CN101554366B - 适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种适用于胃肠道定位释放口服给药***的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法。适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：1)将羧甲基甲壳糖粉末溶解在20～28℃蒸馏水中配置得到浓度为0.2～0.3mg/mL的溶液，搅拌10～20分钟，调节pH值为6.0～8.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；2)将1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺盐酸盐溶解在蒸馏水中配制得到浓度为0.5～2.5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5～10分钟，室温静置5～10min形成凝胶；将凝胶用水洗涤2～6次，于30～60℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。该方法工艺简单，制备的羧甲基甲壳糖凝胶对人体无副作用。

Description

适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种适用于胃肠道定位释放口服给药***的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法。
背景技术
羧甲基甲壳糖是目前研究较为广泛的天然多糖，由于具备优良生物黏附性、生物相容性以及无毒副作用，使其具备开发成为药物载体的潜力；它本身具有羧酸根离子和氨基，表现出pH敏感性能，可用于pH敏感的缓控释药物载体。目前常用戊二醛交联，戊二醛毒性较大，不适合于药用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，该方法工艺简单，制备的羧甲基甲壳糖凝胶对人体无副作用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：
1)将羧甲基甲壳糖粉末溶解在20～28℃蒸馏水中配置得到浓度为0.2～0.3mg/mL的溶液，搅拌10～20分钟，调节pH值为6.0～8.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2)将1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC·HCl，即EDC盐酸盐]溶解在蒸馏水中配制得到浓度为0.5～2.5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；
3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5～10分钟，室温静置5～10min形成凝胶；将凝胶用水洗涤2～6次，于30～60℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的1cm×1cm×1cm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药凝胶。
本发明的有益效果是：
1、采用EDC盐酸盐作为交联剂，避免了传统交联剂如戊二醛等对人体的副作用，安全无毒(对人体无副作用)，而且用量微小，经济快捷，一般5分钟即可形成凝胶。
2、从操作过程可知本发明提供的制备方法工艺安全、简单有效、符合环保要求；而且所制备的羧甲基甲壳糖凝胶粒有良好的pH值敏感性，在口服给药***中有良好的缓控释性能，羧甲基甲壳糖凝胶粒可以作为良好的载药体系。
3、采用EDC蛋白质偶联剂，制得的凝胶具有更好的生物相容性和生物降解性。通过调节羧甲基甲壳糖的脱乙酰度控制氨基的含量，调整羧甲基的取代度控制羧基的含量，以及交联剂EDC·HCl的加入量，使凝胶粒适用于胃部、小肠或结肠部位定位释放口服给药。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤：
1)称取脱乙酰度为82％，取代度为0.143羧甲基壳聚糖0.02g，25℃下溶于90mL蒸馏水中，搅拌10分钟溶解，用盐酸调节pH值到7.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2)再称取1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC·HCl，即EDC盐酸盐]0.01g，溶解在10mL蒸馏水中，配制成EDC盐酸盐溶液；
3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5min形成凝胶；将凝胶用水洗涤6次，于30℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的1cm×1cm×1cm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药凝胶。
所得羧甲基甲壳糖凝胶在体外模拟胃液环境(pH值为1.0)中，4小时内累积释放BSA约75％。该凝胶粒适用于胃定位口服给药***。
实施例2：
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤：
1)称取脱乙酰度为43％，取代度为0.543羧甲基壳聚糖0.02g，25℃下溶于90mL蒸馏水中，搅拌10分钟溶解，用盐酸调节pH值到6.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2)再称取1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC·HCl，即EDC盐酸盐]0.01g，溶解在10mL蒸馏水中，配制成EDC盐酸盐溶液；
3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5min形成凝胶；将凝胶用水洗涤6次，于30℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的1cm×1cm×1cm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药凝胶。
所得羧甲基甲壳糖凝胶在体外模拟胃液环境(pH值为1.0)中，3小时内累计释放BSA约为23％，继而转入在体外模拟小肠环境(pH值为6.8)中，4小时内累积释放BSA约78％。该凝胶粒适用于小肠定位口服给药***。
实施例3：
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤：
1)称取脱乙酰度为22％，取代度为0.541羧甲基壳聚糖0.02g，25℃下溶于90mL蒸馏水中，搅拌10分钟溶解，用盐酸调节pH值到8.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2)再称取1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC·HCl，即EDC盐酸盐]0.01g，溶解在10mL蒸馏水中，配制成EDC盐酸盐溶液；
3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5min形成凝胶；将凝胶用水洗涤6次，于30℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
所得羧甲基甲壳糖凝胶在体外模拟胃液环境(pH值为1.0)中，3小时内累计释放BSA约为16％，继而转入在体外模拟结肠环境(pH值为7.4)中，4小时内累积释放BSA约87％。该凝胶粒适用于结肠定位口服给药***。
实施例4：
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤：
1)将羧甲基甲壳糖粉末溶解在20℃蒸馏水中配置得到浓度为0.2mg/mL的溶液，搅拌10分钟，用盐酸调节pH值为6.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2)将1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC·HCl，即EDC盐酸盐]溶解在蒸馏水中配制得到浓度为0.5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；
3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5min形成凝胶；将凝胶用水洗涤2次，于30℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的1cm×1cm×1cm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药凝胶。
实施例5：
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤：
1)将羧甲基甲壳糖粉末溶解在28℃蒸馏水中配置得到浓度为0.3mg/mL的溶液，搅拌20分钟，用盐酸调节pH值为8.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2)将1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC·HCl，即EDC盐酸盐]溶解在蒸馏水中配制得到浓度为2.5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；
3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌10分钟，室温静置10min形成凝胶；将凝胶用水洗涤6次，于60℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的1cm×1cm×1cm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药凝胶。
不同分子参数的羧甲基壳聚糖都能实现本发明，本发明所列举的各原料都能实现本发明，以及各原料的上下限取值、区间值都能实现本发明，本发明的工艺参数(如温度、洗涤次数、pH值等)的上下限取值以及区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

Claims (1)

1.适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：
1)称取脱乙酰度为82％，取代度为0.143羧甲基壳聚糖0.02g，25℃下溶于90mL蒸馏水中，搅拌10分钟溶解，用盐酸调节pH值到7.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2)再称取1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺盐酸盐0.01g，溶解在10mL蒸馏水中，配制成1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺盐酸盐溶液；
3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5分钟形成凝胶；将凝胶用水洗涤6次，于30℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
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