通过有机合成领域技术人员合成。补充方案1中的对其它官能团的处理表示于方案2和3中。
方案2
方案2表示酚中间体如XIII可转化为三氟甲磺酸酯，接着进行钯介导的碳基化反应，形成酯VI。酯官能团可转移到醛(化合物II)或方案1所示的其它基团中。
方案3表示如何使用经典的弗瑞德-克来福特酰化反应(Friedel-Craftsacylation)的修饰形式(参见J.Med Chem.，26：806(1983))使未取代的杂环XIV官能化为中间体VII。
方案3
对方案1中概述的合成方案的更具体的补充表示于方案4中，其使用吲唑作为代表性杂环。使用标准文献操作(Sun等人.，J.Org.Chem.，62：5627-5629(1997))将起始的苯胺XV转化为(1H-吲唑-5-基)甲醇XVI-A。通过Buchwald芳基化操作(J.Org.Chem.，69：5578-5587(2004)；J.Am.Chem.Soc.，123：7727-7729(2001))进行的吲唑N-1氮(或N-2氮，未显示)的官能化可在合成方案过程中多个点进行，最终提供式I化合物。可供选择地，使用碱和R1烷基化试剂(alkylator)(本申请中定义为可进行SN2反应的不同的亲电子试剂，例如，非叔烷基碘化物或溴化物、环氧化物等等)使吲唑N-1b氮(或N-2氮)在合适的溶剂中进行烷基化也可提供合成式I化合物时的中间体。由此，化合物XVI-A可使用Buchwald芳基化操作进行功能化，或进行烷基化，得到化合物XVI-B。
方案4
XVIA/B使用合适的氧化剂(例如，戴斯-马汀试剂)对XVIA/B进行氧化，接着加入格氏试剂或芳基/烷基锂试剂，分别得到XVII-A/B。可在此阶段使用Buchwald芳基化操作或烷基化将XVII-A转化为XVII-B，以及XVII-A/B可与甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇III-A在TiCl4存在下反应，得到产物XVIII-A/B。此外，在此时可使用Buchwald操作或烷基化将XVIII-A转化为XVIII-B。然后可使XVIII-A/B水解，并与氨偶联，得到甲酰胺，所述甲酰胺本身可被还原剂(例如，LiAlH4或硼烷-THF)还原，得到XIX-A/B。使用下文方案11中描述的偶联条件可将这些中间体转化为式I化合物。使用Buchwald芳基化操作或烷基化可将化合物XIX-A转化为化合物XIX-B。
对于制备式I化合物的方案1的补充路线表示于方案5中。可使用Horner-Wadsworth-Emmons操作对酮/醛VII进行同系化(homologate)，以制备α，β-未取代的酯XX，所述酯XX可在钯催化条件下氢化，然后水解形成化合物XXII(与化合物V相同，其中R6，R7＝H)。可供选择地，中间体XX可以使用含有Q异性(Q diversity)的铜酸试剂(cuprate reagent)(XX-A)处理，得到XXIII，然后水解为XXIV。先后使用LDA和R6亲电子试剂(如烷基碘化物)对化合物XXIII进行烷基化，水解后得到XXVI。可使用R7亲电子试剂对中间体XXV再次进行烷基化，水解后得到酸XII。
方案5
制备式I化合物的合成路线上的中间体的另一方式表示于方案6中。使用烷基锂试剂使化合物XXVII进行金属-卤素交换，接着用酮或醛处理，得到化合物X，如先前方案1中所述，化合物X可转换为XII。
方案6
方案7说明了用于制备式I化合物前体的合成方法。用含有腈的Horner-Emmons试剂处理VII，接着用氢气和钯进行还原，得到伯胺XXVIII。
方案7
上述合成方案1、2、3、5和6详述了制备羧酸-式I化合物的前体的合成顺序。最终顺序涉及将羧酸转化为甲酰胺XXIX(如方案8中所示)，文献中存在许多方法用于这种转化(Humphrey，Chem.Rev.，97：2243-2266(1997))。使用LiAlH4或硼烷或其它合适的试剂将甲酰胺还原为伯胺，得到化合物XXX。
方案8
方案9显示，可直接通过低温DIBAL还原，将许多酯IV、VIII等(显示的是甲酯，但可以是其它酯)转化为醛，或用还原剂(例如，LiAlH4)将酯IV、VIII等一直还原为伯醇，接着使用许多试剂(例如，戴斯-马汀高碘剂)氧化为醛。用胺在还原剂(例如，NaCNBH3)存在下处理醛进行还原胺化，得到式I化合物。中间体IC′也可与羟胺缩合得到肟，所述肟可用还原剂如LiAlH4还原，得到化合物XXX。
方案9
可供选择地，化合物IC′可用于合成具有对于胺而言是α位的取代基的化合物(方案10)。IC′与亚磺酰胺缩合得到亚磺酰亚胺(sulfinilimine)，所述亚磺酰亚胺可与亲核试剂反应，接着进行水解，得到化合物XXXII。绝对立体化学可使用手性亚胺，使用Ellman的方法(McMahon，J.P.；Ellman，J.A.，Org.Lett.，7：5393-5396(2005)；Cogan，D.A.；Liu，G.；Kim，K.；Backes，B.J.；Ellman，J.A.，J.Am.Chem.Soc.，120：8011(1998)；Kawano，Y.；Mukaiyama，T.，Chem.Lett.，34：894-8952005)来控制。将醛XXXI转化为IC″，接着进行相同的亚磺酰亚胺顺序，得到化合物XXXIV，其具有对于胺而言都是α位的Rx和Ry取代基。
方案10
方案11说明许多使用上文方案中详述的操作合成的次末端胺(penultimate amine)可使用许多试剂进行酰化，得到式IA的化合物。
方案11
方案12表示了供选路线，其中带有脲侧链的式IA′的化合物可通过以下方式从起始胺XXX合成：使起始胺XXX与羰基二咪唑反应形成中间体异氰酸酯XXXV，接着与胺反应得到期望的式IA′的脲。
方案12
方案13概述了一系列式I的化合物(即，式IB和IC的化合物)的一般合成。式IB和IC的化合物如下制备：通过本领域公知的一种方法将有机金属化合物如格氏试剂Zc-MgBr加到化合物1C′中，得到化合物1B′。通过用来将仲醇氧化为酮的许多方法中的一种(如使用戴斯-马汀高碘剂)对化合物1B′进行氧化，得到化合物IC″。将Rx-Y(其中Y为锂、MgBr或MgCl或三烷基硅烷基如SiMe3)加到化合物1C″中，得到式IB″的化合物。先后用CDI和胺ZbNH2(其中Zb为烷基氨基羰基)处理化合物IB″，得到本发明的化合物IB″′。
方案13
杂环核心的保护基
应该理解，在上文合成方案1至8通篇可适当利用保护基。含胺杂环(其中在式I中E、F或G为氮，例如吲哚、吲唑、苯并咪唑等等)的常见保护基为脲、磺酰胺、氨基甲酸酯和烷基(如4-甲氧基苄基)。保护基的正确使用是本领域技术人员已知的，并且描述在Greene等人.，Protecting Groups inOrganic Synthesis，Vol.3中。
具体实施方式
定义
以下是在本说明书和所附的权利要求中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或术语而言提供的初始的定义适用于说明书和权利要求通篇使用的基团或术语，不论是单独使用还是作为另一基团的部分使用。
单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基，即含有1至4个碳原子的烷基，是最优选的。当数字在符号“C”之后以下标形式出现时，所述下标更具体地定义了具体基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等。下标“0”是指化学键。由此，术语羟基(C0-2)烷基或(C0-2)羟基烷基包括羟基、羟甲基和羟乙基。
“烷基”包括“未取代的”和“取代的烷基”，其中所述烷基可被下文就取代的烷基列出的任何取代基所取代。
术语“取代的烷基”是指如上文定义的具有一个、两个或三个取代基的烷基，所述取代基选自卤素(例如，三氟甲基)、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra和Rb是相同的或不同的，并且独立选自氢、烷基、烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、四至七元杂环基或五至六元杂芳基，或当Ra和Rb与相同的氮原子相连时可一起形成杂环基或杂芳基，以及Rc选自与Ra和Rb相同的基团，但不是氢。每个基团Ra和Rb当不是氢时，每个Rc基团任选具有连接在Ra、Rb和/或Rc的任何可用的碳原子或氮原子上的三个其它取代基，所述取代基是相同的或不同的，并且独立选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、CF3、O(C1-6烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHCO2(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、N(CH3)3 +、SO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)烷基、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯基氧基、苄基氧基、萘基、四至七元杂环基或五至六元杂芳基。当取代的烷基被芳基、杂环基、环烷基、或杂芳基取代时，所述环***如下文所定义，由此可具有也如下文所定义的和/或就取代的烷基所定义的0、1、2或3个取代基。
本领域技术人员应该理解的是，当名称“CO2”在本申请中使用时，这意指基团
当术语“烷基”与另一基团一起使用时，如在“芳基烷基”中使用时，这种结合更具体地定义了所述取代的烷基含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指至少一个取代基为芳基的如上文定义的取代的烷基，如苄基。由此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的的取代的低级烷基，还包括直接与另一个基团结合的芳基，即芳基(C0)烷基。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“烯基”(其包括未取代的或取代的烯基)是指具有2至12个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。具有2至6个碳原子并具有一个双键的烯基是最优选的。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“炔基”(其包括未取代的或取代的炔基)是指具有2至12个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。具有2至6个碳原子并具有一个三键的炔基是最优选的。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“亚烷基”(其包括未取代的或取代的亚烷基)是指含有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子的二价直链或支链烃基，例如{-CH2-}n，其中n为1至12，优选1-8。低级亚烷基，即含有1至4个碳原子的亚烷基是最优选的。术语“亚烯基”和“亚炔基”分别是指如上文定义的烯基和炔基的二价基团。
当提及取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被如上文就取代的烷基所定义的一至三个取代基取代。
单独或作为另一基团的部分的术语“亚杂烃基(heteroalkylene)”(其包括未取代的和“取代的亚杂烃基”)在本申请中使用，是指具有2至12个碳原子，优选2至8个碳原子的饱和或不饱和二价直链或支链烃基，其中在直链中的至少一个或两个碳原子被杂原子替代，所述杂原子选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-和-NHSO2-。由此，术语“亚杂烃基”包括如下文定义的二价烷氧基、烷硫基和氨基烷基，以及在烷基链中具有杂原子的组合的亚烷基和亚烯基。作为解释，本申请的“亚杂烃基”可包含基团如-S-(CH2)1-5NH-CH2-、-O-(CH2)1-5S(＝O)-CH2-、-NHSO2-CH2-、-CH2-NH-等等。优选地，亚杂烃基不具有同时选自-O-和-S-的两个相邻原子。当下标与术语亚杂烃基一起使用时，例如在C2-3亚杂烃基中的情况中，所述下标是指除了杂原子之外基团中碳原子的数目。由此，例如，C1-2亚杂烃基可包括基团如-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-CH2-、-O-CH2-NH-CH2-、CH2-O-CH2等等。
术语“取代的亚杂烃基”是指如上文定义的亚杂烃基，其中在亚杂烃基链中的至少一个氮原子或碳原子与不是氢的基团结合(或被不是氢的基团取代)。在亚杂烃基链中的碳原子可被基团取代(所述基团选自上文就取代的烷基所述的那些取代基)，或还被烷基或取代的烷基取代。亚杂烃基链的氮原子可被基团取代，所述基团选自烷基、烯基、炔基、氰基或A1-Q-A2-Rh，其中A1为化学键、C1-2亚烷基或C2-3亚烯基；Q为化学键、-C(＝O)-、-C(＝O)NRd-、-C(＝S)NRd-、-SO2-、-SO2NRd-、-CO2-或-NRdCO2-；A2为化学键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、-C1-4亚烷基-NRd-、-C1-4亚烷基-NRdC(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链或直链，并且任选如本申请就取代的亚烷基所定义的情况被取代；Rh为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；以及Rd选自氢、烷基和如本申请定义的取代的烷基，然而条件是，对于取代的亚杂烃基而言，当A1、Q和A2各自为化学键时，Rh不是氢。当Rh为芳基、杂芳基、环烷基或杂环时，这些环本身任选被如下文这些术语的定义中所定义的一至三个基团取代。
术语“烷氧基”是指在烷基链中具有一个或两个氧原子(-O-)的如上文定义的未取代的烷基或取代的烷基。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-12烷基、-(C1-6亚烷基)-O-C1-6烷基、-(C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基)-O-C1-4烷基等等。
术语“烷硫基”或“烷基硫基”是指在烷基链中具有一个或两个硫原子的如上文定义的未取代的烷基或取代的烷基。例如，术语“烷硫基”或“烷基硫基”包括基团-S-C1-12烷基、-(S-C1-6亚烷基)-S-C1-6烷基等等。
术语“氨基烷基”或“烷基氨基”是指在烷基链中具有一个或两个氮(-NR-)原子的如上文定义的未取代的烷基或取代的烷基。例如，术语“氨基烷基”包括基团-NR-C1-12烷基、-NR-C1-6亚烷基-NR-G1-6烷基等(其中R优选为氢，但可包括烷基或如上文定义的取代的烷基)。当下标关于烷氧基、烷硫基或氨基烷基使用时，所述下标是指除杂原子之外所述基团可含有的碳原子的数目。由此，例如，单价C1-2氨基烷基包括基团-CH2-NH2、-NH-CH3、-(CH2)2-NH2、-NH-CH2-CH3、-CH2-NH2-CH3和-N-(CH3)2。低级氨基烷基包含具有一至四个碳原子的氨基烷基。
“氨基”是指基团NH2。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“取代的氨基”是指基团-NRaRb(或与N原子连接的不是Ra或Rb的其它取代基)，其中基团Ra和Rb和其它取代基如上文在取代的烷基的定义中所定义。
烷氧基、烷硫基或氨基烷基可以是单价的或二价的。提及“单价”时，这表示所述基团具有一个化合价(即与另一个基团结合的能力)，而提及“二价”时，这表示所述基团具有两个化合价。由此，例如，单价烷氧基包括基团如-O-C1-12烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基，而二价烷氧基包括基团如-O-C1-12亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-等等。
术语“羰基”旨在表示基团-C(O)-。
应该理解的是，对于烷氧基、烷硫基和氨基烷基的选择，将由本领域技术人员进行，以提供稳定的化合物。由此，例如，在式(I)的化合物中，当R5、R6、R7或R8与环B的氮原子(N*)相连并选自烷氧基或烷基硫基时，所述烷氧基和烷基硫基应具有至少一个与环B(在N*上)直接结合的碳原子，同时氧原子或硫原子距离所述氮原子至少一个原子。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“酰基”是指与有机基团相连的羰基，更具体地为基团C(＝O)Re，以及与有机基团或式I化合物中的环相连的二价基团-C(＝O)-或-C(＝O)Re-。基团Re可选自如本申请定义的烷基、烯基、炔基、氨基烷基、取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基，或适当时，选自相应的二价基团如亚烷基、亚烯基等。因此，在式I化合物中，当描述R1至R8可以是“酰基”时，这旨在包括对-C(＝O)-以及基团-C(＝O)Re-或-ReC(＝O)-的R1至R8的选择，其中在这种情况中，基团Re将选自二价基团，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、二价氨基烷基、取代的亚烷基、取代的亚烯基或取代的亚炔基。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“烷氧基羰基”是指与有机基团(CO2Re)相连的羧基
以及与式I化合物中的有机基团相连的二价基团-CO2-、-CO2Re-，其中Re如上文就酰基而言所定义。与羧基相连的有机基团可以是单价的(例如-CO2-烷基或-OC(＝O)烷基)或二价的(例如，-CO2-亚烷基、-OC(＝O)亚烷基等)。因此，“烷氧基羰基”旨在包括基团-CO2Re-或-ReCO2-，其中在这种情况中，基团Re可选自二价基团，如亚烷基、亚烯基、亚炔基、二价氨基烷基、取代的亚烷基、取代的亚烯基或取代的亚炔基。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“酰胺(amide)”或“酰胺基(amidyl)”是指基团-C(＝O)NRaRb(或与N原子连接的不是Ra或Rb的其它R基团)，其中基团Ra和Rb如上文在取代的烷基的定义中所述而定义。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“磺酰基”是指与式I化合物中的有机基团相连的亚砜基，更具体地为单价基团-S(O)1-2-Re，或与式I化合物中的有机基团相连的二价基团-S(O)1-2-。因此，在式I化合物中，“磺酰基”旨在包括-S(＝O)-或-SO2-以及基团-S(＝O)Re-、-ReS(＝O)-、-SO2Re-或-ReSO2-，其中在这种情况中，基团Re选自上文就酰基和烷氧基羰基所述的基团。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“氨磺酰基(sulfonamidyl)”是指基团-S(O)2NRaRb(或与N原子连接的不是Ra或Rb的其它R基团)，其中Ra和Rb如上文就取代的烷基所定义。此外，氨磺酰基可以是二价的，在这种情况中，Ra和Rb中的一个将为化学键。由此，在式I化合物中，氨磺酰基旨在表示基团-S(O)2NRa-。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“环烷基(cycloalkyl)”(包括未取代的环烷基和取代的环烷基)是指具有3至15，优选3至10个碳原子的完全饱和和部分饱和的烃环。因此，术语“环烷基”旨在包括环烯基(例如，环己烯基)环。术语“环烷基”包括单环、二环和三环，所述环具有0、1、2或3个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc -SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，并且本身还任选被上文在取代的烷基的定义中所述的取代基取代。术语“环烷基”还包括具有与之稠合的另一个环(例如，包括苯并环、环烷基环、杂环基环或杂芳基环)或具有3至4个碳原子的碳-碳桥的环。当环烷基被另一个环取代(或具有与之稠合的另一个环)时，所述环本身任选被一至两个以下基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
因此，在式(I)的化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，以及以下环系：
单独或作为另一基团的部分使用的术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“卤代烷基”表示具有一个或多个卤素取代基的取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“卤代烷氧基”表示具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
单独或作为另一基团的部分使用的术语“芳基”(包括未取代的芳基和取代的芳基)是指苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基。术语“芳基”包括具有0、1、2或3个取代基的所述环，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc -SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环，和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，并且本身还任选如上所述被取代，或为上文就烷基列出的任何取代基。此外，与芳基特别是苯基相连的两个取代基可连在一起形成另一个环，如稠环或螺环，如环戊基或环己基，或稠合的杂环基或杂芳基。当芳基被另一个环取代(或具有与之稠合的另一个环)时，所述环本身任选被一至四个，优选一或两个以下基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3，O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、C(＝O)NH2、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
由此，芳基的实例包括：
单独或作为另一基团的部分使用的术语“杂环基”或“杂环的”或“环杂烷基(cycloheteroalkyl)”是指取代的和未取代的非芳族3至7元单环基团、7至11元二环基团和10至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)(也称为环杂烷基或杂环烷基)。所述含有杂原子的基团的每个环可含有一或两个氧原子或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少，以及此外条件是所述环含有至少一个碳原子。构成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子，以及可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮原子和硫原子可任选被氧化，以及氮原子可任选被季铵化。杂环基可连接在任何可用的氮原子或碳原子上。所述杂环可含有0、1、2或3个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc -SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，并且本身还任选如上所述被取代。当杂环被另一个环取代时，所述环本身任选被一至两个以下基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3，O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
示例性的单环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
基、氮杂
基(azepinyl)、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧化硫吗啉基(thiomorpholinyl sulfoxide)、1，1-二氧化硫吗啉基(thiomorpholinyl sulfone)、1，3-二氧戊环基和四氢-1，1-二氧代噻吩基等等。示例性的二环杂环基团包括奎宁环基(quinuclidinyl)。
式(I)的化合物中的优选的杂环基团包括
单独或作为另一基团的部分使用的术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族5或6元单环基团、9或10元二环基团和11至14元三环基团，其在至少一个环上具有至少一个杂原子(O、S或N)。含有杂原子的杂芳基的每个环可含有一或两个氧原子或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少，以及每个环含有至少一个碳原子。构成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子，以及可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮原子和硫原子可任选被氧化，以及氮原子可任选被季铵化。二环的或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳族的环，但其它稠环或环可为芳族的或非芳族的。所述杂芳基可连接在任何环的任何可用的氮原子或碳原子上。杂芳基环***可含有0、1、2或3个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、氧代(＝O)、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，以及本身还任选如上所述被取代。当杂芳基被另一个环取代时，所述环本身任选被一至两个以下基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等等。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等等。
在式(I)的化合物中，优选的杂芳基包括
除非另有说明，当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环(例如，吡咯烷基)或杂芳基(例如，咪唑基)时，除非另有具体说明，适当时其旨在包括具有0至3个，优选0-2个取代基的环，所述取代基选自上文就芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些基团。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
术语“碳环”表示饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有原子都为碳。由此，术语包括环烷基环及芳基环。碳环可被取代，在这种情况下，取代基选自上文就环烷基及芳基所述的那些取代基。
当术语“不饱和”在本申请中用来指示环或基团时，所述环或基团可为完全不饱和的或部分不饱和的。
在整个说明书中，本领域技术人员可对基团及其取代基进行选择，以提供稳定的部分及化合物，以及用作药用化合物的化合物和/或在制备药用化合物中所使用的中间体化合物。
术语“前药”表示如下的化合物，一旦将所述化合物给予受试者，其通过代谢或化学过程进行化学转化，得到式(I)的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。例如，含有羧基的化合物可形成生理学可水解的酯，其可通过在体内水解得到式(I)化合物本身。所述前药优选口服给药，因为在许多情况中水解主要在消化酶的影响下进行。当酯本身是有活性的，或当水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。式(I)的化合物的生理学可水解的酯包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、特戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基和例如在青霉素和头孢菌素领域使用的其它公知的生理学可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药酯的实例包括以下基团：
(1-烷酰基氧基)烷基，如
其中Rz、Rt和Ry为H、烷基、芳基或芳基烷基；然而，RzO不能是HO。
所述前药酯的实例包括
CH3CO2CH2-、
t-C4H9CO2CH2-或
其它合适的前药酯的实例包括
其中Rz可以是H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳基烷基(如苄基)或芳基(如苯基)；Rv为H、烷基、卤素或烷氧基，Ru为烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基，以及n1为0、1或2。
对于前药衍生物的其它实例而言，参见：
a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，112：309-396，由K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application of Prodrugs，”by H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；以及
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)。
术语“互变异构体”是指式(I)的化合物及其盐，其可以其互变异构形式存在，其中氢原子转移到分子的其它部分，因此分子的原子之间的化学键发生重排。应该理解的是，所有互变异构形式，只要它们可以存在，就包括在本发明的范围中。
术语药用“盐”和“盐”是指与无机碱和有机碱形成的碱性盐。所述盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐及钾盐(其为优选的)；碱土金属盐，诸如钙盐及镁盐；与有机碱形成的盐，例如类似于胺的盐(诸如二环己胺盐、苄星胺(benzathine))、N-甲基-D-葡糖胺和哈胺(hydrabamine)盐)；及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐；以及两性离子，所谓的“内盐”。非毒性药用盐是优选的，然而其它盐也用于例如分离或纯化产品。
术语药用“盐(salt)”和“盐(salts)”还包括酸加成盐。这些盐是与强有机酸(例如矿物酸、硫酸、磷酸或氢卤酸如HCl或HBr)形成的盐，以及与强有机羧酸(如未取代的或被例如卤素取代的1至4个碳原子的链烷羧酸(例如乙酸)，如饱和或不饱和的二羧酸(如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苯二甲酸或对苯二甲酸)，如羟基羧酸(例如抗坏血酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸)，如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸)形成的盐，或与有机磺酸(如未取代的或被例如卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸)形成的盐。
预期了本发明化合物的所有立体异构体，无论是以混合物还是以纯的形式或基本上纯的形式存在。本发明化合物可在任何碳原子处(包括任何一种取代基或R取代基)具有不对称中心。因此，式I化合物可以以对映异构或非对映异构形式或其混合物形式存在。制备方法可利用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料。当制备非对映异构或对映异构产品时，它们可利用常规方法(例如色谱法或分级结晶)来分离。
本发明化合物可呈游离形式或溶剂化(例如，水合物)形式。
联用
期望时，结构I的化合物可与一种或多种其它类型的治疗药物联用，所述其它类型的治疗药物如免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、抗血管过度增殖药、抗抑郁药、降血脂药或降脂药或调脂药、抗糖尿病药、抗肥胖症药、抗高血压药、血小板聚集抑制剂，和/或抗骨质疏松药，所述药物可以相同的剂型，以单独的口服剂型口服给药，或经注射给药。
可任选与本发明的式I化合物联用的免疫抑制剂包括环孢菌素，例如环孢菌素A、霉酚酸酯、干扰素-β、脱氧精胍菌素、FK-506或Ant.-IL-2。
可任选与本发明的式I化合物联用的抗癌剂包括硫唑嘌呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、甲氨喋呤、塞替派或卡铂等等。
可任选与本发明的式I化合物联用的抗病毒剂包括阿巴卡韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、zidanocin或阿糖腺苷等等。
可任选与本发明的式I化合物联用的抗炎剂包括非甾类抗炎药(NSAIDs)如布洛芬，cox-2抑制剂如塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林、萘普生、酮洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、吡罗昔康，甾类如***、***、氢化可的松、双醋曲安西龙，金化合物如硫代苹果酸金钠(gold sodiumthiomalate)，TNF-α抑制剂如替尼达普(tenidap)、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus)或Rapamune)或其衍生物，英夫利昔单抗(
Centocor，Inc.)、CTLA-4Ig、LEA29Y，抗体如抗-ICAM-3、抗-IL-2受体(Anti-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86，单克隆抗体OKT3，阻断CD40和CD154(也称为“gp39”)之间的相互作用的药物如CD40和/或CD154的特异性抗体，融合蛋白如依那西普、从CD40和/或CD154gp39(例如CD40Ig和CD8gp39)构建的融合蛋白，抑制剂如核转位抑制剂(nuclear translocation inhibitor)、NF-κB功能的抑制剂如脱氧精胍菌素(DSG)。
可任选与本发明的式I化合物联用的抗真菌剂包括氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、两性霉素B(amphotericin B)等等。
可任选与本发明的式I化合物联用的抗生素包括青霉素、四环素、阿莫西林、氨苄西林、红霉素、多西环素、万古霉素、米诺环素、克林霉素或头孢氨苄。
可任选与本发明的式I化合物联用的抗血管过度增殖药包括甲氨喋呤、来氟米特、FK506(他克莫司(tacrolimus)，Prograf)。
可任选与本发明的式I化合物联用的降血脂药或降脂药或调脂药包括1、2、3或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯乙酸衍生物、ACAT抑制剂、脂氧化酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂(ileal Na+/bile acid cotransporterinhibitor)、LDL受体活性上调剂、胆汁酸多价螯合剂和/或烟酸及其衍生物。
本申请中采用的MTP抑制剂包括以下文献中披露的MTP抑制剂：美国专利5,595,872、美国专利5,739,135、美国专利5,712,279、美国专利5,760,246、美国专利5,827,875、美国专利5,885,983和提交于1998年10月20日的美国申请09/175,180，目前为美国专利5,962,440。优选的是每篇上述专利和申请中披露的每一种优选的MTP抑制剂。
将所有上述美国专利和申请都引入本申请作为参考。
根据本发明采用的更优选的MTP抑制剂包括美国专利5,739,135和5,712,279和美国专利5,760,246中列出的MTP抑制剂。
更优选的MTP抑制剂为9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]-哌啶-1-基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
降血脂药可以是HMG CoA还原酶抑制剂，其包括但不限于在美国专利3,983,140中披露的美伐他汀及相关化合物、在美国专利4,231,938中披露的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利4,346,227中披露的普伐他汀及相关化合物、在美国专利4,448,784和4,450,171中披露的辛伐他汀及相关化合物。本申请可采用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中披露的氟伐他汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中披露的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中披露的阿托伐他汀，以及在美国专利5,011,930中披露的伊伐他汀(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))、在美国专利5,260,440中披露的Shionogi-Astra/Zeneca维沙他汀(visastatin)(ZD-4522)以及在美国专利5,753,675中披露的相关抑制素化合物、在美国专利4,613,610中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO 86/03488中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利4,647,576中披露的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸乙酯、在PCT申请WO 86/07054中披露的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2,596,393中披露的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中披露的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、在美国专利4,686,237中披露的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4,499,289中披露的八氢萘、在欧洲专利申请0142146 A2中披露的美维诺林(洛伐他汀)的酮类似物以及在美国专利5,506,219和5,691,322中披露的喹啉和吡啶衍生物。
此外，适于在本申请中使用的用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物披露在GB 2205837中。
适于在本申请中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中披露的α-膦酰基-磺酸酯、Biller等人.，J.Med.Chem.，31(10)：1869-1871(1988)所披露的物质(包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯)以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，and Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2：1-40(1996)中披露的物质。
此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括Ortiz deMontellano P.等人，J.Med.Chem.，1977，20：243-249(1977)所披露的萜类焦磷酸酯(terpenoid pyrophosphate)、Corey and Volante，J.Am.Chem.Soc.，98：1291-1293(1976)所披露的法尼基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(presqualene pyrophosphate，PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.等人，J.Am.Chem.Soc.，1987，109：5544(1987)所报道的膦基磷酸酯和Capson，T.L.，PhDdissertation，Dept.Med.Chem.U.of Utah，Abstract，Table of Contents，pp.16，17，40-43，48-51，Summary(June，1987)所报道的环丙烷类。
适于在本申请中使用的其它降血脂药包括但不限于苯乙酸衍生物，如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中披露的普罗布考及相关化合物(优选为普罗布考和吉非贝齐)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-葡聚糖凝胶
和考来胶(Sankyo/Geltex))，以及保脂妥(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(imanixil，HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁衍生物，azulene derivative)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸(niacin)、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利4,759,923中披露的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、在美国专利4,027,009中披露的季胺聚(氯化二烯丙基二甲铵)和紫罗烯类(ionenes)以及其它已知的降血清胆固醇药物。
降血脂药可以是ACAT抑制剂，例如如以下文献中披露的物质：Drugsof the Future，24：9-15(1999)，(Avasimibe(阿伐麦布))；Nicolosi等人.，“TheACAT inhibitor，Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aorticfatty streak area in hamsters”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)：77-85(1998)，Ghiselli，G.，“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACATinhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression ofthe hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein”，Cardiovasc.DrugRev.，16(1)：16-30(1998)；Smith，C.，等人.，“RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1)：47-50(1996)；Krause等人.，“ACAT inhibitors：physiologic mechanismsfor hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”，Inflammation：Mediators Pathways，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.，Hollinger，Mannfred A.，pp.173-198(1995)；Sliskovic等人.，“ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Curr.Med.Chem.，1(3)：204-225(1994)；Stout等人.，“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolO-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series ofsubstituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”，Chemtracts：Org.Chem.8(6)：359-362(1995)，或TS-962(N-[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]-2-(十四烷基硫基)-乙酰胺)(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂药可以是LD2受体活性的上调剂例如MD-700(3-(13-羟基-10-氧代十四烷基)-5，7-二甲氧基1(3H)-异苯并呋喃酮)(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(4-(2-丙烯基)-(3a，4a，5a)-胆甾烷-3-醇)(Eli Lilly)。
降血脂药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选为Schering-Plough的依泽替米贝(ezetimibe，SCH58235)和SCH48461以及在Atherosclerosis115：45-63(1995)和J.Med.Chem.41：973(1998)中披露的物质。
降血脂药可以是回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，如在Drugs ofthe Future，24：425-430(1999)中披露的化合物。
调脂药可以是胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂如Pfizer的CP 529,414(torcetrapib)(WO/0038722和EP 818448)和Pharmacia的SC-744和SC-795。
可与本发明的化合物联用的ATP枸橼酸裂解酶抑制剂(ATP citrate lyaseinhibitor)可包括例如在美国专利5,447,954中披露的化合物。
优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀、维沙他汀和ZD-4522。
将上述美国专利引入本申请作为参考。采用的量和剂量如Physicians’Desk Reference中所指示和/或在上文列出的专利中所指示。
本发明的式I化合物与降血脂药(存在时)一起使用时的重量比例在约500∶1至约1∶500，优选约100∶1至约1∶100的范围中。
所给药的剂量必须根据患者的年龄、体重和健康状况，以及给药途径、剂型和给药方案和期望的结果而谨慎调整。
降血脂药的剂量和制剂披露在上文讨论的各种专利和申请中。
所采用的其它降血脂药的剂量和制剂，在适用时，在Physicians’DeskReference最近的版本中列出。
对于口服给药而言，当采用的MTP抑制剂的量在约0.01mg至约500mg，以及优选约0.1mg至约100mg的范围中，每日一至四次时，可获得满意的结果。
优选的口服剂型(如片剂或胶囊剂)中含有的MTP抑制剂的量为约1至约500mg，优选约2至约400mg，更优选约5至约250mg，每日一至四次。
对于口服给药而言，当在给药时采用的HMG CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀)的剂量与Physicians’Desk Reference中所指示的相同(如用量在约1至2000mg，优选约4至约200mg的范围中)时，可获得满意的结果。
在给药时可采用的角鲨烯合成酶抑制剂的量在约10mg至约2000mg以及优选约25mg至约200mg的范围中。
优选的口服剂型(如片剂或胶囊剂)中含有的HMG CoA还原酶抑制剂的量为约0.1至约100mg，优选约0.5至约80mg，以及更优选约1至约40mg。
优选的口服剂型(如片剂或胶囊剂)中含有的角鲨烯合成酶抑制剂的量为约10至约500mg，优选约25至约200mg。
降血脂药也可以是脂氧化酶抑制剂，包括15-脂氧化酶(15-LO)抑制剂，例如在WO 97/12615中披露的苯并咪唑衍生物、在WO 97/12613中披露的15-LO抑制剂、在WO 96/38144中披露的异噻唑酮类以及Sendobry等人“Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”，Brit.J.Pharmacology 120：1199-1206(1997)和Cornicelli等人，“15-Lipoxygenase andits Inhibition：A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”，CurrentPharmaceutical Design，5：11-20(1999)披露的15-LO抑制剂。
式I化合物和降血脂药可以以相同的口服剂型或同时服用的单独的口服剂型一起使用。
上文描述的组合物可以上述剂型，以每日一至四次的单一或分份剂量给药。可以是适当的是，以低剂量组合开始给予患者，逐步发展为高剂量组合。
优选的降血脂药为普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀以及烟酸和/或考来胶。
可任选与式I化合物联用的其它抗糖尿病药可以是1、2、3或多种抗糖尿病药或抗高血糖药(antihyperglycemic agent)，包括促胰岛素分泌剂(insulinsecretagogue)或胰岛素敏化剂，或优选具有不同于本发明的式I化合物的作用机理的其它抗糖尿病药，所述其它抗糖尿病药可包括双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类、aP2抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂和/或氯茴苯酸，以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。
其它抗糖尿病药可以是口服抗高血糖药，优选为双胍如二甲双胍或苯乙双胍或其盐，优选为苯乙双胍HCl。
当所述抗糖尿病药为双胍时，采用的结构I的化合物与双胍的重量比例在约0.001∶1至约10∶1，优选约0.01∶1至约5∶1的范围中。
其它抗糖尿病药也可优选为磺酰脲，如格列本脲(也已知为glibenclamide)、格列美脲(披露于美国专利4,379,785中)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲，其它已知的磺酰脲或作用于β-细胞的ATP-依赖的通道的其它抗高血糖药，优选格列本脲和格列吡嗪，其可以相同或单独的口服剂型给药。
采用的结构I的化合物与磺酰脲的重量比例在约0.01∶1至约100∶1，优选约0.02∶1至约5∶1的范围中。
所述口服抗糖尿病药也可为葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(披露于美国专利4,904,769中)或米格列醇(披露于美国专利4,639,436中)，其可以相同或单独的口服剂型给药。
采用的结构I的化合物与葡糖苷酶抑制剂的重量比例在约0.01∶1至约100∶1，优选约0.05∶1至约10∶1的范围中。
结构I的化合物可与PPARγ激动剂联用，所述PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药或其它胰岛素敏化剂(其在NIDDM患者中具有胰岛素敏化效应)如曲格列酮(Warner-Lambert’s
披露于美国专利4,572,912中)、罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(披露于美国专利5,594,016中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570(法格立他扎(farglitazar))、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(reglitazar)(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(利格列酮(rivoglitazone))(Sankyo/WL)、NN-2344(巴格列酮(balaglitazone))(Dr.Reddy/NN)或YM-440((Z)-1，4-二-4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑啉-2-基-甲基)]-苯氧基丁-2-烯)(Yamanouchi)，优选罗格列酮和吡格列酮。
采用的结构I的化合物与噻唑烷二酮类的重量比例在约0.01∶1至约100∶1，优选约0.05至约10∶1的范围中。
在含有结构I的化合物的单片剂中可引入的磺酰脲和噻唑烷二酮类的量少于约150mg口服抗糖尿病药。
结构I的化合物也可与抗高血糖药(如胰岛素)或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)联用，所述胰高血糖素样肽-1如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(披露于授予Habener的美国专利5,614,492中，将其中的公开引入本申请作为参考)，以及AC2993(艾塞那肽(exenatide))(Amylin)和LY-315902(8-37-胰高血糖素样肽-1(人)，N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-26-L-精氨酸-34-[N6-(1-氧代辛基)-L-赖氨酸]-)(Lilly)，上述药物可经注射、鼻内、吸入给药或经透皮或含服装置给药。
当二甲双胍、磺酰脲如格列本脲、格列美脲、格列吡脲(glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特和葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖或米格列醇或胰岛素(可注射的、肺部使用、含服或口服胰岛素)存在时，可以上文描述的制剂和Physicians’Desk Reference(PDR)指示的量和给药法使用上述药物。
当二甲双胍或其盐存在时，可采用的所述药物的量在约每日500至约2000mg的范围中，其可以单剂量或分份剂量给药，每日一至四次。
当噻唑烷二酮类抗糖尿病药存在时，可采用的所述药物的量在约0.01至约2000mg/日的范围中，其可以单剂量或分份剂量给药，每日一至四次。
当胰岛素存在时，可以Physicians’Desk Reference指示的制剂、量和给药法使用胰岛素。
当GLP-1肽存在时，如美国专利5,346,701(TheraTech)、5,614,492和5,631,224(将所述专利引入本申请作为参考)中所述，其可以口服含服制剂给药、经鼻给药或肠胃外给药。
其它抗糖尿病药也可以是PPARα/γ双重激动剂如AR-HO39242(tesaglitazar)(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(5-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺)(Kyorin Merck)以及Murakami等人，“A Novel Insulin Sensitizer Acts As aColigand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal LipidMetabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”，Diabetes 47：1841-1847(1998)披露的物质。
所述抗糖尿病药可以是SGLT2抑制剂，如2000年10月4日提交的美国申请09/679,027中披露的物质，采用其中列出的剂量。在上述申请中指定为优选的化合物是优选的。
所述抗糖尿病药可以是aP2抑制剂，如1999年9月7日提交的美国申请09/391,053和2000年3月6日提交的美国申请09/519,079中披露的物质，采用其中所列出的剂量。在上述申请中指定为优选的化合物是优选的。
所述抗糖尿病药可以是DP4抑制剂，如2001年2月16日提交的美国申请09/788,173、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中披露的物质，Hughes等人，Biochemistry，38(36)：11597-11603，(1999)披露的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(优选的)，Yamada等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.8：1537-1540(1998)披露的TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸)，Ashworth等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，6(22)：1163-1166和2745-2748(1996)披露的2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷，采用上述文献中列出的剂量。
可任选与本发明的式I化合物联用的氯茴苯酸可以是瑞格列奈、那格列奈(Novartis)或KAD1229(米格列奈)(PF/Kissei)，瑞格列奈是优选的。
可采用的式I化合物与氯茴苯酸、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、aP2抑制剂、DP4抑制剂或SGLT2抑制剂的重量比例在约0.01∶1至约100∶1，优选约0.05至约10∶1的范围中。
可任选与式I化合物联用的其它类型的治疗药物可以是抗肥胖症药，包括β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂和Ap2抑制剂、甲状腺受体激动剂和/或厌食药中的1、2、3或多种。
可任选与式I化合物联用的β3肾上腺素能激动剂可以是AJ9677(rafabegron)(Takeda/Dainippon)、L750355(N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-吡啶-3-基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺)(Merck)或CP331684(4-[2-[[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟基乙基]-氨基]乙氧基]苯基]乙酸)(Pfizer)或美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中披露的其它已知的β3激动剂，AJ9677、L750,355(N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-吡啶-3-基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺)和CP331684是优选的。
可任选与式I化合物联用的脂酶抑制剂可以是奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，奥利司他是优选的。
可任选与式I化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂可以是***、托吡酯(Johnson & Johnson)或睫状体神经营养因子(Regeneron)，***和托吡酯是优选的。
可任选与式I化合物联用的甲状腺受体激动剂可以是甲状腺受体的配体，例如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)、WO00/039077(KaroBio)和于2000年2月17日提交的美国临时申请60/183,223中披露的物质，KaroBio申请和上文美国临时申请中披露的化合物是优选的。
可任选与式I化合物联用的厌食药可以是右旋***、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，右旋***是优选的。
上述的各种抗肥胖症药可以以与式I化合物相同的剂型，或以不同的剂型，以本领域或PDR中通常已知的剂量和方案使用。
可与本发明的式I化合物联用的抗高血压药包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂以及钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂和其它类型的抗高血压药，包括利尿剂。
本申请可采用的血管紧张素转化酶抑制剂包括含有巯基(-S-)部分的化合物，如取代的脯氨酸衍生物(如上述的授予Ondetti等人的美国专利4,046,889中披露的任何化合物，卡托普利即1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸是优选的)，以及取代的脯氨酸的巯基酰基衍生物，如美国专利4,316,906中披露的任何化合物，佐芬普利是优选的。
本申请可采用的含有巯基的ACE抑制剂的其它实例包括Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.，10：131(1983)中披露的伦唑普利(芬替普利，Santen)以及匹伏普利(pivopril)和YS980。
本申请可采用的血管紧张素转化酶抑制剂的其它实例包括上述美国专利4,374,829中披露的任何化合物，N-(1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸即依那普利是优选的；美国专利4,452,790中披露的任何膦酸酯取代的氨基酸或亚氨基酸或盐，(S)-1-[6-氨基-2-[[羟基-(4-苯基丁基)膦酯基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸或(西罗普利)是优选的；上述美国专利4,168,267中披露的膦酯基烷酰基脯氨酸，福辛普利是优选的；美国专利4,337,201中披露的任何膦酯基烷酰基取代的脯氨酸，以及上文讨论的美国专利4,432,971中披露的膦酰胺酯(phosphonamidate)。
本申请可采用的ACE抑制剂的其它实例包括欧洲专利申请80822和60668中披露的Beecham的BRL 36,378；C.A.102：72588v和Jap.J.Pharmacol.40：373(1986)中披露的Chugai的MC-838；英国专利2103614中披露的Ciba-Geigy的CGS 14824(3-([1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-(3S)-苯并氮杂
-1-乙酸HCl)和美国专利4,473,575中披露的CGS16，617(3(S)-[[(1S)-5-氨基-1-羧基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂
-1-乙醇酸)；Eur.Therap.Res.39：671(1986)中披露的阿拉普利(alacepril，Dainippon)；欧洲专利79-022和Curr.Ther.Res.40：74(1986)中披露的雷米普利(Hoechst)；Arzneimittelforschung 34：1254(1985)中披露的Ru 44570(Hoechst)、J.Cardiovasc.Pharmacol.9：39(1987)中披露的西拉普利(Hoffman-LaRoche)；FEBS Lett.165：201(1984)中披露的R 31-2201(Hoffman-LaRoche)；美国专利4,385,051中披露的赖诺普利(Merck)、地拉普利(delapril)；J.Cardiovasc.Pharmacol.5：643，655(1983)中披露的吲哚普利(Schering)；Acta.Pharmacol.Toxicol.59(Supp.5)：173(1986)中披露的螺普利(Schering)；Eur.J.Clin.Pharmacol.31：519(1987)中披露的培哚普利(Servier)；美国专利4,344,949中披露的喹那普利(Warner-Lambert)和Pharmacologist26：243，266(1984)中披露的CI925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(乙氧基-羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸HCl)、J.Med.Chem.26：394(1983)中披露的WY-44221(Wyeth)。
优选的ACE抑制剂是卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、贝那普利、芬替普利、雷米普利和莫昔普利。
本申请中也可采用NEP/ACE抑制剂，因为它们具有中性肽链内切酶(neutral endopeptidase，NEP))抑制活性和血管紧张素转化酶(ACE)抑制活性。适用于本申请的NEP/ACE抑制剂的实例包括以下文献中披露的化合物：美国专利5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、4,749,688、美国专利5,552,397、美国专利5,504,080、美国专利5,612,359、美国专利5,525,723、欧洲专利申请0599444、0481522、0599444、0595610、欧洲专利申请0534363A2、534396和534492，以及欧洲专利申请0629627A2。
优选的是上述专利/申请中指定为优选的NEP/ACE抑制剂及其剂量，将美国专利引入本申请作为参考；最优选的是奥马曲拉([S-(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮杂
-1-乙酸(gemopatrilat))和CGS 30440。
适用于本申请的血管紧张素II受体拮抗剂(本申请中也称为血管紧张素II拮抗剂或AII拮抗剂)包括但不限于厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦、他索沙坦(tasosartan)或依普罗沙坦(eprosartan)，厄贝沙坦、氯沙坦或缬沙坦是优选的。
优选的口服剂型如片剂或胶囊剂，其中含有的ACE抑制剂或AII拮抗剂的量在约0.1至约500mg，优选约5至约200mg以及更优选地约10至约150mg的范围中。
对于肠胃外给药而言，所采用的ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂或NEP/ACE抑制剂的量在约0.005mg/kg至约10mg/kg以及优选约0.01mg/kg至约1mg/kg的范围中。
当将药物经静脉内给药时，可将其在常规媒介物如蒸馏水、盐水、林格溶液(Ringer’s solution)或其它常规载体中配制。
应该理解的是，ACE抑制剂和AII拮抗剂以及本申请披露的其它抗高血压药的优选的剂量在Physicians’Desk Reference最近的版本中列出。
适用于本申请的优选的抗高血压药的其它实例包括奥马曲拉苯磺酸氨氯地平
哌唑嗪HCl
维拉帕米、硝苯地平、纳多洛尔、地尔硫
非洛地平、尼索地平、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平、阿替洛尔、卡维地洛、索他洛尔、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、***和可乐定HCl
可与式I化合物联用的利尿剂包括氢***(hydrochlorothiazide)、托拉塞米(torasemide)、呋赛米(furosemide)、螺内酯(spironolactone)和吲达帕胺(indapamide)。
可与本发明的式I化合物联用的抗血小板药(Antiplatelet agent)包括阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽(eptifibatide)、阿那格雷(anagrelide)和伊非曲班，氯吡格雷和阿司匹林是优选的。
可以采用的抗血小板药的量如PDR中所指示。可以采用的伊非曲班的量在美国专利5,100,889中列出。
适于在本申请中与本发明的式I化合物联用的抗骨质疏松药包括甲状旁腺激素(parathyroid hormone)或二膦酸盐(bisphosphonate)，如MK-217(阿伦膦酸盐)
上述药物的使用剂量在Physicians’Desk Reference中列出。
药物制剂
本发明的药物组合物包括药用载体、辅料或媒介物，所述药用载体、辅料或媒介物可与本发明化合物一起给药于受试者，并且不破坏本发明化合物的药理学活性。可在本发明的药物组合物中使用的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于以下物质：离子交换剂、氧化铝(alumina)、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(self-emulsifying drug delivery systems，“SEDDS”)如d(-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型中的表面活性剂如吐温或其它类似的聚合物递送基质(polymeric delivery matrices)、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学修饰的衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精)或其它增溶衍生物也可用来增强本发明的调节剂的递送。
本发明的组合物可含有如下文所述的其它治疗药物，并且可通过以下方式配制：例如，根据例如药物制剂领域熟知的技术，采用常规固态或液态媒介物或稀释剂以及适于期望的给药模式的药物添加剂类型(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等等)。
本发明的化合物可通过任何合适的方式给药，所述方式例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末剂的形式口服给药；舌下给药；含服给药；如经皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如作为无菌可注射水性溶液或非水性溶液或混悬液)肠胃外给药；通过吸入喷雾经鼻给药；以乳膏或软膏形式局部给药；或以栓剂形式经直肠给药；以含有非毒性药用媒介物或稀释剂的剂量单位制剂给药。本发明的化合物可例如以适于立即释放或延迟释放的形式来给药。立即释放或延迟释放可通过以下方法来实现：使用包括本发明化合物的合适药物组合物，或尤其在延迟释放的情况下，使用诸如皮下植入物或渗透泵那样的装置。本发明的化合物也可经脂质体(liposomally)给药。
用于口服给药的示例性组合物包括以下制剂形式：混悬剂，其可含有例如用于赋予松密度(bulk)的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素，以及如本领域已知的那些增甜剂和调味剂；以及立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它如本领域已知的那些赋形剂、粘合剂、膨胀剂(extender)、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物还可经舌下和/或含服给药通过口腔递送。模制片剂、压制片剂或冷冻干燥的片剂是可用的示例性形式。示例性组合物包括用快速溶出稀释剂(如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精)配制本发明化合物的那些组合物。还包括在所述制剂中的可以是高分子量赋形剂如纤维素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。所述制剂还可包括辅助粘膜吸附的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)；以及控制释放的试剂如聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)。还可添加润滑剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂以便于加工和使用。
用于鼻气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括于盐水中的溶液剂，其可含有例如，苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂，和/或如本领域已知的那些其它增溶剂或分散剂。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射的溶液或混悬液，其可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液，或其它合适的分散剂或湿润剂及助悬剂，包括合成的甘油一酯或甘油二酯及脂肪酸，包括油酸。本申请使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜腔内、胸骨内、鞘膜内(intrathecal)、病灶内(intralesional)和颅内注射或输注技术。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非刺激性赋形剂，如可可酯、合成的甘油酯或聚乙二醇，所述栓剂在常温是固态的，但在直肠腔道中液化和/或溶解以释放药物。
用于局部给药的示例性组合物包括局部载体如Plastibase(与聚乙烯胶化的矿物油)。
本发明的化合物的有效量可由本领域技术人员来确定，且包括约0.1至500mg/kg体重的活性化合物的示例性成人日剂量，或5至2000mg的日剂量，其可按单剂量的形式给药或按分份剂量的形式(诸如每日1至5次)给药。应该理解的是，用于任何具体受试者的具体剂量水平及给药频率可发生变化且取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性及作用持续时间、受试者的物种、年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食、给药模式及时间、***速率、药物组合及具体病症的严重程度。接受治疗的优选受试者包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类及家畜(诸如狗、猫等)。
用于口服给药的典型胶囊剂含有结构I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物经过60目筛过筛，然后填充入1号明胶胶囊中。
典型的注射剂如下生产：将250mg结构I的化合物采用无菌操作置于小瓶中，采用无菌操作冷冻干燥并密封。使用时，将小瓶中的内含物与2mL生理盐水混合，以产生注射剂。
实施例化合物是AP-1活性的抑制剂和/或与糖皮质激素受体的已知配体竞争。
本发明化合物，包括其实施例中描述的化合物，已经在以下的至少一种测定中进行了测试，并且具有糖皮质激素受体(GR)/***(Dex)抑制活性和/或AP-1抑制活性。
测定
GR结合测定
糖皮质激素受体结合测定(I)
为了评价测试化合物对人糖皮质激素受体的亲和力，使用市售试剂盒(糖皮质激素受体竞争测定试剂盒，Invitrogen Part # 2893)。简而言之，将纯化的人重组体全长糖皮质激素受体(2nM)与荧光标记的糖皮质激素(1nMFluormone GS Red)在存在或不存在测试化合物的情况下混合。在室温避光孵育两个小时后，测量样品的荧光偏振(fluorescence polarization，FP)。受体、荧光探针(即Fluormone GS Red)和5μM***的混合物的FP表示背景荧光或100％抑制，相反，认为不含***(但是存在媒介物)的混合物的FP表示100％结合。然后将测试化合物的抑制百分数与含有5μM***的样品比较，并且表达为％相对结合活性形式，其中***为100％，而没有抑制为0％。对测试化合物在8.5E-05μM至5μM的浓度范围分析。
糖皮质激素受体结合测定(II)
为了评价化合物与人糖皮质激素受体的结合，使用市售试剂盒(糖皮质激素受体竞争测定试剂盒，PanVera Co.，Madison，WI，P2816)。简而言之，将含有重组表达的人全长糖皮质激素受体的细胞溶解物(cell lysate)与荧光标记的糖皮质激素(1nM Fluormone GS1)在存在或不存在测试化合物的情况下混合。在室温避光孵育一个小时后，测量样品的荧光偏振(FP)。受体、荧光探针(即Fluormone GS1)和1μM***的混合物的FP表示背景荧光或100％抑制，相反，认为不含***的混合物的FP表示100％结合。然后将测试分子的抑制百分数与含有1μM***的样品比较，并且表达为％相对结合活性形式，其中***为100％，而没有抑制为0％。对测试分子在2.4nM至40微摩尔的浓度范围分析。
细胞反式阻抑测定
为了测量测试分子抑制AP-1诱导的转录活性的能力，本发明利用了A549细胞，将其先后用含有7x AP-1 DNA结合位点(pAP-1-Luc质粒，Stratagene Co.La Jolla，CA)的质粒和萤光素酶(luciferase)的基因稳定转染。将细胞用10ng/ml佛波醇肉豆蔻酸(phorbol myristic acid，PMA)(在存在或不存在测试分子的情况下)激活7小时。7小时后，加入萤光素酶以测量萤光素酶在细胞中的酶活性。将萤光素酶试剂与细胞一起孵育10分钟后，在TopCount发光计数器中测量发光。对AP-1活性的阻抑计算为由PMA单独诱导的信号的降低百分数。对测试分子以0.1nM至40μM的浓度范围进行分析。EC50通过使用标准曲线拟合法如Excel拟合(Microsoft Co.)来确定。EC50为存在最大转录抑制的50％阻抑(即AP-1活性降低50％)时测试分子的浓度。在不存在EC50的情况下，所记录的最大％抑制为化合物浓度为10毫摩尔时对AP-1的抑制。
其它报道分子(reporter)和细胞系也可用于细胞反式阻抑测定。进行了类似的测定，在其中测量了NF-κB活性。使用了含有NF-κB DNA结合位点的质粒，如pNF-kB-Luc(Stratagene，LaJolla CA)，而PMA或其它刺激物如TNF-α或脂多糖用于激活NF-κB途径。可使用类似于Yamamoto，K.等人.，J.Biol.Chem.，270(52)：31315-31320(Dec.29，1995)中描述的NF-κB测定。
上述细胞反式阻抑测定可用于测量任何NHR的反式阻抑。本领域技术人员应该理解，所述测定可能需要加入将诱导由AP-1或NF-κB介导的转录的组分，如刺激物(如PMA、脂多糖、TNF-α等)。
此外，AR介导的反式阻抑可通过Palvimo，J.J.等人.，J.Biol.Chem.，271(39)：24151-24156(Sep.27，1996)中描述的测定进行测量，以及PR介导的反式阻抑可通过Kalkhoven，E.等人.，J.Biol.Chem.，271(11)：6217-6224(Mar.15，1996)中描述的测定进行测量。
缩写
在以下的制备和实施例中使用以下缩写：
ACN＝乙腈
Ph＝苯基
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
TMS＝三甲基硅烷基
TMSN3＝叠氮化三甲基硅烷(trimethylsilyl azide)
TBS＝叔丁基二甲基硅烷基
FMOC＝芴基甲氧基羰基
Boc＝叔丁氧基羰基
Cbz＝苄酯基或苄氧羰基或苄基氧基羰基
THF＝四氢呋喃
Et2O＝***
hex＝己烷
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
i-PrOH＝异丙醇
DMSO＝二甲基亚砜
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DCE＝1，2-二氯乙烷
HMPA＝六甲基磷酸三酰胺(hexamethyl phosphoric triamide)
HOAc或AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸
TFAA＝三氟乙酸酐
i-Pr2NEt＝二异丙基乙胺
Et3N＝三乙胺
NMM＝N-甲基吗啉
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
NaBH4＝硼氢化钠
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
DIBALH＝二异丁基氢化铝
LAH或LiAlH4＝氢化铝锂
n-BuLi＝正丁基锂
LDA＝二异丙基氨基锂
Pd/C＝钯/碳
PtO2＝氧化铂
KOH＝氢氧化钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
K2CO3＝碳酸钾
NaHCO3＝碳酸氢钠
DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
HOBT或HOBT.H2O＝1-羟基苯并***水合物
HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并***
BOP试剂＝苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
NaN(TMS)2＝六甲基二硅氨基钠(sodium hexamethyl disilazide)或二(三甲基硅烷基)氨基钠
Ph3P＝三苯基膦
Pd(OAc)2＝醋酸钯
(Ph3P)4Pdo＝四(三苯基膦)钯
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯
Cbz-Cl＝氯甲酸苄基酯
CAN＝硝酸铈铵
SAX＝强阴离子交换器
SCX＝强阳离子交换器
Ar＝氩
N2＝氮气
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
rt或RT＝室温
sat或sat’d＝饱和的
aq.＝水溶液
TLC＝薄层色谱
HPLC＝高效液相色谱
反相HPLC＝反相高效液相色谱，使用YMC ODS S5柱和二元溶剂A/溶剂B洗脱剂
溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；或
溶剂A＝含有0.1％TFA的H2O
溶剂B＝含有0.1％TFA的ACN
LC/MS＝高效液相色谱/质谱
MS或Mass Spec＝质谱
NMR＝核磁共振
NMR光谱数据：s＝单峰；d＝双峰；m＝多重峰；br＝宽峰；t＝三重峰
mp＝熔点
实施例
以下实施例阐明了本发明化合物和起始原料的实施方案，并不是旨在限制权利要求的范围。
制备
下文列出的制备方法用于合成不能从商业来源获得的试剂，以及用于制备本发明的式I化合物。除非另有说明，表和方案中的所有手性化合物都是外消旋体。
反相制备性高效液相色谱(“HPLC”)用Shimadzu 8A液相色谱仪进行，使用YMC S5ODS柱(20×100，20×250或30×250毫米(“mm”))。梯度***用甲醇(“MeOH”)/水的混合物，在0.1％三氟乙酸(“TFA”)的存在下进行。
在实施例的确认中采用的分析性HPLC方法
分析性HPLC在Shimadzu LC10AS液相色谱仪上进行，使用以下方法：
方法A(除非另有说明，用于所有情况中)：
线性梯度：历时4分钟(“min”)0至100％溶剂B，在100％B保持1分钟(“min”)。
在220纳米(“nm”)紫外(“UV”)显现
柱：YMC S5ODS Ballistic 4.6 x 50mm
流速：4毫升(“mL”)/min
溶剂A：0.2％磷酸，90％水，10％甲醇
溶剂B：0.2％磷酸，90％甲醇，10％水
方法B：
柱：Phenomenex Luna C18(2)，4.6 x 50mm x 5μm
流动相：(A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水
缓冲剂：0.1％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：4分钟
流速：4mL/min
分析时间：5分钟
检测：
检测器1：UV，在220nm
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
式I的最终化合物的纯化
下文描述的含有一个或多个手性中心的所有实施例可使用标准或手性HPLC色谱法拆分。非对映异构体或区域异构体(regioisomer)的纯化使用HPLC (Phenomenex Luna柱：3 x 25cm 5mM C18；溶剂：水(含有0.5％TFA)，其含有增加的乙腈(含有0.5％TFA)梯度，历时25分钟；流速：40mL/min；在215nM进行UV检测)进行。另一种HPLC方法利用了YMC S5CombiScreen柱：4.6 x 50mm C18；溶剂：历时4分钟10-90％甲醇水溶液，其含有0.2％磷酸；流速4mL/min；在220nM进行UV检测。
对映异构体的手性分离使用制备性Chiracel AD，OJ或AS柱和混有庚烷的EtOH或MeOH的流动相进行。可供选择地，相同的Chiracel柱可使用SFC方法进行，流动相如CO2、MeOH和二乙胺。注意的是，对映异构体可在合成的最终阶段之后进行分离，或在合成路线的任何中间体手性前体之前进行分离，然后在对映异构纯的合成顺序的末期进行反应。
中间体I的合成
3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-胺
方案A
(a)遵循Sun等人(J.Org.Chem.，62：5627-5629(1997))的一般操作，4-氨基-3-甲基-苄醇(36.8g，269mmol)溶于无水氯仿(1L)中，接着加入乙酸钾(53g，540mmol)和乙酸酐(83g，810mmol)。2h后，将反应混合物回流3h，然后冷却至室温并搅拌过夜。
(b)次日，先后加入18-冠-6醚(3.6g，13.5mmol)和异戊基腈(71.3g，608mmol)。将反应混合物回流20h，冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。使粗油状物经过SiO2填料(首先用5％EtOAc/己烷，然后用20％EtOAc/己烷洗涤)并浓缩。残余物用Et2O/己烷研磨，获得23.3g固体，双乙酰化产物。将上清液浓缩，然后重复研磨操作两次，得到另外的12.2g。总收率：35.5g(57％收率)。MS测量值：(M+H)+＝233。
(c)将固体溶于MeOH(350mL)中，然后用1M NaOH(150mL)处理。搅拌过夜后，真空除去MeOH，残余物用浓HCl酸化至pH 4-5，然后用EtOAc萃取3次。有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到20.1g(90％)(1H-吲唑-5-基)甲醇。MS测量值：(M+H)+＝149。
(d)在不锈钢压力管中将(1H-吲唑-5-基)甲醇(2.7g，18.2mmol)溶于20mL无水二氧杂环己烷中。先后加入反式-1，2-环己二胺(1.1mL，9.12mmol)、CuI(174mg，0.91mmol)和K3PO4(6.97g，32.8mmol)。加入4-氟-1-碘苯(2.1mL，18.2mmol)后，将反应器密封，然后在100℃加热24h。将反应器冷却，内容物吸收在EtOAc中，经过SiO2填料(用EtOAc洗涤)过滤，然后真空浓缩。粗产物进行色谱(使用31∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到4.25g(96％收率)淡黄色油状物(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)甲醇，其静置时固化。MS测量值：(M+H)+＝243。
(e)将(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(2.46g，10.2mmol)溶于80mLDCM中，然后用市售的戴斯-马汀高碘剂(4.3g，10.2mmol)处理。反应在2h内完成，然后经过SiO2填料(用DCM/己烷(3∶1)洗涤)过滤并浓缩，得到2.47g(100％)1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-甲醛。MS测量值：(M+H)+＝241。
(f)将1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-甲醛(2.47g，10.2mmol)溶于在0℃冰浴中冷却的25mL THF中，然后用PhMgBr(4.6mL 1.0M的THF溶液，4.58mmol)处理。1h后，反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，然后用EtOAc萃取3次。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3.2g(100％)产物(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇。MS测量值：(M+H)+＝319。
(g)将(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇(16.0g，50mmol)溶于400mL无水THF中，滴加TiCl4(60mL 1.0M DCM溶液，60mmol)，然后搅拌30分钟。将烧瓶置于旋转蒸发仪上直到THF开始蒸馏，以除去HCl，然后将反应混合物用1-甲氧基-2-甲基-1-(三甲基硅烷氧基)丙烯(17.4g，100mmol)处理。反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用EtOAc萃取2次，有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后进行色谱(使用DCM)纯化，得到16.2g(81％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯。MS测量值：(M+H)+＝403。
(h)将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(16.2g，40.2mmol)在2M NaOH/MeOH/DMSO(1∶1∶1)的混合物中加热至100℃并过夜。次日，将反应混合物冷却，用HCl酸化至pH为5，然后用EtOAc萃取2次。有机层用水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到15.4g(99％收率)酸，即3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸。MS测量值：(M+H)+＝389。
(i)(j)向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基-丙酸)(16mmol)和吡啶(1.5mL，18.5mmol)于300mL CH2Cl2中的溶液中加入氰尿酰氟(cyanuric fluoride)(1.6mL，18.8mmol)。将反应混合物搅拌1hr，然后用1NHCl淬灭，并用CH2Cl2萃取2次。CH2Cl2萃取物经MgSO4干燥，过滤并经旋转蒸发仪浓缩，得到相应的粗制的酰氟。该中间体使用MS和1H-NMR确认。在-78℃向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰氟(1.65g，4.23mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中通入NH3(气体)10分钟。将反应混合物密封，然后在-78℃搅拌15分钟，并在室温搅拌1hr。加入水(100mL)，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到1.62g(100％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺，其NMR光谱发现与期望的结构一致。
(k)在室温在氮气下向搅拌的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺(1.62g，4.23mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中滴加1.0M氢化铝锂于***(8.0mL，8.0mmol)中的溶液。在室温搅拌24hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入1N氢氧化钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.3g(82％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-胺(合成中间体I)，其为黄色油状物，其NMR光谱发现与期望的结构一致。
方案B说明了使用一般偶联方法A、B或C的方法将胺前体(例如，合成中间体I-IV)转化为式I化合物。
方案B
一般偶联方法A
向R8-CO2H(0.15mmol)于DMF(1-2mL)中的溶液中加入羟基苯并***(31mg，0.23mmol)、三乙胺(0.3mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(43mg，0.23mmol)。搅拌10分钟后，加入合成中间体I至IV(例如，3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-胺)(0.23mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌3-24h。将反应混合物冷却，反应混合物经HPLC纯化。产物经MS确认，并且显示了一致的1H-NMR光谱。
一般偶联方法B
向合成中间体I至IV(例如，3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-胺)(0.12mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)于2mLCH2Cl2中的溶液中加入酸酐、酰氯、磺酰氯或异氰酸酯(0.36mmol)。将反应混合物搅拌1hr，然后经旋转蒸发仪浓缩。最终产物使用HPLC纯化，最终产物经MS确认并显示了一致的1H-NMR光谱。
一般偶联方法C
将合成中间体I至IV(例如，3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己-1-胺)(30mg，0.08mmol)溶于THF(0.5mL)中，然后在室温向其中加入CDI(19.4mg，0.12mmol)。将混合物在室温搅拌2h以形成中间体异氰酸酯。将R8(R9)NH(31mg，0.4mmol)加到反应混合物，然后将混合物加热至50℃并持续6h。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于甲醇(1.0mL)中，然后使用制备性HPLC(YMC VP ODS 20 x 100mm，运行10分钟，溶剂A：10％MeOH∶90％H2O∶0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化。收集期望的级份并浓缩，得到期望的表2中所示的式I化合物。最终化合物经MS确认并显示了一致的1H-NMR光谱。
实施例1至24
表1中的化合物使用合成中间体I和表中指示的酰化试剂，通过方案B中所示的转化来合成。
表1
合成中间体II
3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己-1-胺
方案C
(a)向1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-甲醛(100mg，0.416mmol，来自实验1(e))于5mL THF中的溶液中滴加2.0M异丁基溴化镁于THF(0.5mmol)中的溶液。1hr后，将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，然后用EtOAc萃取2次。EtOAc萃取物经MgSO4干燥，过滤并经旋转蒸发仪浓缩，得到1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基丁-1-醇。MS测量值：(M+H)+＝299.
(b)在0℃向-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基丁-1-醇(0.41mmol)于20mL CH2Cl2中的溶液中一次性加入1M TiCl4于CH2Cl2(0.5mmol)中的溶液中。30分钟后，加入(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷(0.24mL，1.2mmol)，然后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应用水淬灭，然后用CH2Cl2萃取。CH2Cl2萃取物经MgSO4干燥，过滤并经旋转蒸发仪浓缩，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己酸甲酯。MS测量值：(M+H)+＝383。
(c)将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己酸甲酯(0.4mmol)溶于5mL DMSO、10mL 1N NaOH和5mL MeOH中，然后在100℃加热过夜。将反应用饱和KH2PO4淬灭，然后用EtOAc萃取2次。EtOAc萃取物经MgSO4干燥，过滤并经旋转蒸发仪浓缩，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己酸。MS测量值：(M+H)+＝369。
(d)(e)使用用于合成上文合成中间体I的相同操作，将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己酸(0.2mmol)转化为酰基氟。
在-78℃向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己酰氟(1.65g，4.23mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中通入NH3(气体)10分钟。将反应混合物密封，然后在-78℃搅拌15分钟并在室温搅拌1hr。加入水(100mL)，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到1.62g(100％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己酰胺，其NMR光谱发现与期望的结构一致。
(f)在室温在氮气下向搅拌的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己酰氟(1.62g，4.23mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(8.0mL，8.0mmol)中的溶液。在室温搅拌24hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入1N氢氧化钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.3g(82％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，5-三甲基己-1-胺(合成中间体II)，其为黄色油状物，其NMR光谱发现与期望的结构一致。
实施例25至81
表2中的化合物使用合成中间体II和表中指示的酰化试剂，通过方案B中所示的转化来合成。
表2
*最终化合物通过叔丁酯(tBu ester)的TFA脱保护完成。
合成中间体III
(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-胺
方案D
(a)将(1H-吲唑-5-基)甲醇(29g，200mmol)溶于2L DCM中，然后用市售的戴斯-马汀高碘剂(100g，235mmol)处理。12h后，将反应混合物真空浓缩，然后溶于1L EtOAc中，并用1N NaOH洗涤2次。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到28.6g(100％)产物1H-吲唑-5-甲醛。MS测量值：(M+H)+＝147。
(b)将1H-吲唑-5-甲醛(28g，200mmol)溶于1L THF和25mLTMEDA中，然后用PhMgBr(800mL 1.0M的THF溶液，800mmol)处理。36h后，将反应用MeOH淬灭，倒入盐水中，然后用EtOAc萃取3次。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物从DCM/醚结晶，收集固体并干燥，得到28.8g(64％)产物(1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇。MS测量值：(M+H)+＝319。
(c)将(1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇(12.1g，54mmol)溶于200mL无水THF和200mL DCM中，然后冷却至0℃。加入1-甲氧基-2-甲基-1-(三甲基硅烷氧基)丙烯(43.6，250mmol)，接着滴加TiCl4(60mL 1.0M DCM溶液，60mmol)。12h后，将反应用MeOH淬灭，倒入盐水中，然后用DCM萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后进行色谱(使用1∶2 EtOAc/己烷)纯化，得到11.1g(66％收率)3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯，其经手性色谱分离。MS测量值：(M+H)+＝309。
(d)在-78℃将氨(气体)通入20mL DCM中持续30分钟，接着滴加(10mL 1.0M的己烷溶液，20mmol)。使反应混合物温热至室温，然后先后加入20mL二甲苯和(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(1.64g，5.3mmol)。煮去(boil off)DCM后，将反应混合物加热至回流。12h后，检查反应，其部分完成。12h后，将反应混合物冷却至-78℃，然后小心用MeOH淬灭，倒入盐水中，用EtOAc萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，然后经SiO2色谱(使用1∶2至1∶1 EtOAc/己烷梯度)纯化，得到770mg(53％收率)(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙腈。MS测量值：(M+H)+＝276.
(e)在室温在氮气下向搅拌的(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙腈(248mg，0.9mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(4.0mL，4.0mmol)中的溶液。将反应混合物回流加热。在室温搅拌2hr后，将混合物冷却，然后小心用MeOH淬灭，倒入1N钠盐水中，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到240mg(95％收率)(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-胺(合成中间体III)。MS测量值：(M+H)+＝280。
实施例82和83
表3中的化合物使用合成中间体III和表中指示的酰化试剂，通过方案B中所示的转化来合成。
表3
方案E
实施例84和85使用方案E中概述的操作合成。
实施例84
(S)-N-(2，2-二甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺
(a)在室温在氮气下向(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙腈(80mg，0.29mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中加入1.0M NaHMDS于THF(0.30mL，0.30mmol)中的溶液。在室温搅拌10分钟后，加入碘甲烷(0.03mL，0.48mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。形成的N1和N2加合物经HPLC分离，得到54mg(62％收率)期望的N1加合物(S)-2，2-二甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙腈。MS测量值：(M+H)+＝290。
(b)(c)在室温在氮气下向搅拌的(S)-2，2-二甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙腈(54mg，0.193mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(0.5mL，0.5mmol)中的溶液。在室温搅拌3hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入盐水中，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。使用一般偶联方法A将粗产物与3，3，3-三氟丙酸(29mg，0.226mmoL)偶联，得到40mg(51％收率)(S)-N-(2，2-二甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺。MS测量值：(M+H)+＝404。
实施例85
(S)-N-(2，2-二甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)-2，2，2-三氟乙磺酰胺
(a)(b)在室温在氮气下向搅拌的(S)-2，2-二甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙腈(40mg，0.138mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(0.5mL，0.5mmol)中的溶液。在室温搅拌3hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入盐水中，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。使用一般偶联方法B将粗产物与2，2，2-三氟乙磺酰氯(26mg，0.14mmol)偶联，得到(S)-N-(2，2-二甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺。MS测量值：(M+H)+＝426。
方案F
实施例86和87使用方案F中概述的操作合成。
实施例86
(S)-N-(2，2-二甲基-3-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺
(a)在室温在氮气下向搅拌的(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙腈(100mg，0.36mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中加入1.0M NaHMDS于THF(0.36mL，0.36mmol)中的溶液。在室温搅拌10分钟后，加入2-碘丙烷(0.035mL，0.36mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。形成的N1和N2加合物经HPLC分离，得到47mg(41％收率)期望的N1加合物(S)-2，2-二甲基-3-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙腈。MS测量值：(M+H)+＝318。
(b)(c)在室温在氮气下向搅拌的(S)-2，2-二甲基-3-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙腈(24mg，0.075mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(0.5mL，0.5mmol)中的溶液。在室温搅拌3hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入盐水中，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。使用一般偶联方法A将粗产物与3，3，3-三氟丙酸(10mg，0.0.78mmol)偶联，得到13mg(45％收率)(S)-N-(2，2-二甲基-3-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺。MS测量值：(M+H)+＝432.NMR(CDCL3)δ8.04(s，1H)；7.73(s，1H)；7.38-7.45(m，2H)；7.32-7.34(d，1H)；7.23-7.27(t，2H)；7.14-7.18(m，2H)；4.74-4.82(m，1H)，3.84(s，1H)；3.24-3.25(d，2H)；2.89-2.97，(q，2H)；1.52(s，3H)；1.50(s，3H)；1.02-1.04(d，6H)。
实施例87
(S)-N-(2，2-二甲基-3-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)-2，2，2-三氟乙磺酰胺
(a)(b)在室温在氮气下向搅拌的(S)-2，2-二甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙腈(24mg，0.078mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(0.5mL，0.5mmol)中的溶液。在室温搅拌3hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入盐水中，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。使用一般偶联方法B将粗产物与2，2，2-三氟乙磺酰氯(14mg，0.073mmoL)偶联，得到(S)-N-(2，2-二甲基-3-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺。MS测量值：(M+H)+＝468。
方案G
实施例88和89使用方案G中概述的操作合成。
实施例88
3，3，3-三氟-N-((2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基)甲基)丙酰胺
(a)将(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇(1.2g，3.77mmol)溶于200mL DCM中，然后用市售的戴斯-马汀高碘剂(2.0g，4.7mmol)处理。12h后，反应混合物用1N NaOH洗涤2次。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.2g(100％)产物(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲酮。MS测量值：(M+H)+＝317。
(b)将(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲酮(1.2g，3.77mmol)溶于500mL EtOH中。加入几滴浓HCl，然后回流加热。12h后，将反应混合物真空浓缩，得到定量收率的N′-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼。MS测量值：(M+H)+＝485。
(c)(d)将N′-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(1.82g，3.77mmol)溶于20mL二氧杂环己烷和20mL 50％NaOH水溶液中，然后在85℃加热。1h后，用浓HCl将反应混合物调节至pH 4-5，然后用EtOAc萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，粗产物用于下一步。粗残余物溶于20mL苯中，然后加入丙烯腈(4mmol)。将反应混合物加热至回流。2h后，将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后经HPLC纯化，得到275mg(21％收率)2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基甲腈。MS测量值：(M+H)+＝354。
(e)在室温在氮气下向搅拌的2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基甲腈(275mg，0.78mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(2.0mL，2.0mmol)中的溶液。在室温搅拌12hr后，将混合物用MeOH淬灭，倒入1N钠盐水中，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)，浓缩并经HPLC纯化，得到142mg(39％收率)(2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基)甲胺，其为TFA盐。MS测量值：(M+H)+＝358.
(f)使用一般偶联方法A将(2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基)甲胺(71mg，0.15mmol)与3，3，3-三氟丙酸(38mg，0.2mmoL)偶联，得到60mg(86％收率)3，3，3-三氟-N-((2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基)甲基)丙酰胺。MS测量值：(M+H)+＝468。
实施例89
2，2，2-三氟-N-((2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基)甲基)乙磺酰胺
使用一般偶联方法B将(2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基)甲胺(71mg，0.15mmol)与2，2，2-三氟乙磺酰氯(50mg，0.5mmol)偶联，得到60mg(86％收率)2，2，2-三氟-N-((2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基环丙基)甲基)乙磺酰胺。MS测量值：(M+H)+＝504。
合成中间体IV
3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙-1-胺
方案H
(a)(b)向(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇(800mg，2.5mmol)和(1-甲氧基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷(1mL，6.25mmol)于30mL无水DCM中的溶液中加入TiCl4(2.5mL 1.0M DCM溶液，2.5mmol)，然后搅拌1h。将反应用MeOH淬灭，倒入碳酸氢钠水溶液中，然后用EtOAc萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯。将粗制的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯在2M NaOH/MeOH/DMSO(1∶1∶1)混合物中加热至100℃并过夜。次日，将反应混合物冷却，用HCl酸化至pH为5并用EtOAc萃取2次。有机层用水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，然后经HPLC纯化，得到770mg(82％收率，2步)酸即3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙酸，其可经手性HPLC分离为其四种异构体。MS测量值：(M+H)+＝375。
(c)(d)使用与用于合成上文合成中间体I的相同操作将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙酸(120，mg，0.32mmol)转化为酰基氟。
(e)在-78℃向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙酰氟(0.32mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中通入NH3(气体)持续10分钟。将反应混合物密封，并在-78℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1hr。加入水(100mL)，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到115mg(100％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺，其NMR光谱发现与期望的结构一致。
(f)在室温在氮气下向搅拌的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺(115mg，0.32mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(2.0mL，2.0mmol)中的溶液。在室温搅拌24hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入盐水中(100mL)，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到115mg(100％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-苯基丙-1-胺(合成中间体IV)，其为黄色油状物，其NMR光谱发现与期望的结构一致。
实施例90至97
表4中的化合物使用合成中间体IV和表中指示的酰化试剂，通过方案B中所示的转化来合成。
表4
甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的一般方法A(General Silyl Ketene AcetalMethod A)
在-78℃向LDA(1当量)于THF(10-20mL)中的溶液中加入酯(12-36mmol)。搅拌1h后，加入TMS-Cl(2当量)，然后使反应混合物逐渐温热至25℃。反应混合物经烧结玻璃漏斗(sintered glass funnel)过滤，滤液真空浓缩。残余物在己烷中研磨，再次滤出固体，滤液真空浓缩并用于下一步。
方案I
实施例98使用方案I中概述的操作合成。
实施例98
2，2，2-三氟-N-(2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁基)乙磺酰胺
(a)向(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇(250mg，0.79mmol)和(1-甲氧基丁-1-烯基氧基)三甲基硅烷(32mmol)(使用甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的一般方法A制备)于10mL无水DCM中的溶液中加入TiCl4(0.8mL 1.0M DCM溶液，0.8mmol)，然后搅拌1h。将反应用MeOH淬灭，倒入碳酸氢钠水溶液中，然后用EtOAc萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后在SiO2上经MPLC(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到200mg(63％收率)2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁酸甲酯。MS测量值：(M+H)+＝403。
(b)将2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁酸甲酯在2MNaOH/MeOH/DMSO(1∶1∶1)的混合物中加热至100℃并过夜。次日，将反应混合物冷却，用HCl酸化至pH为5并用EtOAc萃取2次。有机层用水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，然后经HPLC纯化，得到180mg(93％收率)酸即2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁酸。MS测量值：(M+H)+＝389。
(c)(d)使用与用于合成上文合成中间体I的相同操作将2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁酸(60，mg，0.154mmol)转化为酰基氟。在-78℃向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-3-苯基丙酰氟(0.32mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中通入NH3(气体)10分钟。将反应混合物密封，然后在-78℃搅拌15分钟并在室温搅拌1hr。加入水(100mL)，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-3-苯基丙酰胺。
(e)在室温在氮气下向搅拌的粗制的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-3-苯基丙酰胺于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(2.0mL，2.0mmol)中的溶液。在室温搅拌24hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入盐水中(100mL)，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到50mg(88％收率，3步)2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁-1-胺。
(f)使用一般偶联方法B将2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁-1-胺(28mg，0.075mmol)与3，3，3-三氟丙酸(18mg，0.1mmol)偶联，得到11mg(28％收率)2，2，2-三氟-N-(2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁基)乙磺酰胺。MS测量值：(M+H)+＝520。
方案J
实施例99使用方案J中概述的操作合成。
实施例99
2，2，2-三氟-N-(2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)戊基)乙磺酰胺
(a)向(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇(158mg，0.5mmol)and(1-甲氧基戊-1-烯基氧基)三甲基硅烷(16mmol)(其使用甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的一般方法A制备)于10mL无水DCM中的溶液中加入TiCl4(0.5mL1.0M DCM溶液，0.5mmol)，然后搅拌1h。将反应用MeOH淬灭，倒入碳酸氢钠水溶液并用EtOAc萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后在SiO2上经MPLC(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到160mg(77％收率)2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)戊酸甲酯。MS测量值：(M+H)+＝417。
(b)将2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)戊酸甲酯在2MNaOH/MeOH/DMSO(1∶1∶1)混合物中加热至100℃并过夜。次日，将反应混合物冷却，用HCl酸化至pH为5并用EtOAc萃取2次。有机层用水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，然后经HPLC纯化，得到140mg(91％收率)酸即2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)戊酸。MS测量值：(M+H)+＝403.
(c)(d)使用与用于合成上文合成中间体I的相同操作将2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)戊酸(50mg，0.124mmol)转化为酰基氟。在-78℃向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-3-苯基丙酰氟(0.32mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中通入NH3(气体)10分钟。将反应混合物密封，然后在-78℃搅拌15分钟并在室温搅拌1hr。加入水(100mL)，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-3-苯基丙酰胺。
(e)在室温在氮气下向搅拌的粗制的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-3-苯基丙酰胺于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(2.0mL，2.0mmol)中的溶液。在室温搅拌24hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入盐水中(100mL)，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到45mg(94％收率，3步)2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)戊-1-胺。
(f)使用一般偶联方法B将2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)戊-1-胺(28mg，0.075mmol)与3，3，3-三氟丙酸(18mg，0.1mmol)偶联，得到11mg(28％收率)2，2，2-三氟-N-(2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁基)乙磺酰胺。MS测量值：(M+H)+＝520。
方案K
实施例100使用方案K中概述的操作合成。
实施例100
2，2，2-三氟-N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙基)乙磺酰胺
(a)向(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇(318mg，1.0mmol)和(1-甲氧基-2-苯基乙烯基氧基)三甲基硅烷(3mmol)(其使用甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的一般方法A制备)于10mL无水DCM中的溶液中加入TiCl4(1.0mL1.0M DCM溶液，1.0mmol)，然后搅拌1h。将反应用MeOH淬灭，倒入碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后在SiO2上经MPLC(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到376mg(84％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙酸甲酯。MS测量值：(M+H)+＝451。
(b)将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙酸甲酯(346mg，0.77mmol)在2M NaOH/MeOH/DMSO(1∶1∶1)混合物中加热至100℃并过夜。次日，将反应混合物冷却，用HCl酸化至pH为5并用EtOAc萃取2次。有机层用水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，然后经HPLC纯化，得到245mg(73％收率)酸3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙酸。MS测量值：(M+H)+＝389。
(c)(d)使用与用于合成上文合成中间体I的相同操作将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙酸(80，mg，0.154mmol)转化为酰基氟。在-78℃向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙酰氟于无水THF(5mL)中的溶液中通入NH3(气体)10分钟。将反应混合物密封，然后在-78℃搅拌15分钟并在室温搅拌1hr。加入水(100mL)，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙酰胺。
(e)在室温在氮气下向搅拌的粗制的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙酰胺于无水THF(10mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(2.0mL，2.0mmol)中的溶液。在室温搅拌24hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入盐水中(100mL)，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到50mg(65％收率，3步)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙-1-胺。
(f)使用一般偶联方法B将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3-二苯基丙-1-胺(20mg，0.047mmol)与3，3，3-三氟丙酸(18mg，0.1mmol)偶联，得到4mg(28％收率)2，2，2-三氟-N-(2-((1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲基)丁基)乙磺酰胺。MS测量值：(M+H)+＝568。
实施例101至106
下表5中的实施例101至106使用表中或给定实验中所示的M-Ma-MgBr试剂，使用方案C中概述的相同方法来制备。
表5
实施例107
1-叔丁基-3-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-6-羟基-2，2-二甲基己基)脲
在0℃在氮气下向1-叔丁基-3-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基己-5-烯基)脲(5.0mg，0.01mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中加入9-BBN(9-硼二环[3.3.1]壬烷)(50μL，0.02mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜，然后加入10％NaOH溶液(0.2mL)和30％H2O2(1mL)并搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(4mL)中，用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取，干燥(Na2SO4)，然后经色谱法纯化，得到3.2mg(50％收率)1-叔丁基-3-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-6-羟基-2，2-二甲基己基)脲。MS测量值：(M+H)+＝455。
实施例108
1-叔丁基-3-(4-环丙基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基丁基)脲
在-10℃在氮气下向1-叔丁基-3-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基己-5-烯基)脲(20mg，0.046mmol)于无水DCE(2mL)中的溶液中加入二乙基锌溶液(0.46mL，0.46mmol)和二碘甲烷(245mg，0.92mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入饱和NH4Cl中，用DCM(2 x 10mL)萃取，干燥(Na2SO4)并经HPLC纯化，得到11mg(50％收率)1-叔丁基-3-(4-环丙基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基丁基)脲。MS测量值：(M+H)+＝451。
方案L
实施例109使用方案L中概述的操作合成。
实施例109
N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
(a)在室温在氮气下向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸(2.0mg，5.15mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中分批加入1.0M氢化铝锂于***(10.0mL，10.0mmol)中的溶液。在室温搅拌24hr后，将混合物小心用MeOH淬灭，倒入1N氢氧化钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.3g(67％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-醇，其NMR光谱发现与期望的结构一致。
(b)在室温在氮气下向搅拌的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-醇(1.3g，3.5mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中分批加入戴斯-马汀高碘剂(2.12g，5.0mmol)。在室温搅拌24hr后，将混合物倒入1N氢氧化钠溶液(100mL)中，用CH2Cl2(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗残余物经硅胶色谱(使用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱)纯化，得到1.03g(79％收率)3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙醛，其NMR光谱发现与期望的结构一致。
(c)在室温在氮气下向搅拌的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙醛(419mg，1.12mmol)于ClCH2CH2Cl(20mL)中的溶液中加入1，3，4-噻二唑-2-胺(137mg，1.35mmol)和四异丙醇钛(0.35mL，1.2mmol)。将反应混合物在85℃搅拌1hr，然后加入四乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.5mmol)，将反应混合物在85℃搅拌4hr。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用CH2Cl2(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。最终产物使用HPLC纯化，得到95mg(19％收率)N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺，其显示了一致的1H-NMR光谱。MS测量值：(M+H)+＝458。NMR(CDCl3)δ11.3(bs，1H)；8.12(s，1H)；8.03(s，1H)；7.82(s，1H)；7.52-7.55(m，2H)；7.48(s，1H)；7.39-7.41(d，2H)；7.11-7.23(m，5H)；4.16(s，1H)，3.09-3.18(q，2H)；1.18(s，6H)。
方案M
实施例110，111和112使用方案M中概述的操作合成。
实施例110
2，2，2-三氟-N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)乙磺酰胺
(a)将(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲醇(实施例1(f))(2.4g，7.54mmol)溶于50mLDCM中，然后用戴斯-马汀高碘剂(3.2g，7.54mmol)处理并搅拌过夜。次日，用DCM(剧烈摇动)将反应混合物从2M NaOH中萃取3次，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗物质经过硅胶垫(使用EtOAc洗涤)过滤并浓缩，得到(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲酮(2.4g，100％)。MS测量值：(M+H)+＝340.
(b)将(氰基甲基)膦酸二乙酯(420mg，2.37mmol)溶于10mL无水DMF中，然后用六甲基二硅氨基钠(2.4mmol，1M的THF溶液)处理。加入(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)(苯基)甲酮(500mg，1.58mmol)，然后将反应混合物搅拌16小时。次日，用醚将冷却的反应混合物从盐水中萃取3次，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(使用25％EtOAc/己烷)纯化，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙烯腈(500mg；92％)，其为1.3∶1几何异构体的混合物，其为澄清油状物。MS测量值：(M+H)+＝373。
(c)(d)将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙烯腈(500mg；1.47mmol)溶于20mL MeOH和4mL 1M HCl中。加入10％Pd/碳(170mg)，然后将反应混合物在帕尔瓶(Parr bottle)中在50psi氢气气氛中氢化16h。滤出催化剂，真空除去溶剂，得到纯的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙-1-胺(492mg，100％)，其为黄色油状物。MS测量值：(M+H)+＝376。使用一般偶联方法B将28mg该产物(游离碱)与2，2，2-三氟乙磺酰氯偶联，得到20mg(50％)2，2，2-三氟-N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)乙磺酰胺。MS测量值：(M+H)+＝492。
实施例111
3，3，3-三氟-N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)丙酰胺
使用一般偶联方法A从3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙-1-胺(25mg，0.05mmol)和3，3，3-三氟丙酸制备，得到24mg(97％)3，3，3-三氟-N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)丙酰胺。MS测量值：(M+H)+＝456。
实施例112
2，2，2-三氟-N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)乙酰胺
在一般偶联方法B条件下，从3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙-1-胺TFA盐(25mg，0.05mmol)开始，通过加入2，2，2-三氟乙磺酰氯制备。获得22mg(82％)2，2，2-三氟-N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙基)乙酰胺。MS测量值：(M+H)+＝442。
方案N
实施例113使用方案N中概述的操作合成。
实施例113
3，3，3-三氟-N-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙基)丙酰胺
(a)在不锈钢压力管中将市售的5-氨基吲唑(15g，113mmol)溶于100mL无水二氧杂环己烷中，接着加入反式-1，2-二氨基环己烷(6.4g，56mmol)、CuI(2.1g，11.3mmol)、K3PO4(43g，203mmol)和1-氟-4-碘苯(27.5g，11.3mmol)。将反应器密封，然后在N2气层(under a blanket of N2)中在120℃加热72h。使反应混合物在烧结漏斗上经过大的SiO2填料(使用EtOAc洗涤)过滤，直到洗脱液变澄清(约1L)。将溶液真空浓缩，暗棕色固体用热EtOAc(约150mL)吸收，然后加入己烷以诱导沉淀。将暗黑色固体过滤，然后真空干燥，得到28g(73％)醇的N1-(4-氟苯基)-5-氨基吲唑。MS测量值：(M+H)+＝228。
(b)向悬浮于500mL 6M HCl并冷却至0℃的N1-(4-氟苯基)-5-氨基吲唑(25.6g，113mmol)中分批加入溶于75mL水中的亚硝酸钠(8.2g，119mmol)溶液。3h后，加入溶于80mL水中的碘化钾(22.5g，136mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。次日，将反应混合物转移至烧杯中，然后通过加入固体碳酸钠小心淬灭。中和并加入水后，水相用EtOAc萃取4次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后从热的EtOAc中过滤。将滤液浓缩，然后在330g SiO2 MPLC柱(使用DCM)上纯化。获得13.2g1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(39％)。MS测量值：(M+H)+＝339。
(c)将1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(350mg，1.0mmol)溶于10mL无水THF中，然后在室温先后用异丙基溴化镁(1.6mL 1M THF溶液)和BuLi(1.6M的己烷溶液，0.72mmol，1.1mmol)处理。30分钟后，加入四氢-4H-吡喃-4-酮(270mg，2.7mmol)。2h后，将反应先后用水和1M HCl淬灭，然后用EtOAc萃取2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物使用1∶1 EtOAc/己烷纯化，得到125mg(39％)4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇，其为澄清油状物，静置时固化。(M+H)+＝313。
(d)向4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(125mg，0.40mmol)于5mL DCE中的溶液中加入TiCl4(0.44mmol；0.44mL 1M的DCM溶液)。立即形成沉淀。将反应混合物真空浓缩至约1mL体积，然后用1-甲氧基-2-甲基-1-(三甲基硅烷氧基)丙烯(0.23mL，1.2mmol)处理，反应混合物变为均相，反应结束。将反应混合物用NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取4次，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经SiO2色谱(使用25％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(155mg，99％)。MS测量值：(M+H)+＝397。
(e)在微波反应器中将2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(155mg，0.40mmol)溶于2.5mL吡啶中，然后加入KCN(104mg，1.6mmol)和LiI(214mg，1.6mmol)。将反应器密封，加热至170℃并持续60分钟。反应混合物直接经HPLC纯化，得到2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙酸(100mg，67％)。(M+H)+＝383。
(f)(g)将2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙酸(50mg，0.13mmol)溶于5mL DCM、32μL吡啶中，然后用27μL氰尿酰氟处理。1h后，用EtOAc将反应混合物从NaHCO3中萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后吸收在2mL NMP中，用三乙胺(100uL)和NH4Cl(50mg)处理。反应混合物经HPLC纯化，得到23mg 2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙酰胺。(M+H)+＝382。
(h)(i)将2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙酰胺(23mg，0.06mmol)于3mL THF中的溶液中用LiAlH4(0.2mL 1.0M的THF溶液)处理，然后搅拌18h。将反应混合物用EtOAc淬灭，加入TFA，反应混合物经HPLC纯化，得到2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙-1-胺。(M+H)+＝368。使用一般偶联方法A将该物质与3，3，3-三氟丙酸偶联。16h后，反应混合物经HPLC纯化，得到6mg 3，3，3-三氟-N-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基丙基)丙酰胺。(M+H)+＝478。
方案O
实施例114使用方案O中概述的操作合成。
实施例114
N-(3-(1-环庚基-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺
(a)将3-(1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(500mg，1.62mmol，在合成中间体III(c)中制备)溶于5mL DMSO中，先后加入NaHMDS(2.4mL，2.4mmol，1.0M的THF溶液)和溴环庚烷(446μL，3.25mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物用TFA淬灭，然后经HPLC纯化，得到3-(1-环庚基-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(393mg，60％).(M+H)+＝405。
(b)3-(1-环庚基-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(393mg，0.97mmol)通过在3∶1 DMSO/MeOH(10mL)中与10当量NaOH一起加热来水解。经HPLC纯化，得到393mg 3-(1-环庚基-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸。(M+H)+＝391。
(c)(d)(e)(f)将3-(1-环庚基-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸(393mg，1mmol)溶于20mL DCM中，用130mL吡啶和127μL氰尿酰氟处理，然后搅拌过夜。用EtOAc将反应混合物从1M HCl中萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后用THF(20mL)吸收，冷却至-78℃，然后通入氨气1分钟。将反应混合物温热至室温。定量转化为3-(1-环庚基-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺。(M+H)+＝390。将该化合物溶于15mL THF中，然后用LiAlH4(4mL，4mmol，1M的THF溶液)处理并搅拌3h。将反应混合物先后用EtOAc和5mL 1M NaOH淬灭。搅拌30分钟后，用EtOAc将反应混合物从盐水中萃取4次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(1-环庚基-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-胺。(M+H)+＝376。将该物质溶于3mL DCM中，然后用0.2mL三氟乙酸酐处理。3h后，对反应混合物进行旋转蒸发，然后经HPLC纯化，得到N-(3-(1-环庚基-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(182mg，四步收率38％)。(M+H)+＝472。
方案P
表6中的实施例115至118使用方案P中概述的操作合成。
实施例115
1-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁基)-3-(噻唑-2-基)脲
(a)在0℃向搅拌的(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(0.45g，1.9mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中滴加琼斯试剂(Jones’reagent)(3mL)。将反应混合物在室温搅拌1hr然后减压浓缩。将水加到残余物中，将分离出的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(0.43g，1.7mmol，89％收率)，其为黄色固体。
(b)在室温向搅拌的1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(0.22g，0.81mmol)于甲醇(5mL)、THF(5mL)和二氯甲烷(5mL)中的混悬液中滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(2M的***溶液，1mL，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌1hr，然后通过缓慢加入乙酸小心淬灭。减压浓缩并用甲醇研磨，得到1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.16g，0.59mmol，73％收率)，其为白色固体。
(c)在室温在氩气下向1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(84mg，0.31mmol)于无水THF(5mL)中的混悬液中滴加甲基溴化镁(3M的***溶液，1mL，3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1hr，然后通过缓慢加入饱和氯化铵水溶液(10mL)小心淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取(10mL)，干燥(Na2SO4)，浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，得到2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(84mg，0.31mmol，100％收率)，其为糖浆。
(d)在0℃在氩气下向搅拌的2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(82mg，0.30mmol)和(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷(0.5mL)于无水二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加四氯化钛(IV)(1M的甲苯溶液，1.2mL，1.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1hr并在室温搅拌1hr，然后通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。反应混合物经过硅藻土垫过滤，然后将硅藻土垫用乙酸乙酯(10mL)洗涤。分离乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(10mL)再萃取。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，浓缩，并经硅胶快速色谱纯化，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁酸甲酯(100mg，0.28mmol，94％收率)，其为白色固体。
(e)在氮气下在170℃将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁酸甲酯(330mg，0.93mmol)、碘化锂(500mg，3.7mmol)、***(180mg，3.7mmol)和吡啶(3mL)的混合物在CEM Explorer微波反应器中加热30分钟。将反应混合物真空浓缩，与水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)混合，然后用10％枸橼酸水溶液酸化为pH＝4。分离水层并用乙酸乙酯萃取(2 x 10mL)。合并的有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁酸(310mg，0.91mmol，98％收率)，其不经进一步纯化就原样用于下一步。
(f)向搅拌的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁酸(230mg；0.68mmol)、氯化铵(180mg，3.4mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(92mg，0.68mmol)、无水乙腈(5mL)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(325mg，1.7mml)的混合物中加入二异丙基乙胺(0.47mL，2.7mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌22hr，然后真空浓缩。将残余物与饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)混合，然后用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。合并的二氯甲烷萃取物干燥(Na2SO4)。进行快速色谱(SiO2柱，10-100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁酰胺(169mg，0.50mmol，74％收率)，其为白色固体。
(g)在氮气下在0℃向搅拌的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁酰胺(159mg，0.47mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中加入LAH溶液(1M***溶液，1mL，1mmol)。将混合物在相同的温度搅拌1hr并在室温搅拌22hr。缓慢加入氢氧化钠(1M，10mL)水溶液后，将混合物搅拌0.5hr，然后经过硅藻土垫过滤，然后将硅藻土垫用二氯甲烷冲洗。滤液用二氯甲烷(4 x 10mL)萃取。合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁-1-胺(173mg；0.53mmol，110％收率)，其为黄色泡沫状固体，不经进一步纯化就原样使用。
(h)在氮气下在0℃向搅拌的2-氨基噻唑(2g，20mmol)、吡啶(10mL)和无水二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入氯甲酸苯基酯(3mL，24mmol)。将混合物在相同的温度搅拌5分钟并在室温搅拌过夜，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。与庚烷(30mL)混合后，将混合物搅拌30分钟。将固体过滤，先后用水(3 x 3mL)和***(3 x 3mL)洗涤并干燥，得到噻唑-2-基氨基甲酸苯基酯(3.4g，15mmol，75％收率)，其为灰白色固体。
(i)在氮气下在80℃将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2，3-三甲基丁-1-胺(10mg，0.031mmol)、噻唑-2-基氨基甲酸苯基酯(15mg，0.068mmol)、二异丙基乙胺(0.1mL)和无水乙腈(0.1mL)的混合物进行搅拌，直到反应结束(约30分钟)。将混合物溶于甲醇和TFA中。使用反相HPLC(YMC S5 20x 100mm，运行10分钟，溶剂A：10％MeOH∶90％H2O∶0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(4mg，0.009mmol，29％收率)，其为白色固体。MS测量值：(M+H)+＝452。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.16(s，1H)7.79(s，1H)7.69(dd，J＝8.90，4.83Hz，2H)7.60(d，J＝9.10Hz，1H)7.52(dd，J＝9.10，1.70Hz，1H)7.21-7.31(m，3H)6.91(d，J＝4.07Hz，1H)5.56(t，J＝6.00Hz，1H)3.28(d，J＝6.10Hz，2H)1.52(s，6H)0.96(s，6H)。
实施例116至118
表6中的化合物使用表中的酰化试剂，通过方案P中概述的相同操作来制备。
表6
实施例119至120使用方案Q中概述的操作合成Q。
实施例119
4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基丁-2-醇
(a)在0℃向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙醛(来自实施例116(b)，25mg，0.067mmol)于THF(1ml)中的溶液中滴加1.4M甲基溴化镁于1ml THF(1.4M)中的溶液。1hr后，将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。对有机相进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基丁-2-醇，其为白色固体(24mg，92％收率)。其为比例为1∶1的非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.20(1H，d，J＝5.09Hz)7.96(1H，d，J＝9.16Hz)7.68-7.75(2H，m)7.59-7.67(2H，m)7.53(2H，dd，J＝7.63，2.54Hz)7.23-7.35(4H，m)7.14-7.20(1H，m)4.40(1H，s)3.50-3.60(1H，m)1.10(3H，2单峰)1.05(3H，s)0.99(3H，2单峰)。LC/MS(m/z)389.3[(M+1)+]；HPLC Rt：3.96分钟。
实施例120
4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基丁-2-酮
(b)将4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基丁-2-醇(15mg，0.038mmol)于DCM(1ml)中的溶液用市售的戴斯-马汀高碘剂(25mg，0.058mmol)处理。反应在45分钟内结束，然后经过SiO2垫(使用DCM/己烷(3∶1)洗涤)过滤并浓缩，得到粗产物.粗物质经硅胶色谱(使用14％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基丁-2-酮，其为白色泡沫(15mg，定量收率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.20(1H，s)7.81(1H，s)7.70(2H，dd，J＝9.16，4.58Hz)7.60(1H，d，J＝8.65Hz)7.38(1H，dd，J＝8.65，1.53Hz)7.23-7.35(6H，m)7.19(1H，t，J＝7.12Hz)4.67(1H，s)2.05(3H，s)1.26(6H，d，J＝5.09Hz).LC/MS(m/z)387.20[(M+1)+]；HPLC Rt：3.758分钟。
实施例121至127
以类似于实施例119的方式，实施例120至127通过以下方式制备：将适当的有机金属试剂加到3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙醛中，随后氧化为酮。最终化合物是非对映异构体或对映异构体的混合物。
表7
实施例128
1，1，1-三氟-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，3，3-三甲基-4-苯基丁-2-醇
在0℃向实施例120的化合物4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基丁-2-酮(12mg，0.031mmol)于THF(1ml)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(22mg，0.155mmol)和四丁基氟化铵于THF中的溶液(0.031ml，0.031mmol，1M THF溶液)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌45分钟。将额外的三甲基(三氟甲基)硅烷(22mg，0.155mmol)加到反应混合物后，之后继续搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗物质经硅胶色谱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到实施例135的化合物，其为白色固体(10mg，71％收率)。其为比例为1∶1的非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.17(1H，s)7.98(1H，d，J＝16.79Hz)7.68(3H，dd，J＝8.90，4.83Hz)7.58(2H，d，J＝8.14Hz)7.54(1H，d，J＝7.63Hz)7.20-7.33(4H，m)7.12(1H，t，J＝7.12Hz)4.55(1H，d，J＝5.09Hz)1.31(3H，2单峰)1.22(3H，2单峰)1.13(3H，2单峰).LC/MS(m/z)387.20[(M+H)+]；HPLC Rt：3.758分钟。
实施例129
1，1，1-三氟-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-2，4-二苯基丁-2-醇
该化合物使用用于实施例135的相同操作，从实施例125化合物制备。(M+H)+＝472。
实施例130
1，1，1-三氟-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基-2-(噻吩-2-基)丁-2-醇
该化合物使用用于实施例135的相同操作，从实施例127化合物制备。(M+H)+＝472。
实施例131
1，1，1-三氟-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基丁-2-酮
在0℃向3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙醛(来自实施例109(b)，(140mg，0.376mmol)于THF(3ml)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(267mg，1.88mmol)和四丁基氟化铵于THF中的溶液(0.376ml，0.376mmol，1M THF溶液)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。用4N HCl淬灭后，将反应混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗制的1，1，1-三氟-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，3-二甲基-4-苯基丁-2-醇。将粗制的醇于DCM(1ml)中的溶液用市售的戴斯-马汀高碘剂(187mg，0.440mmol)处理。反应在45分钟内结束，然后经过SiO2填料(使用DCM洗涤)过滤并浓缩，得到粗产物。粗物质经硅胶色谱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到实施例6的化合物，其为无色粘稠的油状物(90mg，70％收率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.21(1H，s)7.85(1H，s)7.70(2H，dd，J＝9.16，4.58Hz)7.63(1H，d，J＝8.65Hz)7.43(1H，dd，J＝8.90，1.78Hz)7.37(2H，d，J＝7.12Hz)7.27-7.33(4H，m)7.22(1H，t，J＝7.12Hz)4.80(1H，s)1.43(6H，d，J＝5.09Hz).LC/MS(m/z)441.24[(M+H)+]；HPLC Rt：4.066分钟。
实施例132
2，2，2-三氟乙基氨基甲酸3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酯
在室温将3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙-1-醇(通过用LiAlH4还原中间体I的合成(g)中的3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯制备)(37mg)于THF(1ml)中的溶液用羰基二咪唑(29mg，0.176mmol)过夜处理。向反应溶液中加入2，2，2-三氟乙胺(26mg，0.264mmol)。将反应混合物在50℃加热14小时。加入额外的2，2，2-三氟乙胺26mg，0.264mmol)，接着加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(10mg，0.080mmol)，之后继续搅拌14小时。将反应混合物浓缩。粗物质经硅胶色谱(使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到实施例14的化合物(4mg，10％收率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.20(1H，s)7.97(1H，s)7.71(2H，dd，J＝9.16，4.58Hz)7.63(2H，s)7.54(2H，d，J＝7.12Hz)7.26-7.34(4H，m)7.19(1H，t，J＝7.38Hz)4.26(1H，s)3.73-3.82(4H，m)1.11(6H，d，J＝3.05Hz).LC/MS(m/z)500.29[(M+H)+]；HPLC Rt：3.871分钟。
生物学活性数据
给出了实施例1至132的AP-1活性，其中AP-1 EC50小于1uM。当AP-1 EC50超过1μm时，给出了糖皮质激素受体(GR)结合亲和力(Ki)。下文表示的数据使用下表中提及的测定和本申请在上述测定部分描述的测定获得。
表8
| 实施例 | GR(Ki，nM)(GR结合测定(I)) | GR(Ki，nM)(GR结合测定(II)) | AP-1(EC50，nM)(细胞反式阻抑测定) |
| 1 | 8.3 | 1279 | |
| 2 | 508 | ||
| 3 | 2520 | ||
| 4 | 1283 | ||
| 5 | 1060 | ||
| 6 | 4.9 | 47 | |
| 7 | 6.1 | 139 | |
| 8 | 17 | 9.0 | 48 |
| 9 | 8.3 | 5.6 | 29 |
| 10 | 19 | 143 | |
| 11 | 16 | 29 | |
| 12 | 211 | ||
| 13 | 19 | 181 | |
| 14 | 1858 | ||
| 15 | 2778 | ||
| (S)-16 | 2270 | ||
| (R)-16 | 7.4 | 61 | |
| (S)-17 | 0.63 | 13 | |
| (R)-17 | 12 | 99 | |
| 18 | 1.1 | 25 | |
| 19 | 11 | ＞10000 | |
| 20 | 573 | ||
| 21 | 39 | 266 | |
| 22 | 17 | 679 | |
| 23 | 62 | 5961 | |
| 24 | 351 | ＞10000 | |
| 25 | 8.2 | ＞10000 | |
| 26 | 3.1 | 8.6 | 965 |
| 27 | 4.6 | 6.4 | 219 |
| 28 | 4.2 | 4.9 | 21 |
| 29 | 2.5 | 8.0 | 86 |
| 30 | 8.5 | 27 | ＞10000 |
| 31 | 28 | 19 | 394 |
| 32 | 73 | 452 | ＞10000 |
| 33 | 74 | ＞10000 | |
| 34 | 1.1 | 7.1 | 129 |
| 35 | 2.3 | 159 | |
| 36 | 2.9 | 135 | |
| 37 | 5.8 | ＞10000 | |
| 38 | 6.3 | ＞10000 | |
| 39 | 3.2 | ＞10000 | |
| 40 | 11 | ＞10000 | |
| 41 | 8.1 | ＞10000 | |
| 42 | 2.4 | 682 | |
| 43 | 1.8 | 171 | |
| 44 | 2.7 | 54 | |
| 45 | 2.1 | 1538 | |
| 46 | 1.5 | 6046 |
| 实施例 | GR(Ki，nM)(GR结合测定(I)) | GR(Ki，nM)(GR结合测定(II)) | AP-1(EC50，nM)(细胞反式阻抑测定) |
| 47 | 1.3 | 204 | |
| 48 | 3.1 | 42 | |
| 49 | 2.7 | 78 | |
| 50 | 7.5 | 223 | |
| 51 | 3.0 | 624 | |
| 52 | 2.3 | 772 | |
| 53 | 1.8 | 306 | |
| 54 | 22 | 285 | |
| 55 | 1.4 | 698 | |
| 56 | 6.1 | 80 | |
| 57A | 59 | ＞10000 | |
| 57B | 15 | ＞10000 | |
| 58A | 14 | ＞10000 | |
| 58B | 8.8 | 106 | |
| 59A | 6.9 | 57 | |
| 59B | 9.3 | ＞10000 | |
| 60 | 41 | 24 | 234 |
| 61 | 9.6 | 371 | |
| 62 | 11 | ＞10000 | |
| 63 | 4.3 | ＞10000 | |
| 64 | 17 | ＞10000 | |
| 65 | 1.4 | 698 | |
| 66 | 3.0 | 177 | |
| 67 | 5.6 | 164 | |
| 68 | 8.1 | 271 | |
| 69非对映异构体A | 3.7 | ＞10000 | |
| 69非对映异构体B | 3.4 | ＞10000 | |
| 70 | 44 | ＞10000 | |
| 71A | 5.8 | 194 | |
| 71B | 6.5 | 511 | |
| 72 | 55 | ||
| 73 | 13 | 107 | |
| 74 | 26 | ＞10000 | |
| 75 | 8.9 | 628 | |
| 76 | 8.7 | ＞10000 | |
| 77 | 7.4 | 143 | |
| 78 | 2.2 | 813 | |
| 79 | 11 | 5000 | |
| 80 | 3.0 | 234 | |
| 81 | 8.7 | ＞5000 | |
| (R)-82 | 628 | ＞10000 | |
| (S)-82 | 39 | ＞10000 | |
| (R)-83 | 547 | ＞10000 | |
| (S)-83 | 34 | ＞10000 | |
| 84 | 115 | ＞10000 | |
| 85 | 2886 | ＞10000 | |
| 86 | 13 | ＞10000 | |
| 87 | 33 | ＞10000 |
| 实施例 | GR(Ki，nM)(GR结合测定(I)) | GR(Ki，nM)(GR结合测定(II)) | AP-1(EC50，nM)(细胞反式阻抑测定) |
| 88 | 86 | ＞10000 | |
| 89 | 43 | ＞10000 | |
| 90A | 2.3 | 52 | |
| 90B | 21 | 176 | |
| 90C | 2.4 | 7.4 | |
| 91A立体异构体A | 2.1 | 5.7 | |
| 91B立体异构体B | 15 | 201 | |
| 91C立体异构体C | 2.8 | 83 | |
| 91D立体异构体D | 74 | 2500 | |
| 92 | 0.94 | 12 | |
| 93 | 0.92 | 5.6 | |
| 94 | 0.73 | 12 | |
| 95 | 1.2 | 27 | |
| 96 | 1.6 | 58 | |
| 97A立体异构体A | 4.0 | 71 | |
| 97B立体异构体B | 43 | 136 | |
| 97C立体异构体C | 3.5 | 158 | |
| 98 | 3.7 | 17 | |
| 99 | 6.1 | 40 | |
| 100 | 18.3 | 5000 | |
| 101 | 2.1 | 132 | |
| 102 | 8.4 | 691 | |
| 103 | 5.9 | 349 | |
| 104 | 2.1 | 23 | |
| 105 | 1.7 | 77 | |
| 106 | 3.3 | 304 | |
| 107 | 3.1 | 2017 | |
| 108 | 1.7 | 8.1 | |
| 109 | 9.2 | 43 | |
| 110 | 21 | ＞10000 | |
| 111 | 12 | 240 | |
| 112 | 11 | 95 | |
| 113 | 22 | ||
| 114 | 33 | ＞10000 | |
| 115 | 16 | ＞10000 | |
| 116 | 177 | ＞10000 | |
| 117 | 20 | ＞10000 | |
| 118 | 29 | 2798 | |
| 119 | 53 | 26 | ＞10000 |
| 120 | 21 | ＞10000 | |
| 121 | 69 | 3850 | |
| 122 | 37 | 34 | ＞10000 |
| 123 | 71 | ＞10000 | |
| 124 | 75 | ＞10000 | |
| 125 | 14 | ＞10000 |
| 实施例 | GR(Ki，nM)(GR结合测定(I)) | GR(Ki，nM)(GR结合测定(II)) | AP-1(EC50，nM)(细胞反式阻抑测定) |
| 126 | 12 | ＞10000 | |
| 127 | 7.8 | 5872 | |
| 128 | 16 | ＞10000 | |
| 129 | 26 | 202 | |
| 130 | 252 | ＞10000 | |
| 131 | 20 | ＞10000 | |
| 132 | 28 | ＞10000 |
Claims (15)
1.式I的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药酯，或其药用盐或水合物，
其中，侧链基团
连接于二环
的5或6位；
(A)X为
或
(B)X为
或
(C)X为
E选自-N-、-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-SO2-和-CR2-；
F选自-N-、-NR1a-、-O-、-C(＝O)-、-S-、SO2-和-CR2a-；
G选自-N-、-NR1b-、-O-、-C(＝O)-、-S-、SO2-和-CR2b-，条件是所形成的含有E-F-G的杂环不含有S-S或S-O键，以及E、F和G中的至少一个为杂原子；
J为C或N；
Ja为C或N，条件是J和Ja中仅有一个可以是N，并且J和Ja中的每个都可以是C；并且条件是当所述二环为吲唑时，Ja为C；
M选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
Ma为C和M之间的连接基，并且选自化学键；C1-C5亚烷基；在链中的任何位置包括a)被烷基取代的氮，b)氧，c)硫或d)SO2基团的C1-C5亚烷基；-C(Rm1)(Rm2)C(＝O)N(Rm3)-；-C(＝O)N(Rm1)C(Rm2)(Rm3)-；-C(Rm1)(Rm2)S(＝O)2N(Rm3)-；-S(＝O)2N(Rm1)C(Rm2)(Rm3)-；以及-N(Rm1)C(＝O)N(Rm2)-；其中Rm1、Rm2和Rm3是相同的或不同的，并且在每次出现时独立选自H和C1-C4烷基，或Rm1和Rm2结合在一起形成C3-6碳环或杂环；
Q选自
(i)氢、卤素、硝基、氰基、羟基，或C1-C4烷基；
(ii)Q和R6与它们所连接的碳结合在一起形成3至6元环烷基；或
(iii)Q和-Ma-M与它们所连接的碳结合在一起形成含有0、1或2个杂原子的3至7元环，所述杂原子是相同的或不同的，并且独立选自O、S、SO2和
所述环任选被0-2个R3基团或羰基取代；
Z选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)R8、-C(NCN)NR8R9、-C(＝O)OR8、-SO2R8、
和-SO2NR8R9；
Za为N和Z之间的连接基并且选自化学键；C1-C5亚烷基；在链中的任何位置包括被烷基取代的氮或SO2基团的C1-C5亚烷基；-C(Rz1)(Rz2)C(＝O)N(Rz3)-；以及-C(Rz1)(Rz2)S(＝O)2N(Rz3)-，其中Rz1和Rz2在每次出现时独立选自H、C1-C4烷基和卤素，以及Rz3为H或C1-C4烷基；
以及
其中对于链
中的每个C而言，Rz1和Rz2独立为H、C1-C4烷基或卤素，以及每个Za基团的右侧与Z相连；
Zb为H、烷基或烷基氨基羰基；
Zc、Rx、Ry、R1、R1a和R1b是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2、R2a和R2b是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR10、-NR10R11、-C(＝O)R10、-CO2R10、-C(＝O)NR10R11、-O-C(＝O)R10、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(S)OR11、-S(＝O)pR12、-NR10SO2R12、-SO2NR10R11、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR13、-NR13R14、-C(＝O)R13、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14、-O-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)R14、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(S)OR14、-S(＝O)pR15、-NR13SO2R15、-SO2NR13R14、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4选自氢、烷基、卤素和C1-C4烷氧基；
R6选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR16、-NR16R17、-C(＝O)R17、-CO2R17、-C(＝O)NR16R17、-O-C(＝O)R16、-NR16C(＝O)R17、-NR16C(＝O)OR17、-NR16C(＝S)OR17、-S(＝O)pR18、-NR16SO2R18、-SO2NR16R17，环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，条件是R7为H并且R6为芳基时，其为取代的苯基；
R7选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR19、-NR19R20、-C(＝O)R19、-CO2R19、-C(＝O)NR19R20、-O-C(＝O)R19、-NR19C(＝O)R20、-NR19C(＝O)OR20、-NR19C(＝S)OR20、-S(＝O)pR21、-NR19SO2R21、-SO2NR19R20，环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的碳连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团；
R5、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R16、R17、R19和R20是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自
(i)氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧基羰基和杂环基；或
(ii)关于Z，R8与R9连在一起；和/或关于R3，R13与R14连在一起；和/或关于R6，R16与R17连在一起；和/或关于R7，R19与R20连在一起；它们各自形成4至6元杂芳基环或4至6元杂环基环；
R12、R15、R18和R21是相同的或不同的，并且独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；以及
R22选自烷基和烷氧基；
p为0、1或2；
条件是若X为
则
1)Q、Ma-M、R6和R7中的至少一个必须不是氢；或
2)当E为NR1，F为CR2a以及G为CR2b；或G为NR1b，F为CR2a以及E为CR2，由此形成的二环为吲哚时，则R1a、R2a和/或R2b不能是-NH2；或
3)当E为NR1，F为N以及G为CR2b；或G为NR1b，F为N以及E为CR2，由此形成的二环为吲唑时，则R1、R1b、R2和R2a不能是NH2；或
4)-Za-Z不是H；或
5)当Q和R6与它们所连接的碳结合在一起形成3至6元环烷基时，-Za-Z不能是烷基；或
6)Za-Z不能是取代的或未取代的哌啶-4-基；或
7)R1、R1a、R1b、R2、R2a和R2b中的每个都不是-C(＝O)CH2NO2；或
8)当所述二环为吲唑并且Q和M-Ma与它们所连接的碳结合在一起形成5或6元环时，-Za-Z不能是H或C1-C5烷基或-C(＝O)C(＝O)NH2；或
9)当Q和R6与它们所连接的碳结合在一起形取代的或未取代的3至6元碳环时，Za和Z都不是H或烷基；或
10)当所述二环为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基或异吲哚基时，Za不是CH2，并且Za和Z都不是环烷基或环烯基；或
11)当-Za-Z为烷基时，则
a)-Ma-M、Q、R6、R7、Rx和Ry中的至少一个不是H或烷基，或
b)Q不是H，或
c)R6和R7各自都不是H，或
d)Rx和Ry各自都不是H。
2.如权利要求1中定义的化合物，其中X为
3.如权利要求1中定义的化合物，其中
选自
其中每个上述环系可任选包括R4基团。
4.如权利要求2中定义的化合物，其中环系
5.如权利要求1中定义的化合物，其中环系
X为
a)当-Ma-M为烷基以及-Za-Z为
或
其中术语“烷基”本身或作为另一基团的部分是指未取代的直链或支链烷基；或
b)当-Ma-M是-C(Rm1)(Rm2)C(＝O)N(Rm3)H时，则-Za-Z不是
或
c)当-Za-Z是-SO2R8或-SO2C(Rz1)(Rz2)H时，则-Ma-M不是H、C1-C4烷基或-C(Rm1)(Rm2)C(＝O)N(Rm3)H；或
d)当Q和/或Ma-M为H或C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，以及R6和R7独立为H、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，以及Rx和Ry独立为H、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，并且Za-Z是SO2R8时，则R8不是芳基或杂芳基；或
e)当-Ma-M为烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基时，则-Za-Z不能是未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；-SO2-烷基，其中烷基为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；-SO2H；N(烷基)(烷基)SO2-，其中两个烷基都独立为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；NH(烷基)-SO2-，其中烷基为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；烷基C(＝O)-，其中烷基为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；NH2SO2-；N(烷基)(烷基)C(＝O)-，其中两个烷基都独立为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；NH(烷基)-C(＝O)-，其中烷基为未取代的直链烷基或未取代的支链烷基；或-C(＝O)NH2；或
f)当所述二环为
并且-Ma-M为芳基或烷基时，则当-Za-Z为烷基-SO2-或烷基C(＝O)-时，则-Za-Z基团的烷基部分为取代的直链烷基或取代的支链烷基，其中所述取代基不是烷基。
6.如权利要求1中定义的化合物，其中
E为CR2或NR1；
F为N、NR1a或CR2a；以及
G为NR1b或CR2b；以及
Ja或J中的一个任选为N；
R1b选自H、芳基、烷基、杂环基、烷基磺酰基烷基、杂芳基和羟基烷氧基烷基；
(A)X为
Rx为H、未取代的烷基或卤代烷基；
Ry为H、未取代的烷基或卤代烷基；
M-Ma-为未取代的烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、烯基、芳基烷基或杂芳基；
Q为H或烷基；或
Q与M-Ma可与它们所连接的碳结合在一起形成杂环基环或环烷基环，或
Q和R6可与它们所连接的碳结合在一起形成杂环基环或环烷基环；
Za为化学键或烷基；以及
Z为H、氨基、未取代的烷基羰基、卤代烷基羰基、杂芳基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基羰基、羧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基羰基、氰基烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、烷基磺酰基烷基羰基、芳基烷基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、环烷基羰基、杂环基烷基羰基(或环杂烷基烷基羰基)、烷基羰基氨基烷基羰基、烷氧基芳基烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、氨基磺酰基烷基羰基、羟基烷基羰基、卤代烷基环烷基羰基、卤代烷基烷基羰基、环烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基磺酰基、卤代烷基芳基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、杂环基氨基羰基、炔基氨基羰基、二芳基烷基氨基羰基、烷基硫基烷基(烷氧基羰基)氨基羰基、烷基环烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、(羟基芳基)(烷氧基烷基)氨基羰基、烷基(羟基烷基)(氨基羰基)氨基羰基、羟基杂环基氨基羰基、芳基烷基杂环基氨基羰基、(卤代芳基烷基)(羟基烷基)氨基羰基、卤代烷基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、卤代烷基烷氧基羰基、羟基烷基氨基羰基、烷基(烷基)氨基羰基(其中烷基是相同的或不同的)、杂环烷基氨基羰基、
羟基烷基杂环基羰基、氨基杂环基羰基、氨基烷基氨基、烷氧基羰基烷基氨基羰基、羟基烷基环烷基氨基羰基、烷基氨基磺酰基、烷基杂环，二羟基烷基(烷基)氨基羰基、(羟基)烷基、羧基烷基氨基羰基、氰基杂环基氨基羰基、杂环基羰基烷基氨基羰基、卤代芳基烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基羰基、芳基氨基羰基烷基氨基羰基、卤代芳基烷基羰基、烷基(羟基)烷基羰基、烯基杂环基氨基羰基或羟基烷基(烷基)氨基烷基氨基羰基。
7.如权利要求1中定义的化合物，其中
E为CR2或NR1；
F为N、NR1a，或CR2a；以及
G为NR1b或CR2b；
J为C；
Ja为C；
(B)X为
其中R1b为芳基；
R6为烷基或H；
R7为烷基或H；
Rx为H或烷基；
Ry为烷基、芳基、环烷基或杂烷基；
Zb为H或
M-Ma为芳基；以及
Q为H；
或(C)X为
其中R1b为芳基；
M-Ma为芳基；以及
Zc为烷基、芳基、环烷基或杂芳基。
8.如权利要求5中定义的化合物，其中
R1b为以下的基团：取代的芳基，所述取代的芳基为卤代烷基芳基；卤代烷基；卤代烷基烷基(卤代)芳基；烷氧基芳基；羟基芳基；烷氧基羰基芳基；羧基芳基；烷氧基羰基芳基；H；杂芳基；未取代的杂环基；烷基杂环基；未取代的烷基；取代的烷基，所述取代的烷基为烷基磺酰基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基；或环烷基；
Z选自未取代的杂芳基、烷氧基羰基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、氨基杂芳基、氰基杂芳基、环烷基杂芳基、羟基杂芳基、烷基硫基杂芳基、二烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基、卤代杂芳基、羟基环烷基、氨基环烷基、烷基羰基氨基环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基和卤代烷基羰基；
Z为取代的杂芳基，所述取代的杂芳基被一个、两个或三个基团取代，所述基团是相同的或不同的，并且独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、OR1 c、NR1 aR1 b、C(＝O)R1 c、CO2R1 c、C(＝O)NR1 aR1 b、-O-C(＝O)R1 c、NR1 aC(＝O)R1 b、NR1 aC(＝O)OR1 b、NR1 aC(＝S)OR1 b、S(O)p1R1 c、NR1 aSO2R1 b、SO2NR1 aR1 b、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1 a、R1 b、和R1 c是相同的或不同的，并且独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R1 a与R1 b任选地连在一起形成杂芳基环或杂环基环；
p1为0、1或2；
Za为化学键；烷基；
或
M-Ma为烷基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂环基、烷基芳基烷基、烷基芳基或卤代芳基；
Q为H或烷基，或
Q和R6与它们所连接的碳可结合在一起形成
Q和M-Ma与它们所连接的碳可结合在一起形成
9.如权利要求5中定义的化合物，其中环系为
其中侧链连接于所述环系的5位，以及其中
R1b为未取代的苯基或对氟苯基；以及
(B)X为其中Zb为H或CF3CH2NHC(O)-，以及
Rx和Ry独立选自H、CH3、苯基、
CF3、环丙基，或苄基；
Ma-M为苯基；以及
Q为H；或
(C)X为
其中Zc为CH3、CF3、苯基、环丙基或
M-Ma-为苯基；以及
Q为H。
10.如权利要求1中定义的化合物或其药用盐，其中
E为CH，
F为N或CH；以及
G为NR1b；
(A)X为
R1b为
CH3、i-C3H7、
R6为H或CH3；
R7为H、CH3、C2H5、C3H7、C6H5、△、i-C3H7或-CH2-CH＝CH2；
或R6和R7一起形成
R4为H；
Rx为H、CH3或CF3；
Ry为H、CH3或CF3；
M-Ma为
-CH2CH3、
-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2、
-CH3、
-(CH2)3OH，或
或Q和M-Ma与它们所连接的碳连在一起形成或
Q为H或CH3；
-Za-Z为
-SO2CH2CF3、
-SO2C3H7、-SO2C2H5、
-SO2-CH2-SO2-CH3、
-SO2(CH2)2CF3，
(B)X为
其中E为CH，F为N以及G为
其中R1b为
R6为CH3或H，
R7为CH3或H，
Rx为H、CH3或CF3，
Ry为CH3、苯基、环丙基、
苄基或CF3，
Zb为H或
M-Ma为苯基，
Q为H；
(C)X为
其中E为CH，F为N以及G为
其中R1b为
Zc为CH3、苯基、环丙基、或CF3，
M-Ma-为苯基。
11.如权利要求1中定义的化合物或其药用盐，其具有下述结构：
12.化合物或其药用盐，其具有以下结构：
13.治疗选自代谢性疾病和炎症性或免疫性疾病的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的如权利要求1中定义的化合物。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1中定义的化合物和药用载体。
15.药物组合，其包含如权利要求1中定义的化合物和免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、抗血管过度增殖药、抗抑郁药、降脂药、调脂药、抗糖尿病药、抗肥胖症药、抗高血压药、血小板聚集抑制剂和/或抗骨质疏松药，其中所述抗糖尿病药为双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPAR γ激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、DP4抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素敏化剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰岛素和/或氯茴苯酸中的1、2、3或多种，其中所述抗肥胖症药为β-3肾上素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体激动剂、aP2抑制剂和/或厌食药，其中所述降脂药为MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯乙酸衍生物、LDL受体活性上调剂、脂氧化酶抑制剂或ACAT抑制剂，其中所述抗高血压药为ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道阻滞剂和/或β-肾上腺素能阻滞剂。
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