CN101570524A - 取代的穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代的穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途。在醇溶液中，穿心莲内酯与硝基甲烷在催化剂的作用下发生Michael反应生成12－硝基甲基－14－脱氧穿心莲内酯；再在酸溶液中，加入还原剂和制得的12－硝基甲基－14－脱氧穿心莲内酯，再加入醋酸酐，还原酰化反应得到N－乙酰基－12－氨基亚甲基－14－脱氧穿心莲内酯；最后在有机溶剂中，N－乙酰基－12－氨基亚甲基－14－脱氧穿心莲内酯与羧酸混合，加入脱水剂以及催化剂酯化反应经洗涤、萃取、干燥、浓缩、分离得到目标化合物。本发明合成路线具有生产成本低，后处理简单等优点，而得到的部分新化合物在抗肿瘤活性实验中显示出了比以往抗癌药对癌细胞更强的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及取代的穿心莲内酯衍生物，制备方法及其用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，有效地预防和***，依然是21世纪人类面临的一大难题。而中草药、植物药等天然产物中广泛存在着各种不同的生物活性物质，近年来人们把目光转向了自然界，从中草药、植物中寻找毒副作用小、作用独特的抗肿瘤药物及抗肿瘤辅助药物。
穿心莲内酯是具有广泛生理活性的中草药穿心莲的主要有效成分之一。研究表明：穿心莲内酯可提高感染HIV病毒病人的CD4+淋巴细胞水平，还可以作为雷公藤内酯醇的增效剂，使其对COX-2选择性抑制活性增加10倍而且没有不良反应，它除对结肠癌、腺瘤息肉有化学预防作用外，还对胃癌、食管癌、舌癌、皮肤癌等多种癌症有效。正由于穿心莲内酯具有这样广泛的药理作用，也使得人们对穿心莲内酯的结构改造与修饰发生了强烈兴趣与关注。
(CA.1988，109：236982Z；陈平圣，等，实用中西医结合杂志，11，1(4)：176；Matsuda，T.et al，Chem.Pharm.Bull(Tokyo)1994，42(6)：1216-25；Department of Gynecology andObstetrics of the People′s Hospital in Meixian Prefecture.Chinese J.of Med.1977.12：755；廖世煌，等.中国中医眼科杂志.1992，2(1)：5；Ajoy Basak et al，Biochem.J，2001，353(p13)：537-545；刘菲菲，等.江西医药，2001，36(3)：185；张一萍，等.中国药业，2000，9(8)：11。)
发明内容
本发明目的在于提供一种新的取代的穿心莲内酯衍生物的制备方法及用途。
本发明的技术方案为：
本发明合成了一系列取代的穿心莲内酯衍生物，其结构通式(I)为：
其中R代表：
或(CH3)2CHCH2NHCOOC(CH3)3CH2。
本发明还提供了上述通式I化合物的制备方法，其具体步骤为：
A.在醇溶液中，穿心莲内酯与硝基甲烷以摩尔比1∶10～11在催化剂的作用下发生Michael反应，至反应液变澄清，生成12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯；
B.在酸溶液中，加入还原剂和上述制得的12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯，再加入醋酸酐，还原酰化反应8～14h，得到N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯；
C.在有机溶剂中，N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯与羧酸以摩尔比1∶5～6混合，加入脱水剂以及催化剂酯化反应10～48h，经洗涤、萃取、干燥、浓缩、柱色谱分离得到目标化合物I。
上述步骤A中的醇溶液为C1～C4的醇溶液；催化剂为C1～C4的醇钠中的任意一种，催化剂的用量与穿心莲内酯的摩尔比为1～3∶1；步骤B中的酸溶液为甲酸、乙酸或盐酸，其用量与12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比为3～5∶1；所述的还原剂为铁粉或锌粉，其用量与12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比5～10∶1；醋酸酐的用量与12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比为5～6∶1；步骤C中的脱水剂为1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、三氯氧磷或三苯基膦，其用量与N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比5～10∶1；催化剂为三乙胺或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其用量与N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比1∶5～10；有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
其中步骤C中的羧酸结构式为ROOH，其中R为：
具体反应步骤为：
其中R为不同的基团时，分别对应化合物I1～I6
本发明还提供了上述取代的穿心莲内酯衍生物在抗肿瘤药物中的用途。
有益效果：
本发明合成路线具有生产成本低，后处理简单等优点，而得到的部分新化合物在抗肿瘤活性实验中显示出了比以往抗癌药对癌细胞更强的抑制作用。
具体实施方式：
实施例1：
3，19-二(4-异丁基-α-甲基苯乙酰基)-N-乙酰基-12-(R，S)-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯(I1)的制备：
将25g穿心莲内酯(化合物1)溶解在100mL甲醇中，加入40mL硝基甲烷，于30℃滴加10.4g甲醇钠和80mL甲醇的溶液，约1h滴加完，再搅拌4h。将反应液倒入300mL冰盐水中，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机层，再用饱和食盐水(200mL×3)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，30mL乙酸乙酯重结晶，得到9g白色固体12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯(化合物2)，分子量393.47，产率32.0％。
mp 43.0～44.0℃。[α]D 20-19.50(c 1.0，C2H5OH)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.29(br s，1H，H-14)，4.96(s，1H，H-17α)，4.87(s，2H，H-15)，4.75～4.71(m，1H，-CHNO2)，4.59～4.53(m，2H)，4.17～4.14(d，J＝10.2Hz，1H，H-19α)，1.22(s，3H，H-18)，0.64(s，3H，H-20).
在带有电动搅拌的三颈瓶中加入45mL醋酸、10mL重蒸的醋酐、8.4g铁粉、8.05 g2，室温搅拌14h。抽滤，饱和食盐水洗，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(V∶V＝4∶1)洗脱得到3.1g油状液体N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯(化合物3)，分子量405.53，产率31.6％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.21(s，1H，H-14)，6.07(br s，1H，CH3CONH)，4.90(s，1H，H-17α)，4.86～4.83(d，J＝8.6Hz，2H，H-15)，4.55(s，1H，H-17β)，4.30～4.28(d，J＝7.0Hz，1H，H-19α)，3.32～3.25(m，2H，CH2N)，2.03(s，3H，CH3CO)，1.11(3H，s，H-18)，0.66(d，J＝4.4Hz，3H，H-20)；
MS(70eV)m/z：428.3[M+Na]+，442.1[M+Ka]+；
在200mL二氯甲烷中加入0.2g(1.5mmol)2-(4-异丁基苯基)丙酸、0.5g 1，3-二环己基碳化二亚胺、0.1g(0.25mmol)3、0.006g 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌48h，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用50mL饱和硫酸铜洗，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，再用的饱和硫酸铜(30mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱色谱，石油醚-乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)洗脱，得到0.06g白色固体I1，分子量812.13，收率12.9％，mp 57.0～59.0℃。
1H NMR(DMSO-d6，300MH
)：7.78～7.03(m，9H，H-14 and ArH)，4.81～4.76(m，3H)，4.10～3.76(m，2H，H-19)，3.68～3.55(m，2H，2ArCHCH3)，3.17～3.09(m，2H，CH2N)，2.39～2.37(m，4H，2CHCH 2Ar)，0.83～0.80(m，12H，2(CH 3)2CH)，0.40(m，3H，H-20)；
IR(KBr)v：3327，2929，1626，1243，1088，640cm-1；
MS(70eV)m/z：782.6[M+H]+，804.6[M+Na]+.
实施例2
3，19-二苯乙酰基-N-乙酰基-12-(R，S)-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯(I2)的制备：
将25g穿心莲内酯(化合物1)溶解在100mL乙醇中，加入45mL硝基甲烷，于20℃滴加10.4g叔丁醇钠和80mL乙醇的溶液，约1h滴加完，再搅拌4h。将反应液倒入300mL冰盐水中，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机层，再用饱和食盐水(200mL×3)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，30mL乙酸乙酯重结晶，得到9g白色固体12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯(化合物2)，分子量393.47，产率32.0％。
在带有电动搅拌的三颈瓶中加入35mL盐酸、15mL重蒸的醋酐、8g锌粉、8g2，室温搅拌10h。抽滤，饱和食盐水洗，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(V∶V＝4∶1)洗脱得到3g油状液体化合物3，分子量405.53，产率31.6％。
在200mL二氯甲烷中加入0.2g(1.5mmol)N-叔丁氧甲酰基-L-2-氨基-4-甲基丁酸、0.2g三氯氧磷、0.1g(0.25mmol)3、0.005g三乙胺，室温搅拌40h，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用50mL饱和硫酸铜洗，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，再用的饱和硫酸铜(30mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱色谱，石油醚-乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)洗脱，得到0.06g白色固体I2，即分子量671.85，收率53.3％，mp 91.0～93.0℃；
1H NMR(DMSO-d6，300MH
)：7.99～7.84(m，10H，ArH)，7.26(d，J＝15.7Hz，1H，H-14)，4.87～4.74(m，4H)，4.59(s，1H，H-17α)，4.39～4.21(m，2H，H-19)，3.19～3.15(m，2H，CH2N)，0.71(d，J＝15.7Hz，3H，H-20)；
IR(KBr)v：3327，2931，1714，1276，1113，711cm-1；
MS(70eV)m/z：614.3[M+H]+；
Anal.Calcd.for C37H43NO7：C72.41，H7.06，N2.28；
Found：C2.69，H7.09，N2.27.
实施例3
3，19-二[N-(2，4-二氯苯基)-2-胺基苯乙酰基]-N-乙酰基-12-(R，S)-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯(I3)的制备：
参照I1合成方法，由化合物3和N-(2，4-二氯苯基)-2-氨基苯乙酸制得I3，经硅胶柱色谱，石油醚-乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)洗脱，得到白色固体，分子量991.87，收率50.0％，mp 78.0～79.8℃；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.88～6.82(m，9H，H-14 and ArH and ArNHAr)，4.81(m，3H)，4.55(s，2H)，4.28～4.07(m，2H，H-19)，3.78(s，2H，CH 2COO)，3.19～3.14(m，2H，CH2N)，0.72(m，3H，H-20)；
实施例4
3，19-二(2-乙酸酯苯甲酰基)-N-乙酰基-12-(R，S)-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯(I4)的制备：
参照I1合成方法，由化合物3和2-乙酸酯苯甲酸制得I4，经硅胶柱色谱，石油醚-乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)洗脱，得到0.08g白色固体，分子量759.87，收率42.2％，mp 80.0～82.0℃；
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.95～7.24(m，9H，ArH and H-14)，4.84～4.78(m，3H)，4.59(s，1H，H-17β)，4.33～4.00(m，2H，H-19)，3.19～3.13(m，2H，CH2N)，0.96(m，3H，H-20)；
IR(KBr)v：3372，2940，1755，1280，1101，770cm-1；
MS(70eV)m/z：730.2[M+H]+，752.2[M+Na]+；
实施例5
3，19-二(N-叔丁氧甲酰基-L-2-氨基-4-甲基丁酰基)-N-乙酰基-12-(R，S)-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯(I5)的制备：
参照I1合成方法，由化合物3和苯乙酸制得I5，经硅胶柱色谱，石油醚-乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)洗脱，得到白色固体，分子量834.05，mp 88.0～90.0℃；
1H NMR(DMSO-d6，300MH)：7.21(br s，1H，H-14)，4.91(s，1H，H-17α)，4.85(s，2H，H-15)，4.56(s，1H，H-17β)，4.26～4.12(m，2H，H-19)，3.45～3.34(m，2H，CH2N)，1.51～1.42(m，18H)，0.71(d，J＝10.3Hz，3H，H-20)；
IR(KBr)v：3500，2929，1753，1628，1089，423cm-1；
MS(70eV)m/z：854.5[M+Na]+；
实施例6
3，19-二(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-乙酰基-12-(R，S)-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯(I6)的制备：
参照I1合成方法，由化合物3和3，5-二甲基苯甲酸制得I6，经硅胶柱色谱，石油醚-乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)洗脱，得到白色固体，分子量699.91，收率60.0％，mp 86.0～89.0℃；
1H NMR(DMSO-d6，300MH
)：7.92～7.05(m，7H，H-14 and ArH)，4.87～4.73(m，4H)，4.59(s，1H，H-17β)，4.37～4.31(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H，H-19α)，4.21(d，J＝7.0Hz，1H，H-19β)，3.20～3.12(m，2H，CH2N)，0.72(d，J＝14.3Hz，3H，H-20)；
IR(KBr)v：3327，2930，1749，1275，1108cm-1；
MS(70eV)m/z：692.2[M+Na]+；
Anal.Calcd.for C41H51NO7：C73.52，H7.67，N2.09；
Found：C73.22，H7.70，N2.08.
化合物I1～I6的抗肿瘤活性：分别取处于指数生长期状态良好的人胃腺癌细胞BGC-823、人肝癌细胞SMMC-7721和人胃腺癌细胞SGC-7901各一瓶，加入0.25％(w/w)胰蛋白酶消化液，使贴壁细胞脱落，计数2×104～4×104个/mL，制成细胞悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24h。换液，加入受试药物，每孔20μL，培养48h。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，于培养箱中反应4h。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5min。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算出细胞抑制率(结果见表1)。结果表明：
1.当药物浓度为10-5M时，化合物I1～I6对人胃腺癌细胞BGC-823、人肝癌细胞SMMC-7721、人胃腺癌细胞SGC-7901均有抑制作用，其中I1、I2、I4、I5、I6对BGC-823的抑制作用超过了穿心莲内酯；其中I1、I2、I4、I5、I6对SMMC-7721的抑制作用超过了穿心莲内酯；所选化合物对SGC-7901的抑制作用均超过了穿心莲内酯。
2.当药物浓度为10-6M时，化合物I1、I2、I3、I4、I6对人胃腺癌细胞BGC-823有抑制作用，其中I1、I2对BGC-823的抑制作用超过了穿心莲内酯；化合物I1～I6对人肝癌细胞SMMC-7721均有抑制作用，其中I2、I6对SMMC-7721的抑制作用超过了穿心莲内酯；化合物I1～I6对人胃腺癌细胞SGC-7901均有抑制作用，且所选化合物对SGC-7901的抑制作用均超过了穿心莲内酯。
3.当药物浓度为10-7M时，化合物I1～I6对人胃腺癌细胞BGC-823均有抑制作用，；化合物I1～I6对人肝癌细胞SMMC-7721均有抑制作用，其中I6对SMMC-7721的抑制作用超过了穿心莲内酯；化合物I1～I6对人胃腺癌细胞SGC-7901均有抑制作用，化合物I1、I2、I3、I5、I6对SGC-7901的抑制作用均超过了穿心莲内酯。
表1
Claims (5)
1、一种取代的穿心莲内酯衍生物，其结构通式(I)为：
其中R为：
或(CH3)2CHCH2NHCOOC(CH3)3CH2。
2、一种制备如权利要求1所述的衍生物的方法，其具体步骤为：
A.在醇溶液中，穿心莲内酯与硝基甲烷以摩尔比1∶10～11在催化剂的作用下发生Michael反应，至反应液变澄清，生成12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯；
B.在酸溶液中，加入还原剂和上述制得的12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯，再加入醋酸酐，还原酰化反应8～14h，得到N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯；
C.在有机溶剂中，N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯与羧酸以摩尔比1∶5～6混合，加入脱水剂以及催化剂酯化反应10～48h，经洗涤、萃取、干燥、浓缩、柱色谱分离得到目标化合物I。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A中所述的醇溶液为C1～C4的醇溶液；催化剂为C1～C4的醇钠中的任意一种，催化剂的用量与穿心莲内酯的摩尔比为1～3∶1；步骤B中的酸溶液为甲酸、乙酸或盐酸，其用量与12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比为3～5∶1；所述的还原剂为铁粉或锌粉，其用量与12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比5～10∶1；醋酸酐的用量与12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比为5～6∶1；步骤C中的脱水剂为1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、三氯氧磷或三苯基膦，其用量与N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比5～10∶1；催化剂为三乙胺或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其用量与N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯摩尔比1∶5～10；有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
4、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤C中所述的羧酸的结构式为ROOH，其中R为：
5、一种如权利要求1中所述的取代的穿心莲内酯衍生物在抗肿瘤药物中的用途。
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