CN101535330A - 选择性还原多杀菌素因子et-j和et-l制备多虫菌素 - Google Patents

Abstract

本发明披露了多虫菌素制备方法：在水混溶性有机溶剂中使用氢气和多相催化剂对3′－O－乙基多杀菌素J和3′－O－乙基多杀菌素L的混合物进行氢化，从而以优异的收率选择性制备多虫菌素。

Description

选择性还原多杀菌素因子ET-J和ET-L制备多虫菌素

相关申请的交叉参考

本申请要求2006年11月3日提交的美国专利申请系列号60/856,739的优先权，在此将其公开内容整体引入，作为参考。

技术领域

本发明提供了一种用于制备杀虫剂多虫菌素(spinetoram)(也称为DE-175)的选择性催化还原方法。

发明内容

更具体的，本发明提供制备多虫菌素的方法，所述方法包括在水混溶性有机溶剂中，在能够选择性还原3′-O-乙基-多杀菌素J(3′-O-ethyl spinosyn J)的5，6-双键的多相催化剂存在下，用氢气在2至100psi压力对包含约50-90wt％3′-O-乙基-多杀菌素J和约50-10wt％ 3′-O-乙基-多杀菌素L的混合物进行氢化，直到将3′-O-乙基-多杀菌素J转化为3′-O-乙基-5，6-二氢-多杀菌素J。

整个方法显示在方案1中。

方案1

多虫菌素是下述混合物的通用名称：

含有50-90％{2R，3aR，5aR，5bS，9S，13S，14R，16aS，16bR)-2-(6-脱氧-3-O-乙基-2，4-二-O-甲基-α-L-吡喃甘露糖基氧基)-13-[(2R，5S，6R)-5-(二甲基氨基)四氢-6-甲基吡喃-2-基氧基]-9-乙基-2，3，3a，4，5，5a，5b，6，9，10，11，12，13，14，16a，16b-十六氢-14-甲基-1H-不对称-吲达省并[3，2-d]氧杂环十二烷五烯-7，15-二酮({2R，3aR，5aR，5bS，9S，13S，14R，16aS，16bR)-2-(6-deoxy-3-O-ethyl-2，4-di-O-methyl-α-L-mannopyranosyloxy)-13-[(2R，5S，6R)-5-(dimethylamino)tetrahydro-6-methylpyran-2-yloxy]-9-ethyl-2，3，3a，4，5，5a，5b，6，9，10，11，12，13，14，16a，16b-hexadecahydro-14-methyl-1H-as-indaceno[3，2-d]oxacyclododecine-7，15-dione，在方案1中称为“二氢-Et-J”)和50-10％(2R，3aR，5aS，5bS，9S，13S，14R，16aS，16bS)-2-(6-脱氧-3-O-乙基-2，4-二-O-甲基-α-L-吡喃甘露糖基氧基)-13-[(2R，5S，6R)-5-(二甲基氨基)四氢-6-甲基吡喃-2-基氧基]-9-乙基-2，3，3a，5a，5b，6，9，10，11，12，13，14，16a，16b-十四氢-4，14-二甲基-1H-不对称-吲达省并[3，2-d]氧杂环十二烷五烯-7，15-二酮({2R，3aR，5aR，5bS，9S，13S，14R，16aS，16bR)-2-(6-deoxy-3-O-ethyl-2，4-di-O-methyl-α-L-mannopyranosyloxy)-13-[(2R，5S，6R)-5-(dimethylamino)tetrahydro-6-methylpyran-2-yloxy]-9-ethyl-2，3，3a，5a，5b，6，9，10，11，12，13，14，16a，16b-tetradecahydro-4，14-dimethyl-1H-as-indaceno[3，2-d]oxacyclododecine-7，15-dione，在方案1中称为“Et-L”)的混合物。

具体实施方案

本发明利用多相催化剂实现选择性催化还原多杀菌素因子(spinosynfactor)Et-J的5，6独立双键而不伴随还原13，14共轭双键。有意使因子Et-L不被还原(除了非常少量的外)并被带到产物中。选择性制备多虫菌素并具有优异的收率。与均相催化剂的使用相反的时，多相催化剂的使用简化了后处理条件(workup condition)。

用于氢化的起始材料是多杀菌素因子Et-J和Et-L的混合物，所述Et-J和Et-L的混合物是通过对发酵因子(fermentation factor)J和L的混合物进行烷基化而获得的。用于获得多杀菌素J和L的混合物的方法和菌株(strain)公开在美国专利5,202,242中。所述烷基化方法描述在美国专利6,001,981中。在此引入本发明参考的所有美国专利的公开内容，作为参考。

由烷基化得到的Et-J和Et-L(Et-J/L)的混合物可作为固体使用，其是在烷基化步骤的后处理和分离之后得到的。可选择地，Et-J/L可作为溶液使用，其是在溶剂交换之后获得的。Et-J/L在溶液中的浓度可以是5％至50wt％之间的任意浓度，以及优选地在20％-30wt％范围内使用。Et-J和Et-L在Et-J/L混合物中的重量百分比不是关键的，只要所选择的重量百分比得到含有重量比为1/1至9/1的二氢-Et-J和Et-L的产物。

用于氢化的溶剂可是与氢化条件相容的任何典型有机溶剂，例如甲苯、乙酸乙酯、醇类(甲醇、乙醇、2-丙醇)、醚类(叔丁基甲基醚、四氢呋喃)和二醇醚类。更具体地，希望水混溶性溶剂有助于多虫菌素在氢化结束时沉淀，其中二甲氧基乙烷和2-丙醇是优选的。水可作为共溶剂，其量为0至25wt％，优选为5％-10wt％(基于主要溶剂的量计)。水的存在增加了氢化的速度，以及改善氢化结束时催化剂的过滤。

氢化可在2至3000psig压力的氢气气氛中进行。典型地，氢化在5-15psig氢气中进行。反应压力降低，收率和纯度提高，但反应速度降低。

氢化过程中反应混合物的温度可以是从0℃高至所使用溶剂的沸点。典型地，温度为0℃至100℃，更典型地为0℃至50℃。最常见的，反应是在环境温度进行。

用于氢化的催化剂可以是在文献中找到的、能还原双键的任何多相催化剂，所述催化剂为例如钯(palladium)、铂(platinum)、铑(rhodium)和镍(nickel)。通常在惰性载体例如炭、Al₂O₃、BaSO₄和CaCO₃上使用这些催化剂，典型地采用0.5％至10wt％催化剂/载体。所述催化剂可以是干燥的或含有高达60wt％的水。以起始因子Et-J/L的量计，用于氢化的催化剂的量可以是0.1摩尔％至10摩尔％，以及最常见的是使用1-3摩尔％。最重要的是选择性还原Et-J的5，6-双键而不伴随还原因子Et-J的13，14-共轭双键的能力。例如，5％Rh/Al₂O₃、5％Rh/C、5％Pd/C、5％Pd/Al₂O₃得到优异结果。已经成功地使用了1％-5％Pd/C。已经成功地使用了Pd/CaCO₃。也可使用混合的金属催化剂，例如Rh+Pd/C。

随着催化剂电荷增加，反应选择性增强。一套实验给出了摩尔％催化剂和在13，14双键位置的还原量之间的下述结果：(1.2摩尔％Pd/24小时以上反应/2.3％过还原(over reduction))、(1.9摩尔％Pd/4小时反应/1.5％过还原)和(4.2摩尔％Pd/2小时反应/0.5％过还原)。

用活性碳对进料溶液进行预处理降低了催化剂中毒的量，以及降低为获得合理反应速度所必需的催化剂的量。

进料溶液的pH应当是低于7以得到良好选择性。

氢化反应的后处理和分离包括使催化剂过滤通过惰性助滤剂例如硅藻土或纤维素，然后加入水以使最终产物多虫菌素沉淀。这个本发明方法避免了当使用威尔金森催化剂(Wilkinson′s catalyst)时所必需的冗长且耗时的后处理，从而避免数个存在问题的萃取操作和避免使用***(ether)。从含水/有机溶剂中过滤出最终产物多虫菌素，以及干燥得到适于配制的多虫菌素。

实施例1

使用DME对固体Et-J/L进行铑氢化以得到多虫菌素

向2L厚壁帕尔瓶(Parr bottle)中装入135g(≈0.18摩尔，来自EtOH/H₂O的ppt)固体Et-J/L，然后装入300mL 1，2-二甲氧基乙烷(DME)。向溶液中加入9.3g5％Rh/Al₂O₃(4.5mmol)，开始磁力搅拌。将所述瓶与氢化装置相连，并用N₂加压至6psi。将压力释放，重复该步骤4次。最后，用H₂将瓶加压至15psi，释放，并用H₂再加压至15psi。使黑色混合物在15psi H₂搅拌17小时，此时¹HNMR分析表明几乎没有还原。用N₂对反应混合物进行惰性处理，加压至6psi，然后释放，重复5次。使黑色混合物过滤通过硅藻土以除去催化剂。用新鲜的5％Rh/Al₂O₃(9.3g，4.5mmol)使黄色溶液重新经受氢化(40psi H₂)。27小时后，¹HNMR分析表明Et-J完全还原为二氢-Et-J。使黑色混合物过滤通过硅藻土并真空浓缩得到262g粘稠黑色油状物。将该油状物历时1.5小时滴加到550mL水中，该水已经用多虫菌素样品预引晶(pre-seeded)。利用冰浴冷却将添加过程中的温度维持在<10℃。使所得粘稠、奶油状灰色混合物在室温搅拌2天，过滤，并用水洗涤两次。将该膏样物质在通风橱(hood)中空气干燥过夜，然后在真空烘箱中在45℃干燥，得到125g浅灰色粉末，熔点为125℃-130℃。

实施例2

使用IPA对Et-J/L溶液进行铑氢化以得到多虫菌素

向2L厚壁帕尔瓶中装入276g(0.1摩尔，27.0wt％异丙醇(iPrOH，IPA)溶液，Pilot Plant批次3)Et-J/L，然后装入10.0g水(5wt％IPA)。向溶液中加入2.57g5％Rh/Al₂O₃(1.25mmol)，开始磁力搅拌。将所述瓶与氢化装置相连，并用N₂加压至6psi。将压力释放，重复该步骤4次。最后，用H₂将瓶加压至15psi，释放，并用H₂再加压至15psi。使黑色混合物在15psi H₂搅拌，反应可通过LC分析(ACE-Ph柱，40℃，55:45 CH₃CN/0.5wt％甲酸铵)进行监测，注意观察Et-J的消失和二氢-Et-J的出现。16小时后，LC分析(UV检测，254nm)表明没有剩余的Et-J，以及存在70.9面积％的二氢-Et-J。用N₂对反应混合物进行惰性处理，加压至6psi，然后释放，重复5次。将黑色混合物过滤通过中等多孔烧结的玻璃漏斗(mediumfrit sintered glass funnel)，该漏斗已经预负载有5.1g纤维素。过滤过程很慢，10分钟完成。将过滤器用10mL IPA冲洗2次。将黑色溶液转移到2L容器中，在54℃-57℃，历时4小时和在搅拌下滴加402g(IPA重量的2倍)水。历时12小时使所得混浊的两相油状混合物缓慢冷却到25℃，并在该温度搅拌30小时。一些胶状的黑色物质在反应器壁上形成，将其敲落到搅拌着的混合物中。将固体过滤，得到黑色糖样粘性固体。将该固体用2:1水/IPA洗涤一次，用水洗涤两次，以及在抽气器中干燥0.5小时，得到94.2g硬的发黏固体。将该固体在通风橱中在空气干燥两天，得到77.0g固体，进一步在真空烘箱中在40℃干燥，得到76.7g浅灰色粉末，熔点为128℃-132℃，干燥损失23％。LC分析(使用苯己酮(hexanophenone)作为内标)表明有91.0wt％多虫菌素，由Et-J/L开始的总收率为93％。

实施例3

使用IPA对Et-J/L溶液进行钯氢化以得到多虫菌素

向2L厚壁帕尔瓶中装入281g(0.1摩尔，26.5wt％于i-PrOH(IPA)中)Et-J/L，然后装入10.3g水(5wt％IPA)。向溶液中加入8.84g Pd/C(1.85mmol，53.8wt％H₂O)，开始磁力搅拌。将所述瓶与氢化装置相连，并用N₂加压至6psi。将压力释放，重复该步骤4次。最后，用H₂将瓶加压至15psi，释放，并用H₂再加压至15psi。使所得黑色混合物在15psi H₂搅拌，该反应可通过LC分析(ACE-Ph柱，40℃，55:45 CH₃CN/0.5wt％甲酸铵)监测，注意观察Et-J的消失和二氢-Et-J的出现。38小时后，LC分析(UV检测，254nm)表明2.0面积％Et-J和62.9面积％二氢-Et-J。使用ELSD的LC分析表明有0.7面积％Et-J、70.6面积％二氢-Et-J和1.9面积％四氢-Et-J。用N₂对反应混合物进行惰性处理，加压至6psi，然后释放，重复5次。将黑色混合物过滤通过中等多孔烧结的玻璃漏斗，该漏斗已经预负载有15g纤维素。过滤过程非常慢，25分钟完成。黑色纤细物已经在烧结表面聚集。将过滤器用10mL IPA冲洗2次。将黄色溶液转移到2L容器中，并且在25℃，历时4小时和在搅拌下滴加410g(IPA重量的2倍)水。加入300ml水后，有白色固体形成。将混合物在25℃搅拌20小时(后来的实验表明这么长的消化时间是不必要的，并将该时间缩短到4h)。将固体过滤并用2:1水/IPA洗涤2次，在抽气器中干燥0.5小时，得到84.7g白色固体。将该固体在通风橱中空气干燥过夜，得到62.3g白色固体。最后在真空烘箱中在40℃干燥，得到60.4g白色粉末状固体，干燥损失28.7％。LC分析(使用邻苯二甲酸二乙酯为内标)表明有90.9wt％多虫菌素，从Et-J/L开始的总收率为73％。

Claims (3)

1.制备多虫菌素的方法，所述方法包括：在水混溶性有机溶剂中，在能够选择性还原3′-O-乙基-多杀菌素J的5，6-双键的多相催化剂存在下，用氢气在2至3000psig压力对含有约50-90wt％ 3′-O-乙基-多杀菌素J和约50-10wt％3′-O-乙基-多杀菌素L的混合物进行氢化，直到将3′-O-乙基-多杀菌素J转化为3′-O-乙基-5，6-二氢-多杀菌素J。

2.权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为异丙基醇。

3.权利要求1所述的方法，其中所述多相催化剂为5％Rh/Al₂O₃或5％Pd/C。