CN101544664A - 3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3a－(二氟甲基)－3，3a－二氢苯并[d]吡咯[2，1－b]噻唑－1(2H)－酮及其合成方法，该化合物的结构式为右式，该方法具有如下步骤：将二氟γ－酮酸乙酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20～60分钟后加入邻氨基噻酚；继续反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；回流反应10～15小时，反应结束，经分离纯化，得黄色粘稠液体即为3a－(二氟甲基)－3，3a－二氢苯并[d]吡咯[2，1－b]噻唑－1(2H)－酮；所述的二氟γ－酮酸乙酯和邻氨基噻酚的摩尔比为：(1～1.2)∶1。本发明的3a－(二氟甲基)－3，3a－二氢苯并[d]吡咯[2，1－b]噻唑－1(2H)－酮应该具有更增的活性，更有利于吸收。本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率高达67％，适合大规模生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种是3’-二氟甲基-1-苯并噻唑吡咯烷酮衍生物及其合成方法，特别是一种3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮及其合成方法。
背景技术：
有机氟化学，是有机化学的一个重要分支。含氟有机化合物在医药行业得到广泛应用，到目前为止，上市的含氟药物有近2000个，用于治疗各种疾病。而且在最近发展的一些农药中，很多都是含氟化合物。例如，用于冬小麦的广谱除草剂JV—485是一个含有四个氟原子的化合物。此外，含氟有机化合物还可用于性能优良的染料，高分子功能材料和含氟液晶材料。
杂环化合物几乎占已知有机化合物的三分之，并且用途广泛，是一类很重要的物质。含氮硫杂环苯并噻唑类化合物是一类重要的杂环化合物，在药物化学和材料化学中有着广泛的应用前景。因此，苯并噻唑杂环类化合物的合成引起了人们广泛的重视。如2-氨基苯并噻唑就是一类重要的染料中间体。用于生产阳离子紫3RL，还用合成3-甲基苯并噻唑腙用于生产阳离子紫2RL等，也是其他有机合成的原料。
1989年有文献(Chimirri，A.；Sarro，A.D.；Sarro，G.D.；Grasso，S.；Trimarchi，G.R.J.Med.Chem.1989，32，93-95.)报道了苯并咪唑吡咯酮类衍生物具有抗癫痫、抗惊厥的生物活性，可应用于药物中。这篇文章中所报道的苯并咪唑吡咯酮类衍生物3a位有苯环，且苯环上有吸电子基团。
此化合物的合成方法，目前尚未有报道。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供一种新化合物3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮，其特征在于，该化合物的结构为：
3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮
该化合物的物性参数：
分子式：C11H9F2NOS
结构式：
中文命名：3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮
英文命名：3a-(difluoromethyl)-3，3a-dihydrobenzo[d]pyrrolo[2，1-b]thiazol-1(2H)-one
分子量：241.26
外观：黄色粘稠液体
红外光谱(采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，液膜法)：
νmax(cm-1)：3010，2936，2865，1942，1856，1732，1602，1498，1436，1357，1220，1062，1017，968，746
核磁共振氢谱(500MHz，CDCl3)：7.657，7.642(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)；7.145，7.130，7.116(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)；7.083～7.050(m，1H，ArH)；5.878，5.766，5.655(t，J＝56Hz，1H，CF2H)；2.961～2.870(m，1H，CH2)；2.820，2.800，2.778(t，J＝10Hz，1H，CH2)；2.672～2.587(m，2H，CH2)
核磁共振氟谱(470MHz，CDCl3，内标：C6F6)：-127.81，-127.93(d，J＝56.4Hz，0.8)；-128.39，-128.51(d，J＝56.4Hz，1)；-131.91，-132.02(d，J＝51.7Hz，1)；-132.49，-132.61(d，J＝56.4Hz，0.8)
核磁共振碳谱(125MHz，CDCl3)：173.58；134.95；130.32；126.05；125.82；122.33；117.24；115.99，113.99，112.00(J＝250Hz)；80.47，80.265，80.06(J＝25.6Hz)；33.23；26.76
一种合成上述的3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将二氟γ-酮酸乙酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20～60分钟后加入邻氨基噻酚；继续反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；回流反应10～15小时，反应结束，经分离纯化，得黄色粘稠液体即为3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮；所述的二氟γ-酮酸乙酯和邻氨基噻酚的摩尔比为：(1～1.2)：1。
在药物化学领域，氟原子或一个含氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰的最有效方法之一，而且增加杂原子的电负性也一般能增加原来杂环的生理活性。氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C—F键键能要比C—H键键能大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。因此本发明创造性的把苯并咪唑环修饰为苯并噻唑环，并且把具有吸电子功能的含氟基团二氟甲基引入到苯并噻唑吡咯酮类衍生物的3a位，来取代原来具有吸电子功能的苯环，使得本发明的3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮应该具有更增的活性，更有利于吸收。本发明方法原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率67％，适合大规模生产。
具体实施方式：
实施例1：①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入二氟γ-酮酸乙酯0.40克，对甲基苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，无水硫酸镁0.2克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入邻氨基噻酚0.25克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入0.019克对甲基苯磺酸。继续反应12小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，浓缩滤液。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为6:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色粘稠液体0.32克，产率为67％。
实施例2：①在250毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入二氟γ-酮酸乙酯10克，对甲基苯磺酸0.475克，甲苯150毫升，无水硫酸镁8克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入邻氨基噻酚6.25克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入0.475克对甲基苯磺酸。继续反应18小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，浓缩滤液。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为6:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色粘稠液体7.71克，产率为64％。
实施例3：①在2升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入二氟γ-酮酸乙酯100克，对甲基苯磺酸4.75克，甲苯1000毫升，无水硫酸镁25克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入邻氨基噻酚62.5克②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入4.75克对甲基苯磺酸。继续反应20小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，浓缩滤液。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为6:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色粘稠液体74.7克，产率为62％。
Claims (2)
1.一种3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮，其特征在于该化合物的结构为：
2.一种合成根据权利要求1所述的3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将二氟γ-酮酸乙酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20～60分钟后加入邻氨基噻酚；继续反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；回流反应10～15小时，反应结束，经分离纯化，得黄色粘稠液体即为3a-(二氟甲基)-3，3a-二氢苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮；所述的二氟γ-酮酸乙酯和邻氨基噻酚的摩尔比为：(1～1.2)：1。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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