HUT75665A - A drug delivery device and a method of making such device - Google Patents
A drug delivery device and a method of making such device Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75665A HUT75665A HU9500042A HU9500042A HUT75665A HU T75665 A HUT75665 A HU T75665A HU 9500042 A HU9500042 A HU 9500042A HU 9500042 A HU9500042 A HU 9500042A HU T75665 A HUT75665 A HU T75665A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- drug
- polymer
- matrix
- delivery device
- drug delivery
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Gyógyászati hatóanyag szervezetbe juttatására alkalmas eszköz és eljárás előállításáraFor the manufacture of a device and method for delivering a therapeutically active agent
ASTRA AB, Södertálje, SEASTRA AB, Södertálje, SE
Feltalálók:inventors:
BRONDSTED Helle, Farum, DKBRONDSTED Helle, Farum, DK
HOVGAARD Lars, Farum, DKHOVGAARD Lars, Farum, DK
A bejelentés napja: 1993. 07. 06.Date of filing: 06/07/1993
Elsőbbsége: 1992. 07. 07. (0895/92) DKPriority: 07.07.1992 (0895/92) DK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DK93/00227 A nemzetközi közzététel száma: WO 94/01136International Application Number: PCT / DK93 / 00227 International Publication Number: WO 94/01136
80905-4601/TEL80905-4601 / TEL
A találmány gyógyszerszállító eszközökre vonatkozik, amely eszközök a gyógyszereket a vastagbélbe szállítják, és amely eszközök egy polimer mátrixot és egy, a gyógyszert tartalmazó vagy azt körülvevő mátrixból állnak.The present invention relates to drug delivery devices which deliver drugs to the colon and which comprise a polymeric matrix and a matrix containing or surrounding the drug.
A gyógyszerek nagy része igen érzékeny a gyomor és a vékonybél emésztőnedveiben lévő fehérjebontó enzimekre. A gyógyszereket, mint például a peptideket és a proteineket fehérjebontó enzimek degradálják, és ilymódon ezek abszorpcióját alapvetően csökkentik.Most drugs are highly sensitive to protein-degrading enzymes in the digestive juices of the stomach and small intestine. Medicines, such as peptides and proteins, are degraded by protein-degrading enzymes and thus substantially reduce their absorption.
Bár a paciensek számára az orális adagolás sokkal kényelmesebb és elfogadhatóbb, a peptideket és proteineket szállító gyógyszerek leghagyományosabb adagolási módja a parenterális adagolás.Although oral administration is much more convenient and acceptable for patients, parenteral administration is the most traditional route of administration of peptides and protein delivery drugs.
A kutatások szerint a fehérjebontó enzimek a vastagbél nedveiben sokkal alacsonyabb koncentrációban vannak jelen, mint a gyomor és a vékonybél nedveiben.Research has shown that protein-degrading enzymes are present in colon juices at much lower concentrations than in gastric and small intestine juices.
Fentieknek megfelelően nagyon előnyös lenne olyan megfelelő technika kidolgozása gyógyszerek szállítására, amelyek az emésztőcsatornán keresztül történő adagolás esetében is a gyógyszereket szelektíven a vastagbélbe szállítanák .Accordingly, it would be highly advantageous to develop an appropriate technique for delivering drugs that would selectively deliver the drugs to the colon, even when administered via the gastrointestinal tract.
Polimer anyagokat, mint például hidrogéleket széles körben alkalmaznak szabályozott hatóanyagleadású rendszerek gyógyszervivő anyagában vagy alkalmazzák ezeket mint külső hatásokra érzékeny eszközöket. Ilyen eszközöket írnak le például Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppas, CRC Press (1987) irodalmi helyen. Ezek az ismertetett ké3 szítmények általában biológiai úton nem lebonthatók (nem biodegradábilisak). Az ilyen gélekbe betöltött gyógyászatilag aktív szerek felszabadulása általában egy egyszerű diffúzió által szabályozott az eszközben, ami a gél víztartalmától fúgg. Ezért ezek a gélek nem alkalmasak arra, hogy orális beadagolás után a gyógyszert a bélrendszer specifikus részeihez szállítsák.Polymeric substances, such as hydrogels, are widely used in drug delivery systems for controlled release systems or are used as devices sensitive to external influences. Such devices are described, for example, in Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppas, CRC Press (1987). These formulations are generally non-biodegradable (non-biodegradable). The release of pharmaceutically active agents loaded into such gels is usually controlled by simple diffusion in the device, which depends on the water content of the gel. Therefore, these gels are not suitable for delivering the drug to specific parts of the intestinal tract after oral administration.
Az EP 357 401 számú szabadalmi bejelentésben egy biológiailag lebontható (biodegradálható) hidrogél-mátrixot ismertetnek, amely mátrix fehérjét, poliszacharidot és térhálósítószert tartalmaz. Ezt a készítményt orális adagolásra nem alkalmazzák.EP 357 401 discloses a biodegradable (biodegradable) hydrogel matrix comprising a matrix protein, a polysaccharide and a crosslinking agent. This product is not intended for oral administration.
Az US 4 024 073 szabadalmi leírásban vízoldható polimerből álló hidrogél-készítményt ismertetnek, amely a polimerlánchoz kötódó kelátképzőszert és egy több vegyértékű fémiont, ami a kelátképzőszeren keresztül a polimer molekulákat térhálósítja, tartalmaz. A hidrogél gyógyszerek és orvosságok időzített felszabadítását biztosító hordozóanyagként alkalmazható, mindazonáltal a leírásban nem említik, hogy ezen készítményeknek a célpontja a vastagbél lenne.US 4,024,073 discloses a water-soluble polymer hydrogel composition comprising a polymer chain-linked chelating agent and a polyvalent metal ion that crosslinks polymer molecules through a chelating agent. The hydrogel may be used as a carrier for the sustained release of drugs and medications, however, it is not mentioned herein that the target of these formulations is the large intestine.
A JP 1 156 912, JP 62 010 012, JP 5 721 315 szabadalmakban, valamint a DE 3 400 106 számon közzétett leírásban és US 4 496 553 számú szabadalomban gyógyszerek lassú felszabadulását biztosító préselt tabletták előállítását ismertetik oldható polimerek vagy poliszacharidok alkalmazásával. Ezek mind konvencionális tabletták, amelyek idő-függő módon esnek szét, és ezen tabletták célpontja nem specifikusan a vastagbél.JP 1 156 912, JP 62 010 012, JP 5 721 315, DE 3 400 106 and US 4 496 553 disclose the preparation of slow release tablets using soluble polymers or polysaccharides. These are all conventional tablets that are disintegrated in a time-dependent manner and are not specifically targeted to the large intestine.
A GB 2 066 070 szabadalmi bejelentésben olyan tablettaformájú gyógyszerkészítményt ismertetnek, amely a hatóanyagot a vastagbélben adja le. Ez a tabletta cellulózból és cellulóz-származékból álló bevonattal beburkolt tabletta középpontjában tartalmazza a hatóanyagot. A bevonat a vastagbélben jelenlévő baktériumok által bontődik le. Ennek a rendszernek a hátránya, hogy a bevonat a gyomorban vagy a felső gasztrointesztinális traktusban is oldódhat. A rendszer hátránya, hogy az egyének különbözősége következtében az intesztinális traktusban a tartózkodási idő különböző, és így a rendszer a hatóanyagot nem specifikusan a vastagbélben adja le.GB 2,066,070 discloses a tablet formulation which delivers the active ingredient in the colon. This tablet contains the active ingredient in the center of a tablet coated with cellulose and cellulose derivatives. The coating is broken down by bacteria present in the colon. The disadvantage of this system is that the coating may dissolve in the stomach or upper gastrointestinal tract. The disadvantage of the system is that due to differences between individuals the residence time in the intestinal tract is different and thus the system releases the active ingredient non-specifically in the colon.
A GB 2 166 051 és 2 166 052 számú szabadalmi bejelentésekben ozmotikus gyógyszereszközöket ismertetnek gyógyszerek vastagbélbe juttatásához. Ezek az eszközök egy laminált membránból állnak, ami a gyógyszert tartalmazó rekeszt veszi körül. A membrán következtében a gyógyszer tényleges felszabadulásának kezdete időben eltolódik. Az ilyen ozmotikus gyógyszerszállító eszközök a GB 2 066 070 számú szabadalmi leírásnál ismertetett hátrányokkal rendelkeznek.GB 2,166,051 and 2,166,052 disclose osmotic drug delivery devices for administration of drugs to the colon. These devices consist of a laminated membrane that surrounds the drug-containing compartment. Due to the membrane, the onset of the actual release of the drug is shifted over time. Such osmotic drug delivery devices have the disadvantages described in GB 2,066,070.
Találmányunk tárgyához kapcsolódó közlemény a Kost és munkatársai által a Biomaterials, 11, 695-698 (1990) irodalmi helyen Chemically-modified polysaccharides fór enzymatically-controlled órai drug delivery címmel megjelent közlemény. Ebben a cikkben egy olyan rendszert ismertetnek, amelyben ionosán térhálósított keményítőt alkalmaznak mák5 romolekuláknak a belekben történő szabályozott felszabadítására. A rendszer a vékonybélben lévő amilázok hatására bomlik le, és ilymódon az ilyen rendszereknek nem célja a vastagbélben vagy a kolonban történő hatóanyag felszabadítás.The subject matter of the present invention is the chemically modified polysaccharides for enzymatically-controlled hourly drug delivery published by Kost et al., Biomaterials, 11, 695-698 (1990). This article describes a system in which ionically cross-linked starch is used to regulate the release of poppy5 romolecules in the intestine. The system is degraded by the small intestine amylases and is thus not intended to release the colon or column.
Napjainkban Rubinstein és munkatársai a Pharm. Rés.9, 276-278 (1992) irodalmi helyen kólón gyógyszerszállító rendszert írnak le, amely rendszernél egy kondroitin mátrixot alkalmaznak. A rendszer kondroitin préselt mátrixba beágyazott gyógyszerből áll. Ez a mátrix a vékonybélben történő áthaladás során is széteshet. Ilymódon ez a rendszer nem alkalmas a kolonhoz történő helyspecifikus gyógyszerszállító rendszerként.Today, Rubinstein et al., Pharm. 9: 276-278 (1992) describes a drug delivery system on a cola using a chondroitin matrix. The system consists of a drug embedded in a chondroitin press matrix. This matrix may also disintegrate during passage through the small intestine. As such, this system is not suitable as a site-specific drug delivery system for the column.
A WO 92/00732 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy olyan készítményt ismertetnek, amely a gyógyszerhatóanyagot orális beadagolás mellett szállítja a kolonhoz. A készítmény egy mátrixmagból, amiben a hatóanyag vagy a hatóanyagok diszpergálva vannak, és egy, bármilyen hatóanyag nélküli külső rétegből áll. Mind a mátrixmag, mind a külső bevonóréteg poliszacharidokon, mint például pektinen és/vagy dextránon alapszik, ami koacervátumot képez többvegyértékü kation-térhálósítószereken keresztül, ahol a kation kettő- vagy három vegyértékű.International Patent Publication No. WO 92/00732 discloses a composition which delivers the drug to the column by oral administration. The composition consists of a matrix core in which the active ingredient or agents are dispersed and an outer layer without any active ingredient. Both the matrix core and the outer coating layer are based on polysaccharides such as pectin and / or dextran, which form a coacervate through polyvalent cationic crosslinking agents, where the cation is divalent or trivalent.
Normál gyomorsavat tartalmazó paciensek gyomrában a hidrogénionok a készítménynek mind a külső rétegébe, mind a magjába beszűrődnek, és ioncserével a hidrogénionok helyettesítik a többvegyértékü kationokat, ilymódon a poliszacharid láncok nagymértékben nem-komplex-formában maradnak visz6 sza, és többé-kevésbé a készítményt a kation kötődések helyett szférikus hatások tartják egybe.In the stomach of patients with normal stomach acid, the hydrogen ions are infiltrated into both the outer layer and the nucleus of the composition, and by ion exchange, the hydrogen ions replace the polyvalent cations, thereby leaving the polysaccharide chains in a instead of binding, they are spherical effects.
Ez azt jelenti, hogy a készítmény a gyomorban és a vékonybélben történő áthaladás folyamán többé-kevésbé dezintegrálódik, amely dezintegráció nagymértékben függ az egyéb kationok jelenlététől, a készítmény tartózkodási idejétől és különösen függ az adott paciens gyomorsav funkciójától. Ez más szavakkal azt jelenti, hogy az ilyen készítmények a paciens kolonjához akkor képesek a hatóanyagot elszállítani, ha a készítményt specifikusan az adott paciens számára készítik el. Ilymódon ezek a készítmények kereskedelmi forgalomra nem alkalmasak.This means that the preparation is more or less disintegrated during passage through the stomach and small intestine, which disintegration is highly dependent on the presence of other cations, the residence time of the preparation and, in particular, the gastric acid function of the patient. In other words, such formulations are capable of delivering the active agent to the patient's column if the formulation is specifically formulated for the particular patient. As such, these compositions are not commercially available.
Biológiailag lebontható kötéseket tartalmazó hidrogélek alkalmazását ismertetik Brondsted és Kopecek: Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18, 345-346 (1991) irodalmi helyen. A polimer vázába beépített savas csoportoknak köszönhetően a hidrogélek pH-függő duzzadással rendelkeznek, míg az enzimatikusan labilis keresztkötéseknek köszönhetően biológiailag lebonthatók. A rendszer a kolonban jelenlévő mikrobiális azoreduktázokat használja ki. A hidrogélek a keresztkötések bomlása és a polimer váz felszabadulása után dezintegrálódnak.The use of hydrogels with biodegradable linkages is described in Brondsted and Kopecek, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18, 345-346 (1991). Thanks to the acidic groups incorporated in the polymer backbone, the hydrogels have a pH-dependent swell, while they are biodegradable due to enzymatically labile cross-links. The system utilizes microbial azoreductases present in the column. Hydrogels disintegrate after crosslinking and release of the polymer backbone.
Ezen savas hidrogélek alkalmazásával elkerülhetővé válik, hogy a degradáció és a gyógyszer felszabadulása a gyomorban történjen meg. Mindazonáltal hátrányos, hogy a hidrogél degradációja, bomlása és ilymódon a gyógyszer felszabadulása a kolonban nagyon lassú, és így előfordulhat, hogy a kolonon történő áthaladás során a gyógyszernek csak egy része szabadul fel.The use of these acidic hydrogels avoids degradation and drug release in the stomach. However, it is disadvantageous that the degradation, degradation and thus release of the drug in the column by the hydrogel is very slow and thus only a fraction of the drug may be released during passage through the column.
Larsen és munkatársai: Pharm. Rés. £., 995-999 (1989) irodalmi helyen olyan gyógyszerszállító rendszer előállítását ismertetik, amely a gyógyszert a kolonhoz szállítja. A rendszert dextrán prodrug-ok alkalmazásával kapják, amely a hatóanyagot csak a kolonban jelenlévő mikrobiológiai enzimek által történő hasítás után adja le. A gyógyszer kovalens kötéssel kötődik a dextránhoz. Amint a prodrug eléri a kolont, a bakteriális dextranázok a dextránt lebontják, és a gyógyszer szabaddá válik a kovalens kötések hidrolízise után. Ennek a rendszernek az a hátránya, hogy igen nehézkes a gyógyszernek a beépítése. A gyógyszernek megfelelő funkcionális csoportokkal kell rendelkeznie a módosításhoz, és ki kell bírnia a dextrán hordozóanyaghoz történő társítás kísérleti körülményeit is.Larsen et al., Pharm. Gap. 995-999 (1989) describes the preparation of a drug delivery system that delivers the drug to the column. The system is obtained using dextran prodrugs, which release the active ingredient only after cleavage by microbiological enzymes present in the column. The drug is covalently bound to dextran. As soon as the prodrug reaches the column, the dextran is degraded by bacterial dextranases and the drug is released after hydrolysis of the covalent bonds. The disadvantage of this system is that it is very difficult to incorporate the drug. The drug must have appropriate functional groups for modification and also have to withstand experimental conditions for association with dextran carrier.
Fentiek ismeretében nyilvánvaló, hogy szükség van olyan orális gyógyszerszállító eszközre, amely a gyógyszert a kolonba az eddigieknél jobb szelektivitással juttatja el.In view of the foregoing, it is obvious that an oral drug delivery device is required which delivers the drug to the column with better selectivity than hitherto.
Célul tüztük ki, hogy olyan orális gyógyszerszállító eszközt dolgozzunk ki, amely a gyógyszert a kolonba juttatja, és amely eszköz alkalmazásával lehetővé válik, hogy egy vagy több gyógyszert specifikusan a kolonba szállítsunk anélkül, hogy gyógyszerveszteség lépne fel a gyomorban, a vékonybélben vagy gyógyszer távozna el a bélsárral.It is an object of the present invention to provide an oral drug delivery device that delivers a drug to the column and which allows one or more drugs to be specifically delivered to the column without loss of drug in the stomach, small intestine, or drug. with feces.
A találmány szerinti gyógyszerszállító eszköz egy polimer mátrixból és egy gyógyszerből áll, amely gyógyszert a • · polimer mátrix tartalmazza, vagy a polimer mátrix veszi körül. A polimer mátrix kovalens keresztkötésekkel térhálósított hidrogél mátrix, amely dextranázok hatására botnió polimerből és a polimerláncok közötti térhálósító kötéseket biztosító térhálósítószerböl áll.The drug delivery device of the present invention consists of a polymer matrix and a drug which is contained within or surrounded by the polymer matrix. The polymer matrix is a hydrogel matrix cross-linked by covalent cross-linking, which consists of a botnium polymer under the influence of dextranases and a cross-linking agent for crosslinking polymer chains.
Amint a fentiekben említettük, a dextranázok csak a kolonban vannak jelen. A találmány szerinti gyógyszerszállító eszközben a gyógyszer a térhálós, dextranázra bomló polimer által van védve, mialatt az eszköz a gyomron és a vékonybélen keresztül halad át. Amint az eszköz eléri a kolont, a polimer mátrixot a dextranáz lebontja, és ilymódon a gyógyszer felszabadul. A polimer lebomlási sebessége és ilymódon a gyógyszer felszabadulási sebessége számos tényezőtől függ, mint például a dextranázra bomló polimer típusától, a térhálósítószertől, a térhálósítás fokától, a hidrogél mátrix víztartalmától és a végső eszköz konfigurációjától, méretétől. A találmány szerinti eszközt olymódon is kialakíthatjuk, hogy gyakorlatilag az összes gyógyszer a kolonban szabaduljon fel.As mentioned above, dextranases are present only in the column. In the drug delivery device of the present invention, the drug is protected by a crosslinked dextranase degradable polymer while passing through the stomach and small intestine. As the device reaches the column, the polymer matrix is degraded by dextranase and the drug is released. The rate of polymer degradation and thus drug release rate depends on many factors such as the type of polymer that is degraded to dextranase, the crosslinking agent, the degree of crosslinking, the water content of the hydrogel matrix and the configuration of the final device. The device of the invention may also be designed to release virtually all drugs in the column.
A találmány szerinti eszköz kialakításához alkalmazott dextranázra lebomló polimernek alapvetően rezisztensnek kell lennie a gyomorban és a vékonybélben lévő emésztőnedvekre.The dextranase degradable polymer used to form the device of the present invention should be substantially resistant to gastrointestinal fluids in the stomach and small intestine.
Előnyösen a dextranázra lebomló polimer dextrán vagy módosított dextrán. A dextrán módosítására számos módszer ismert. így például dietil-amino-etil-dextrán előállítását ismertetik W.M. Meckernan és C.R. Ricketts: Biochem. J. 76, 117-120 (1960) ; és dextrán-szulfát előállítását ismertetik K.Preferably, the dextranase degradable polymer is dextran or modified dextran. There are several methods known for modifying dextran. For example, the preparation of diethylaminoethyl dextran is described in W.M. Meckernan and C.R. Ricketts, Biochem. J. 76, 117-120 (1960); and the preparation of dextran sulfate are described in K.
»· · · · · ·»· · · · ·
Nagasawa és munkatársai: Carbohydr. Rés. 21, 420-426 (1972).Nagasawa et al., Carbohydr. Gap. 21, 420-426 (1972).
Dextrán helyett módosító dextránt alkalmazva lehetővé válik, hogy hidrofóbabb vagy hidrofilebb vagy töltéssel rendelkező hidrogél mátrixot állítsunk elő. Ennek alkalmazásával szabályozhatjuk a hidrogél mátrix duzzadási tulajdonságait. A dextranázra lebomló polimer kiválasztásánál arra is tekintettel kell lenni, hogy milyen gyógyszert kívánunk a hidrogél mátrixba beágyazni. A dextranázra lebomló polimert olymódon kell megválasztani, hogy az ne reagáljon a gyógyszerrel, és ilymódon ne változtassa meg annak aktivitását irreverzibilis módon. Különösen előnyös a szulfatáz, alkoxiláz, oxidáz vagy észterezett dextrán.By using a modifying dextran instead of dextran, it becomes possible to obtain a more hydrophobic or hydrophilic or charged hydrogel matrix. This can be used to control the swelling properties of the hydrogel matrix. The choice of dextranase-degradable polymer should also take into account what drug is to be embedded in the hydrogel matrix. The dextranase-degradable polymer should be selected in such a way that it does not react with the drug and thus does not irreversibly alter its activity. Sulfatase, alkoxylase, oxidase or esterified dextran are particularly preferred.
A dextranázzal lebontható polimer molekula tömege 10.000-2.000.000 g/mól, előnyösen 40.000-2.000.000 g/mól közötti. Abban az esetben, ha a dextranázzal lebontható polimer dextrán, ennek molekulatömege előnyösen 70.000-500.000 g/mól közötti.The dextranase-degradable polymer has a molecular weight of from 10,000 to 2,000,000 g / mol, preferably from 40,000 to 2,000,000 g / mol. In the case where the dextranase-degradable polymer is dextran, it preferably has a molecular weight of 70,000 to 500,000 g / mol.
A térhálósítószer olyan nem-toxikus szer lehet, amely képes a polimer szerkezet térhálós kötéseit biztosítani. A polimereket kovalens kötésekkel kapcsolhatjuk, mint például uretán-, észter-, éter-, amid-, karbonát- vagy karbamát-kötések. Diizocianátokkal uretán kötéseket alakíthatunk ki. Ilyen térhálósítószerként előnyös például a hexametilén-diizocianát és az 1,4-fenilén-diizocianát.The crosslinking agent may be a non-toxic agent capable of providing crosslinking of the polymer structure. The polymers may be linked by covalent bonds such as urethane, ester, ether, amide, carbonate or carbamate bonds. Diisocyanates can be used to form urethane bonds. Preferred examples of such crosslinking agents are hexamethylene diisocyanate and 1,4-phenylene diisocyanate.
A hidrogél térhálósításának foka csak úgy, mint a hidrogél összetétele, befolyásolja a mátrix lebomlási kinetikáját, terhelhetőségét és az egész lebomlási profilját. Ez ·· « ·· ·· ·· • * ··· ··· ·· • · · · · · ♦ »«· «·· ·♦ ·· ·· azt jelenti, hogy minél magasabb a térhálósítás foka, annál lassúbb a mátrix lebomlása és a hatóanyag felszabadulása, míg minél kisebb a térhálósítás foka, annál gyorsabb a lebomlás és a felszabadulás.The degree of crosslinking of the hydrogel, just like the composition of the hydrogel, influences the degradation kinetics, loadability and degradation profile of the matrix as a whole. This means that the higher the degree of crosslinking, the greater the degree of crosslinking. slower matrix degradation and drug release, and the lower the degree of crosslinking, the faster the degradation and release.
Természetesen a térhálósítás fokának hatása a gyógyszer felszabadulásra függ a gyógyszer molekulaméretétől, valamint attól a módtól is, ahogy a gyógyszer az eszközbe behelyezve van. Előnyösen a térhálósítószer 0,05-25 mól% monomer egységet alkot a hidrogélben.Of course, the effect of the degree of crosslinking on the drug release depends on the molecular size of the drug as well as the manner in which the drug is inserted into the device. Preferably, the crosslinking agent forms from 0.05 to 25 mol% monomer units in the hydrogel.
A gyógyszer elvileg bármilyen típusú gyógyszer lehet. A találmány szerinti eszköz különösen a kólón betegségeinek kezelésére használatos gyógyszerek beadagolására alkalmas, ilyen gyógyszerek lehetnek például szteroidok, 5-amino-szalicilsav, gyulladásgátlószerek, rákellenes szerek, enzimatikus szerek és baktériumtenyészetek. A találmány szerinti eszköz előnyösen alkalmazható olyan gyógyszerek beadagolására is, amelyek a gyomorban és/vagy a vékonybélben nem stabilak, mint például peptidek, ezen belül is inzulin, vazopresszin vagy növekedési hormonok, proteinek, enzimek és vakcinák.In principle, the drug can be any type of drug. The device according to the invention is particularly suitable for the administration of medicaments for the treatment of diseases of the colon, such as steroids, 5-amino-salicylic acid, anti-inflammatory agents, anticancer agents, enzymatic agents and bacterial cultures. The device of the invention is also useful for the administration of drugs which are unstable in the stomach and / or small intestine, such as peptides, including insulin, vasopressin or growth hormones, proteins, enzymes and vaccines.
A találmány szerinti eszköz előnyösen alkalmazható időben késleltetett gyógyszerek beadagolására is.The device of the invention is also useful for the administration of time delayed drugs.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti eszközt például reuma kezelésére alkalmas gyógyszerek vagy egyéb analgetikumok szállítására alkalmazzuk, ebben az esetben az eszközt a paciensnek lefekvéskor lehet beadagolni, és ilymódon a gyógyszer reggel hatásos, mivel 8 órára van szükség ahhoz, hogy az eszköz a kolonha érjen.When the device of the invention is used to deliver drugs or other analgesics for treating rheumatism, for example, the device can be administered to the patient at bedtime and thus the drug is effective in the morning as it takes 8 hours for the device to touch.
A gyógyszert a hidrogél mátrixba számos módon behelyezhetjük. így például a gyógyszert vagy a gyógyszert tartalmazó zselatin kapszulát hidrogél mátrixszal vonhatjuk be, vagy a gyógyszert a hidrogél eszköz belsejében helyezhetjük el, azaz a gyógyszert a hidrogél mátrix vékony rétegével vesszük körül.The drug can be incorporated into the hydrogel matrix in a number of ways. For example, the drug or drug-containing gelatin capsule may be coated with a hydrogel matrix, or the drug may be contained within the hydrogel device, i.e., the drug may be surrounded by a thin layer of a hydrogel matrix.
A gyógyszerek hidrogélbe történő beépítése a technika állásában járatos szakemberek köteles tudásához tartozik, így például ilyen behelyezési módszert ismertetnek a következő irodalmi helyen: S.W. Kim és munkatársai: Pharm. Rés.The incorporation of drugs into a hydrogel is within the skill of those of skill in the art, for example, such a method of injection is described in S.W. Kim et al., Pharm. Gap.
9, 283-290 (1992) .9: 283-290 (1992).
A találmány szerinti eszköz egyik előnyös kialakítási formájában a gyógyszer homogénen diszpergálva van a térhálós hidrogél mátrixban.In a preferred embodiment of the device according to the invention, the drug is homogeneously dispersed in the crosslinked hydrogel matrix.
A gyógyszer behelyezési módjától függően a hidrogél mátrixok lehetnek például kapszula, tabletta, film vagy mikrogömb formájúak. A hidrogél mátrixok alkalmazásával kialakított készítmények hagyományos gyógyszerészeti hordozó- vagy vivőanyagokat, adjuvánsokat és egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak .Depending on the mode of drug delivery, the hydrogel matrices may be in the form of capsules, tablets, films or microspheres. Formulations using hydrogel matrices may also contain conventional pharmaceutical carriers or vehicles, adjuvants, and other excipients.
A találmány szerinti eszköz egynél több gyógyszert is tartalmazhat, igy például az eszöz tartalmazhat egy nagy molekulatömegü gyógyszert a hidrogél mátrix belsejében és egy másik kisebb molekulatömegü gyógyszert a hidrogél mátrixban homogénen diszpergálva.The device of the present invention may contain more than one drug, for example, the device may comprise a high molecular weight drug within the hydrogel matrix and another lower molecular weight drug dispersed homogeneously in the hydrogel matrix.
Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy egyéb kombinációk is elképzelhetők, például olyanok, amelyek olyan gyógyszereket tartalmaznak, amelyek a gyomorban vagy a vékonybélben s z abadulnak fel.It will be apparent to those skilled in the art that other combinations may be contemplated, such as those containing drugs that are upset in the stomach or small intestine.
A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti eszköz kialakítására. A találmány szerinti eljárás soránThe invention further relates to a method of forming a device according to the invention. In the process of the invention
a) a dextrán hatására bomló polimert egy oldószerben feloldjuk,a) dissolving the dextran degradable polymer in a solvent,
b) az oldathoz a polimert kovalens kötésekkel térhálósítani képes térhálósítószert adunk,b) adding to the solution a curing agent capable of crosslinking the polymer with covalent bonds,
c) majd hagyjuk a térhálósítószert a dextranáz hatására bomló polimerrel reagálni, és ilymódon térhálós hidrogél mátrixszá alakulni.c) then allowing the crosslinking agent to react with the dextranase degradable polymer to thereby form a crosslinked hydrogel matrix.
A gyógyszert behelyezhetjük az eszközbe azelőtt, hogy a térhálósítási reakció befejeződött volna. Erre számos hagyományos, a technika állásában járatos szakemberek számára ismert módszer lehetséges, mint például S.Z. Song és munkatársai által J. Pharm. Sci., 70, 216-219 (1981) irodalmi helyen ismertetett módszer.The drug may be inserted into the device before the crosslinking reaction is complete. There are many conventional methods known to those skilled in the art, such as S.Z. Song et al., J. Pharm. Sci., 70, 216-219 (1981).
Egy előnyös megvalósítási módban a gyógyszert az eszköz be azután helyezzük be, hogy a térhálósítási reakció befeje ződött. Az eljárás soránIn a preferred embodiment, the drug is inserted into the device after the crosslinking reaction is complete. During the procedure
a) a hidrogél mátrixot előszárítjuk, előnyösen addig, hogy víztartalma 30 tömeg%-nál kisebb legyen, még előnyösebben 10 tömeg%-nál kisebb legyen,a) pre-drying the hydrogel matrix, preferably to a water content of less than 30% by weight, more preferably less than 10% by weight,
b) a vízmentesített hidrogél mátrixot a folyékony gyógy szerrel vagy gyógyszer oldattal érintkeztetjük, és duzzadni hagyjuk,b) contacting the dehydrated hydrogel matrix with the liquid drug or drug solution and allowing it to swell,
c) kívánt esetben a hidrogélt szárítjuk.c) drying the hydrogel, if desired.
Az utóbbi módszer a találmány szerinti eszköz igen egyszerű és könnyű előállítási módja, amely olyan eszközt eredményez, amelyben a gyógyszer homogénen diszpergált forrná bán van.The latter method is a very simple and easy way of making the device according to the invention, which results in a device in which the drug is homogeneously dispersed in boiling water.
A találmányt a következő példákban részletesen bemutatjuk .The invention is illustrated in detail by the following examples.
Ábrák ismertetéseDescription of diagrams
1. ábraFigure 1
Az ábrán a találmány szerinti eszköz duzzadásának egyen súlyi fokát (duzzadt gél tömege a száraz gél tömegéhez viszonyítva) mutatjuk be a DMSO tartalom függvényében.The figure shows the equilibrium degree of swelling (weight of swollen gel relative to dry gel weight) of the device of the invention as a function of DMSO content.
2. ábraFigure 2
Az ábrán a találmány szerinti eszköz duzzadásának egyen súlyi fokát (duzzadt gél tömege a száraz gél tömegéhez viszonyítva) mutatjuk be a térhálósítószer mennyiségének függ vényében.The figure shows the equilibrium degree of swelling (weight of swollen gel relative to dry gel weight) of the device of the present invention as a function of the amount of crosslinking agent.
3. ábraFigure 3
Az ábrán a találmány szerinti eszköz duzzadásának egyen súlyi fokát (duzzadt gél tömege a száraz gél tömegéhez viszonyítva) mutatjuk be a dextrán molekulatömegének függvényében .The figure shows the equilibrium degree of swelling (weight of swollen gel relative to dry gel) of the device of the invention as a function of the molecular weight of dextran.
4. ábraFigure 4
Az ábrán a találmány szerinti eszköz lebomlását a vakbélben az idő függvényében mutatjuk be.The figure shows the decomposition of the device of the invention in the caecum over time.
5. ábraFigure 5
Az ábrán a hidrokortizon találmány szerinti eszközből történő felszabadulási profilját mutatjuk be.The figure shows the release profile of hydrocortisone from the device of the invention.
1. példaExample 1
Biológiailag lebontható dextrán hidrogélek előállításaPreparation of Biodegradable Dextran Hydrogels
1,5 g (9,25 mmól glükóz egység) dextrán 70-et (molekulatömeg: 70.000, kereskedelmileg beszerezhető a Pharmacia gyártócégtől) feloldunk 8,5 ml (85 térfogatt) vízmentes dimetil-szulfoxidban (DMSO) közvetlenül azután, hogy a dextrán tiszta, kis viszkozitású oldattá feloldódik. Az oldathoz 86 μπι (0,46 mmól, kb. 5 mól%) hexametilén-diizocianátot (HDI, térhálósítószer) adunk. Mindezeket a lépéseket egy alaposan kiszárított üveglombikban végezzük, mivel a térhálósítási reakciót a víznyomok megakadályozzák.Dextran 70 (molecular weight: 70,000, commercially available from Pharmacia) (1.5 g, 9.25 mmol glucose unit) was dissolved in 8.5 mL (85 volumes) of anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO) immediately after the dextran was pure. , dissolves into a low viscosity solution. To the solution was added 86 μπι (0.46 mmol, about 5 mol%) hexamethylene diisocyanate (HDI, crosslinker). All these steps are carried out in a well-dried glass flask, since the crosslinking reaction is prevented by water traces.
Az oldatot ezután a film előállítására egy öntőformába helyezzük tü és fecskendő alkalmazásával. Az öntőforma két, vízköpennyel ellátott teflon bevonatú alumínium blokkból áll, amely blokkok közé az oldatot behelyezzük. Távolságtartó gyűrű alkalmazásával a blokkok közötti távolságot szabályozni lehet, és így lehetővé válik, hogy a hidrogél film vastagságát szabályozzuk. A hőmérsékletet 70 °C-ra állítjuk be. A térhálósodási reakció ezen a hőmérsékleten 24 óra alatt játszódik le.The solution is then placed in a mold using a needle and syringe to make the film. The mold consists of two Teflon-coated aluminum blocks with a water jacket, between which the solution is placed. By using a spacer ring, the spacing between the blocks can be adjusted, thereby allowing the thickness of the hydrogel film to be controlled. The temperature is adjusted to 70 ° C. At this temperature, the crosslinking reaction takes place within 24 hours.
Hasonló módon négy másik hidrogélt állítunk elő, amely hidrogélek dextrán 70-et és különböző mennyiségben HDI-t és • · ·«· ·«· ··Similarly, four other hydrogels are prepared which are dextran 70 hydrogels and varying amounts of HDI and • · · «· ·« ···
DMSO-t tartalmaznak. Két gél 2,5 és 10 mól* HDI-t és két másik gél 80 és 90 térfogat* DMSO-t tartalmaz.They contain DMSO. Two gels contain 2.5 and 10 moles * HDI and two other gels contain 80 and 90 volumes * DMSO.
A dextrán molekulatömegét is változtattuk. Hidrogéleket készítettünk dextrán 10-, 500- és 2000-ből (molekulatömeg 10.000, 500.000 és 2.000.000).The molecular weight of dextran was also changed. Hydrogels were prepared from dextran 10, 500 and 2000 (molecular weights 10,000, 500,000 and 2,000,000).
A szintetizált hidrogélek összetételét az 1. táblázatban mutatjuk be.The composition of the synthesized hydrogels is shown in Table 1.
1. táblázatTable 1
Minta Dextrán DMSO HDI (molekulatömeg) (térfogati) (mól%)Sample Dextran DMSO HDI (Molecular Weight) (v / v) (mol%)
dextrán mennyiségben lévő moláris glükóz-tartalomra vonatkoztatva számítottuk.calculated based on the molar glucose content in dextran.
- 16 • * » «· . példa- 16 • * »« ·. example
A biológiailag lebontható dextrán hidrogélek duzzadási egyensúlyi fokának meghatározásaDetermination of the degree of swelling equilibrium of biodegradable dextran hydrogels
Az l. példában előállított hidrogélek duzzadási egyensúlyi fokának meghatározásához az A-G mintákat tanulmányoztuk. Minden egyes hidrogélből három lemezt vágtunk ki, és a vízben és DMSO-ban duzzadt gél tömegét megmértük. A géleket vízzel mostuk, majd ezután szobahőmérsékleten 2 napon át, majd vákuumban, 40-50 °C hőmérsékleten, 2 napon át szárítottuk. A duzzadás egyensúlyi fokát a duzzadt gél száraz gélhez viszonyított tömegarányában fejezzük ki.The l. Examples A-G were used to determine the degree of swelling equilibrium of the hydrogels prepared in Example 1A. Three plates of each hydrogel were excised and the weight of the gel swelled in water and DMSO was measured. The gels were washed with water and then dried at room temperature for 2 days and then in vacuo at 40-50 ° C for 2 days. The degree of swelling equilibrium is expressed as the weight ratio of swollen gel to dry gel.
Az 1. ábrán bemutatjuk a reakcióelegyben különböző menynyiségü DMSO-t tartalmazó elegyből előállított hidrogélek duzzadásának egyensúlyi fokát vízben és DMSO-ban. A reakcióelegyben a DMSO mennyiségének növelése a képződött hidrogél duzzadási egyensúlyi fokának növelését eredményezi. Ez sokkal nyilvánvalóbb DMSO-ban, mint vízben.Figure 1 shows the degree of equilibrium swelling of hydrogels made from a mixture of different amounts of DMSO in the reaction mixture in water and DMSO. Increasing the amount of DMSO in the reaction mixture results in increasing the degree of swelling equilibrium of the hydrogel formed. This is much more obvious in DMSO than in water.
A 2. ábrán jól látszik, hogy a hidrogél térhálós kötései sűrűségének növelésével a duzzadás egyensúlyi foka csökken.Figure 2 clearly shows that increasing the density of hydrogel crosslinking bonds reduces the equilibrium degree of swelling.
A 3. ábrából jól látszik, hogy ha a dextrán molekulatömegét változtatjuk, ez alapvetően nem befolyásolja a duzzadás egyensúlyi fokát.It is clear from Figure 3 that changing the molecular weight of dextran does not substantially affect the equilibrium degree of swelling.
A duzzadás egyensúlyi foka DMSO-ban nagyobb, mint vízben. így a DMSO megfelelő hordozóközegnek tekinthető a gyógyszerek hidrogélekbe történő beépítéséhez.The degree of swelling equilibrium in DMSO is greater than in water. Thus, DMSO can be considered as a suitable vehicle for incorporation of drugs into hydrogels.
3. példaExample 3
Hidrogélek in vitro lebonthatőságának vizsgálataIn vitro degradability study of hydrogels
A hidrogélek in vitro lebonthatóságát dextranáz alkalmazásával (50 kilo dextranáz egység/g) vizsgáltuk. Az l. példában ismertetett hidrogél filmekből 5 mm átmérőjű és 1,6 mm vastagságú lemezeket vágtunk ki, és ezeket 0,1 mólos acetát pufferben (pH = 5,4) egyensúly elérésig duzzadni hagytuk. A duzzadási egyensúly elérése után a lemezeket az enzim elegybe, ami 1 ml 0,1 mól/1 acetát puffért (pH = 5,4) és 0,5 μΐ, 3 μΐ vagy 12 μΐ dextranázt tartalmaz, helyezzük. Az elegyet vízfürdőn 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, és a lemezek teljes oldódásához szükséges időt (τ) rögzítettük.In vitro degradation of hydrogels was investigated using dextranase (50 kilo dextranase units / g). The l. Plates of 5 mm diameter and 1.6 mm thickness were excised from the hydrogel films described in Example 1A and allowed to swell in 0.1 M acetate buffer, pH 5.4. Once the swelling equilibrium was reached, the plates were placed in the enzyme mixture containing 1 ml of 0.1 M acetate buffer (pH 5.4) and 0.5 μΐ, 3 μΐ or 12 μΐ dextranase. The mixture was incubated in a water bath at 37 ° C and the time required for complete dissolution of the plates (τ) was recorded.
A gélek lebomlását a vastagság csökkenésével követtük.The degradation of the gels was followed by a decrease in thickness.
A 2. táblázatban bemutatjuk a különböző gélek esetében 12 μΐ dextranáz/ml puffer enzimelegyben kapott τ értékeket. Ahogy a térhálósítás mértéke növekszik, úgy a τ is növekszik, és így a lebonthatóság csökken. Ez kapcsolatban van a duzzadás egyensúlyi fokával is, azaz minél nagyobb a duzzadás foka, annál nagyobb a hidrogél biológiai lebonthatósága. Az eredmények azt is jelzik, hogy a hidrogélek lebonthatóságára a szerkezeti tényezők is befolyással vannak.Table 2 shows the τ values for the various gels in the 12 μΐ dextranase / ml buffer enzyme mixture. As the degree of crosslinking increases, so does τ, and thus the degradability decreases. This is also related to the degree of swelling equilibrium, i.e. the higher the degree of swelling, the greater the biodegradability of the hydrogel. The results also indicate that structural factors also influence the degradation of hydrogels.
A 3. táblázat adataiból jól látszik, hogy a dextranáz mennyiségének növelésével a degradáció sebessége növekszik.It is clear from the data in Table 3 that the rate of degradation increases with increasing amount of dextranase.
- 18 • ··· »·· ·· * · · · · «·· ·· ·« »·- 18 • ··· »·· ·· * · · · · · · · · · · · · ·
2. táblázatTable 2
Minta τ (perc)Sample τ (minutes)
3. táblázatTable 3
Minta Dextranáz mennyisége (μΐ) r (perc)Amount of sample Dextranase (μΐ) r (min)
• ·• ·
·.*· *.
- 19 *··· ···- 19 * ··· ···
4. példaExample 4
Hidrogélek in vivő lebonthatőságának vizsgálata mm átmérőjű B hidrogélből készített hat mintalemez száraz tömegét meghatározzuk, majd a lemezeket izotóniás kálium-foszfát pufferban (pH = 7,4) előduzzasztjuk. A lemezeket külön-külön 200-300 g testtömegü hímnemü SD patkányok gyomrába és vakbelébe implantáljuk, és a bélfalhoz rögzítjük, hogy megakadályozzuk a gél exkrécióját. A patkányokat tetszés szerinti vízzel és étellel ellátjuk. Különböző időpontokban (1., 2. és 3. napon) a patkányokat megöljük, és a géleket eltávolítjuk. A géleket DMSO-val és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A száraz tömeget meghatározzuk, és a gélek lebomlásának mértékét mint százalékos lebomlás adjuk meg (a száraz tömeg veszteség a kiindulási száraz tömeg százalékában). A kiindulási száraz tömeg 42 mg és 45 mg között volt.In vivo degradability test of hydrogels The dry weight of six sample plates of mm diameter hydrogel B was determined and pre-swelled in isotonic potassium phosphate buffer (pH 7.4). The plates were implanted into the stomach and caecum of male SD rats weighing 200-300 g each and fixed to the gut wall to prevent gel excretion. The rats are provided with water and food of their choice. At various times (days 1, 2 and 3), the rats were sacrificed and the gels removed. The gels were washed with DMSO and water and dried. The dry weight is determined and the rate of degradation of the gels is given as the percentage degradation (dry weight loss as a percentage of initial dry weight). Initial dry weight ranged from 42 mg to 45 mg.
A 4. ábrán jól látszik, hogy 3 nappal a gélek beültetése után a beültetett gélek a vakbélben lebomlottak, míg a gyomorba beültetett gélek nem degradálódtak. Ez azt mutatja, hogy a gélek degradációja in vivő megtörténik, és hogy ez a degradáció a vakbélben történik meg és nem a gyomorban.Figure 4 clearly shows that 3 days after the gels were implanted, the implanted gels decomposed in the appendix, whereas the gels implanted in the stomach did not degrade. This indicates that the gels are degraded in vivo and that this degradation occurs in the caecum and not in the stomach.
5. példaExample 5
Hidrokortizon beépítése és in vitro felszabadulása mm átmérőjű és 1,6 mm vastagságú az 1. példa szerint ·· · ·· ·· ** • · »· » · 1 · « » • φ ··· *»» ·* • · · · · « ···· ·«· ·· ·♦ ·· előállított hidrogél lemezeket (B minta) vízzel mosunk, majd szárítunk. Szárítás után a lemezeket DMSO-ban oldott hidrokortizon gyógyszeroldatba (72,5 mg/ml) merítjük. 24 óra elteltével a géleket vákuum alkalmazásával 50 °C hőmérsékleten 2 napon át szárítjuk. A lemezekből a hidrokortizon felszabadulását 0,1 mól/1 acetát pufferban (pH = 5,4), ami 24 μΐ dextranáz/ml puffért tartalmaz, vagy dextranázt nem tartalmaz, tanulmányozzuk. A gélt 5 ml ilyen felszabadító közegbe helyezzük, és ebben a közegben 37 °C hőmérsékleten vízfürdőn tartjuk. Az enzimeket tartalmazó közegből 8 perc eltelte után, míg az enzimet nem tartalmazó közegből 30 perc eltelte után 2,5 ml mintát veszünk, és ezt friss közeggel pótoljuk.Incorporation and in vitro release of hydrocortisone in mm diameter and 1.6 mm thickness as in Example 1 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · The hydrogel plates (Sample B) produced were washed with water and dried. After drying, the plates are immersed in hydrocortisone drug solution (72.5 mg / ml) in DMSO. After 24 hours, the gels were dried under vacuum at 50 ° C for 2 days. The release of the hydrocortisone from the plates is studied in 0.1 M acetate buffer, pH 5.4, containing 24 μΐ / ml dextranase or no dextranase. The gel was placed in 5 ml of such release medium and kept in a water bath at 37 ° C. After 8 minutes, 2.5 ml of the enzyme-containing medium and 30 ml of the non-enzymatic medium were taken and replaced with fresh medium.
A felszabadult hidrokortizon mennyiségét fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatográffal C-18 oszlopon mozgó fázisként metanol/víz (60:40) elegyet alkalmazva határozzuk meg UV detektálással 242 nm-nél 20 μΐ injektált térfogatnál.The amount of liberated hydrocortisone was determined by reversed phase high performance liquid chromatography on a C-18 column using methanol / water (60:40) as the mobile phase with UV detection at 242 nm at an injection volume of 20 μΐ.
perc után az enzimet tartalmazó pufferba merített gélből 0,72 mg hidrokortizon szabadult fel, míg a tiszta pufferba merített gélből 0,11 mg hidrokortizon szabadult fel. Ez azt mutatja, hogy a felszabadulás nagymértékben növekszik a dextránok jelenlétében.After 1 min, 0.72 mg hydrocortisone was released from the gel immersed in the enzyme buffer, while 0.11 mg hydrocortisone was released from the pure gel immersed in the buffer. This indicates that the release is greatly increased in the presence of dextrans.
Az 5. ábrán bemutatjuk a hidrogélekből történő hidrokortizon felszabadulási profilokat. Az ábrából jól látszik, hogy ha a felszabadító közegben dextranáz van jelen, sokkal gyorsabb a hidrokortizon felszabadulása.Figure 5 shows hydrocortisone release profiles from hydrogels. As can be seen from the figure, when dextranase is present in the release medium, the release of hydrocortisone is much faster.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK92895A DK89592D0 (en) | 1992-07-07 | 1992-07-07 | PHARMACEUTICAL DELIVERY ESTABLISHMENT AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9500042D0 HU9500042D0 (en) | 1995-03-28 |
HUT75665A true HUT75665A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=8098759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9500042A HUT75665A (en) | 1992-07-07 | 1993-07-06 | A drug delivery device and a method of making such device |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0648129A1 (en) |
JP (1) | JPH07508735A (en) |
KR (1) | KR950702437A (en) |
AU (1) | AU671651B2 (en) |
BR (1) | BR9306700A (en) |
CA (1) | CA2139747A1 (en) |
CZ (1) | CZ3895A3 (en) |
DK (1) | DK89592D0 (en) |
FI (1) | FI950065A (en) |
HU (1) | HUT75665A (en) |
NZ (1) | NZ253678A (en) |
PL (1) | PL172724B1 (en) |
RU (1) | RU2139093C1 (en) |
SK (1) | SK1795A3 (en) |
WO (1) | WO1994001136A1 (en) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5783214A (en) * | 1994-06-13 | 1998-07-21 | Buford Biomedical, Inc. | Bio-erodible matrix for the controlled release of medicinals |
ES2198579T3 (en) | 1996-07-01 | 2004-02-01 | Universiteit Utrecht | HYDROGELS HYDROLIZABLE FOR CONTROLLED RELEASE. |
YU43702A (en) | 1999-12-23 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
JP2013523748A (en) * | 2010-03-29 | 2013-06-17 | サーモディクス,インコーポレイテッド | Drug delivery formulation for injection |
EP2787973B1 (en) | 2011-12-05 | 2019-10-09 | Incept, LLC | Medical organogel processes and compositions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2550750A (en) * | 1947-09-22 | 1951-05-01 | Arthur C Abelt | Differential for automobiles |
US4024073A (en) * | 1972-01-08 | 1977-05-17 | Toray Industries, Inc. | Hydrogel and production thereof |
IT1131833B (en) * | 1980-06-20 | 1986-06-25 | Crinos Industria Farmaco | EXCIPIENTS FOR SPERMICIDE SUBSTANCES |
JPS5997346A (en) * | 1982-11-24 | 1984-06-05 | Komatsu Ltd | Differential device of car |
SE9002339L (en) * | 1990-07-04 | 1992-01-05 | Kabi Pharmacia Ab | THERAPEUTIC COMPOSITION AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION |
-
1992
- 1992-07-07 DK DK92895A patent/DK89592D0/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-07-06 JP JP6502843A patent/JPH07508735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-06 CA CA002139747A patent/CA2139747A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-06 RU RU95105519A patent/RU2139093C1/en active
- 1993-07-06 WO PCT/DK1993/000227 patent/WO1994001136A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-07-06 AU AU44178/93A patent/AU671651B2/en not_active Ceased
- 1993-07-06 NZ NZ253678A patent/NZ253678A/en unknown
- 1993-07-06 HU HU9500042A patent/HUT75665A/en unknown
- 1993-07-06 KR KR1019950700048A patent/KR950702437A/en not_active Application Discontinuation
- 1993-07-06 SK SK17-95A patent/SK1795A3/en unknown
- 1993-07-06 PL PL93307050A patent/PL172724B1/en unknown
- 1993-07-06 CZ CZ9538A patent/CZ3895A3/en unknown
- 1993-07-06 EP EP93914649A patent/EP0648129A1/en not_active Withdrawn
- 1993-07-06 BR BR9306700A patent/BR9306700A/en not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-01-05 FI FI950065A patent/FI950065A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU671651B2 (en) | 1996-09-05 |
CA2139747A1 (en) | 1994-01-20 |
PL172724B1 (en) | 1997-11-28 |
RU2139093C1 (en) | 1999-10-10 |
HU9500042D0 (en) | 1995-03-28 |
BR9306700A (en) | 1998-12-08 |
KR950702437A (en) | 1995-07-29 |
JPH07508735A (en) | 1995-09-28 |
SK1795A3 (en) | 1995-09-13 |
AU4417893A (en) | 1994-01-31 |
FI950065A (en) | 1995-03-02 |
FI950065A0 (en) | 1995-01-05 |
DK89592D0 (en) | 1992-07-07 |
CZ3895A3 (en) | 1995-09-13 |
WO1994001136A1 (en) | 1994-01-20 |
NZ253678A (en) | 1996-07-26 |
PL307050A1 (en) | 1995-05-02 |
EP0648129A1 (en) | 1995-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6284273B1 (en) | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds | |
RU2093148C1 (en) | Composition exhibiting the delayed (prolonged) releasing | |
Chen et al. | A novel pH-sensitive hydrogel composed of N, O-carboxymethyl chitosan and alginate cross-linked by genipin for protein drug delivery | |
Cortes et al. | Xanthan gum in drug release | |
Coviello et al. | Polysaccharide hydrogels for modified release formulations | |
JP2000515853A (en) | Hydrolyzable hydrogels for controlled release | |
Bourgeois et al. | Polymer colon drug delivery systems and their application to peptides, proteins, and nucleic acids | |
JP2000507561A (en) | Pharmaceutical sustained-release tablets containing cross-linked amylose-based carrier and hydroxypropylmethylcellulose | |
HU210497B (en) | Process for production of modified pectin | |
Singh et al. | pH‐responsive polymers for drug delivery: trends and opportunities | |
Wang et al. | A novel, potential microflora-activated carrier for a colon-specific drug delivery system and its characteristics | |
Li et al. | Gellan film as an implant for insulin delivery | |
JP3647859B2 (en) | Crosslinked polyhydroxy materials for enzymatically controlled drug release | |
HUT75665A (en) | A drug delivery device and a method of making such device | |
Dumitriu et al. | Hydrogels as support for drug delivery systems | |
Kundu et al. | Chitosan-based hydrogels in drug delivery | |
Ren et al. | Design and preparation of a novel colon-targeted tablet of hydrocortisone | |
Dadou et al. | An overview of chitosan-xanthan gum matrices as controlled release drug carriers | |
Patel et al. | Characterization of calcium alginate beads of 5-fluorouracil for colon delivery | |
Ottenbrite et al. | Polymer systems for biomedical applications: An overview | |
WO2020048979A1 (en) | Controlled drug release formulation | |
Rostami | Chitosan‐based nanoparticles for drug delivery | |
Chaurasia et al. | Synthetic polymers as biomaterials for the treatment of colon diseases | |
Sharma et al. | Various Approaches Used For Colonic Drug Delivery System | |
Sanjanwala et al. | Pharmaceutical polymers for modified drug delivery and controlled release |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |