CN101530474A - 一种复方芩兰口服液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方芩兰口服液，包括金银花、连翘、板蓝根和黄芩的提取物。该口服液的制备方法包括先采用碱溶酸沉法对黄芩进行单独提取，然后再对金银花、连翘、板蓝根进行合并煎煮。随后将上述各组分的提取物合并，经冷藏处理后加入适量辅料，然后加水并煮沸，再调节pH值至6.8－7.2，随后经过滤、灌装并灭菌，制得复方芩兰口服液。本发明通过上述工艺，提高了黄芩苷的转移率，进而提高了制剂中黄芩苷的含量。根据本发明制备的复方芩兰口服液制剂质量更为稳定。

Description

一种复方芩兰口服液

技术领域

本发明属于中药领域，更具体地说，是涉及一种复方芩兰口服液。

背景技术

金银花、黄芩、连翘和板蓝根为中国临床常用的传统中药，均有清热解毒之功效。现代药理研究表明，金银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、解热、调节免疫等作用；黄芩具有清热燥湿、解毒、凉血、泻肺火等作用；连翘有抗菌、强心、利尿、镇吐等药理作用，可用于治疗急性风热感冒、痈肿疮毒、***结核等症；而板蓝根有清热解毒，凉血利咽的作用。将金银花、连翘、黄芩与抗菌抗病毒效果好的板蓝根配伍使用，具有清热解毒、解肌透表之功效。临床用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛以及病毒性感冒、流行性扁桃体炎、腮腺炎等，疗效显著。

金银花、黄芩、连翘和板蓝根虽为我国传统中药，但是为了使经配伍后的药物组合物能够更好的发挥疗效，长期以来，本领域技术人员一直在不断完善其提取工艺。目前普遍采用的提取工艺是将金银花等四味药共同煎煮进行制备。例如题为一种辛凉解表、清热解毒的中药组合物及其制备方法和应用的中国专利申请200610011589.0，就公开了这样一种方法。但是，该方法存在的主要问题是当金银花、黄芩、连翘、板蓝根四味药材混合提取时，由于金银花中绿原酸(3-咖啡酰奎宁酸)和异绿原酸(5-咖啡酰奎宁酸)的存在，致使提取液均呈偏酸性，而这种酸性环境并不利于黄芩苷(黄酮类化合物在酸性条件下易析出)的提取。

发明内容

为此，本发明的一个目的是提供一种复方芩兰口服液，该口服液中黄芩的有效成分黄芩苷含量得到有效提高，且制剂稳定。

为了实现上述发明目的，本发明提供了一种复方芩兰口服液，包括金银花、连翘、板蓝根和黄芩的提取物，其特征在于，该口服液是由以下方法制备的：

首先，采用碱溶酸沉法单独处理1份重量的黄芩得提取物1。经研究发现，如若将上述四种药材合并提取，受到金银花中有效成分的影响，黄芩的提取物黄芩苷易析出，为了使黄芩的提取物黄芩苷得到有效保护，本发明采用碱溶酸沉法单独提取。因为黄芩苷虽然几乎不溶于水，但在植物体内黄芩苷是以黄芩苷盐的形式存在，可溶于水，故加水煎煮处理黄芩药材后可把黄芩苷以黄芩苷盐的形式提取出来。此时，为使黄芩苷析出，可向溶液中加盐酸调节pH值，通常调至pH值为1-2时，黄芩苷盐解离，生成的黄芩苷几乎不溶于酸水，从而析出沉淀。溶液过滤后再将此沉淀悬浮于水中，滴加氢氧化钠溶液调节pH值，通常选用40％的氢氧化钠溶液调节pH值至7，这样黄芩苷又成为钠盐而溶解。随后，将过滤得到的沉淀用乙醇多次洗涤至中性便可得较纯的黄芩苷。

然后，用煎煮的方法合并处理1份重量的金银花、2份重量的连翘和1份重量的板蓝根，再分别经过醇沉、水沉和冷藏处理，过滤得提取物2。所述冷藏条件为0～5℃下冷藏24h。

最后，合并上述提取物，经冷藏处理后加入适量辅料，然后加水并煮沸，再调节pH值至6.8-7.2，随后经过滤、灌装并灭菌，制得复方芩兰口服液。所述冷藏条件为0-5℃下冷藏72h。

由上述方法制备的复方芩兰口服液，其中，黄芩的有效成分黄芩苷的含量为12-20mg/ml，优选的含量为15-20mg/ml。

本发明通过上述工艺，与将金银花、黄芩、连翘和板蓝根四种药共同煎煮的提取工艺相比，在以下方面均取得进步：

首先，本发明将黄芩改为单独提取，增加了黄芩苷的转移率，提高了口服液制剂中黄芩苷的含量。经研究发现，当金银花、黄芩、连翘、板蓝根四味药材混合提取时，第一次提取液的pH值为3.3-3.5，第二次提取液的pH值为4.2-4.5，均为偏酸性溶液。这是由于金银花中的有效成分绿原酸和异绿原酸呈较强的酸性，易溶于水。在混合提取时，上述两种成分转移到提取液中，会导致提取液的pH值降到5以下，而这种酸性环境恰恰不利于黄芩苷(黄酮类化合物在酸性条件下易析出)的提取。所以，本发明采取了单独提取黄芩的方案。经过研究，我们发现用碱溶酸沉法单独提取黄芩可明显提高黄芩苷的转移率，较原提取方法的转移率提高约40％至50％。

其次，传统的煎煮法中，得到的提取液中除有效成分外，往往杂质较多，尚有一些水不溶性杂质。本发明在用煎煮法处理金银花、连翘和板蓝根的过程中增加了水洗工艺，能析出极性低的水不溶性杂质，不仅操作简便高效，还有利于提高口服液制剂的稳定性。

另外，在合并各组分的提取物时，本发明对提取物的混合液进行了冷藏的预处理，与过滤、调pH值、热处理配合进行，进一步除去了水难溶性杂质。

具体实施方式

本发明采用的提取方法主要为：采用碱溶酸沉法单独提取黄芩得提取物1；金银花、连翘和板蓝根共同经煎煮、醇沉、水沉和冷藏处理后得提取物2，将上述提取物1和2合并后，加热使之溶解，然后在冷藏处理后过滤，再加入适量辅料，加水至规定值后，调节pH值并滤过，最后灌装、灭菌即得复方芩兰口服液。具体步骤为：

首先，取净选后的黄芩1份，加水分别煎煮三次，第一次为2h(小时)，第二、三次各1h，随后合并煎液并滤过。滤液在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量，调节pH值至1.0-2.0并保温1h，静置12h之后过滤。再向沉淀中加入6-8倍沉淀重量的水，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，再加入等体积量乙醇，搅拌使沉淀溶解并过滤。滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃下保温30min，静置12h后过滤。沉淀用乙醇洗至pH值7.0，得提取物1，乙醇可回收备用。

然后，取净选后的金银花1份、连翘2份和板蓝根1份加水煎煮两次，第一次2h，第二次1h，合并煎液并滤过。将滤液浓缩至相对密度为1.17-1.18(75℃)的清膏，加入占总体积量75％的乙醇并充分搅拌，静置24h后过滤。合并滤液后回收乙醇至无醇味，随后将滤液浓缩至相对密度为1.12-1.15(75℃)的清膏，加入清膏重量2-4倍的水，充分搅拌，冷藏24h后过滤，得提取物2。

最后，合并上述黄芩与金银花、连翘和板蓝根的提取物。在加入黄芩提取物时，以氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加热搅拌使溶解，冷却至室温后冷藏72h，滤过。再加入0.2份的蔗糖或0.02份的甜菊素(无蔗糖)，搅拌使溶解，加水至规定量，煮沸15min，待温度降至80℃以下时调节pH值至6.8-7.2，随后过滤、灌装并灭菌，即得复方芩兰口服液制剂。

下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。除特殊说明外，以下百分数均按重量百分比计。

对比实施例1

首先，取净选过的金银花50g、黄芩50g、连翘100g、板蓝根50g，分别加2000ml和1500ml水合并煎煮两次，第一次2h，第二次1h，随后合并煎液并过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.18(75℃)的清膏；然后，加入占总体积量75％的乙醇，充分搅拌后静置24h，过滤；最后，合并滤液，回收乙醇至无醇味，并将滤液浓缩至相对密度为1.15(75℃)的清膏，所得清膏为半成品，测定其中黄芩苷的含量(mg)。

按照上述工艺重复3次，试验编号为1-3，试验结果如表1所示。

实施例1 黄芩的单独提取

首先，取净选过的黄芩50g，分别加400ml、300ml、300ml水煎煮三次，第一次2h，第二、三次各1h，合并煎液，过滤，随后在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值至2.0，保温1h后静置12h，过滤取沉淀；然后加入沉淀6倍重量的水，并用40％氢氧化钠调节pH值至7.0，再加等体积量乙醇，搅拌使沉淀溶解并过滤，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30min后静置12h，过滤；最后，将沉淀用乙醇洗至pH值7.0，所得产物为半成品，测定其中黄芩苷的含量(mg)。

按照上述工艺重复3次，试验编号为4-6，试验结果如表1所示。

试验结果表明：对比实施例1中的黄芩苷转移率只有24％-29％，而实施例1中黄芩苷转移率已达到36％-41％。可见，与原工艺(对比实施例1中的工艺)相比，改进工艺(实施例1中的工艺)的黄芩苷转移率提高了约40％至50％左右。

表1 黄芩提取工艺对比试验结果

 

试验方案	对比实施例1	实施例1
			试验编号黄芩药材含量(％)黄芩药材投料量(g)投料中黄芩苷含量(mg)半成品中黄芩苷含量(mg)黄芩苷转移率(％)	1     2     39.47  9.70  9.1250    50    504735  4850  45601136  1361  130924.0  28.1  28.7	4     5     69.47  9.70  9.1250    50    504735  4850  45601809  1765  186038.2  36.4  40.8

实施例2

药材：金银花500g，黄芩500g，连翘1000g，板蓝根500g。

制备方法：首先，取净选后的黄芩分别加4000ml、3000ml、3000ml水煎煮三次，第一次2h，第二、三次各1h，合并煎液并过滤，随后在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值至1.0并保温1h，静置12h后过滤，再向沉淀中加入6倍沉淀重量的水，并用40％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，再加入等体积量乙醇，搅拌使沉淀溶解并过滤，将滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃下保温30min，静置12h后滤过，沉淀用乙醇洗至pH值为7.0，得提取物1，乙醇可回收备用。

然后，取净选后的金银花、连翘、板蓝根分别加16L、12L水合并煎煮两次，第一次2h，第二次1h，合并煎液并滤过，将滤液浓缩至相对密度为1.17(75℃)的清膏；随后加入占总体积量75％的乙醇，充分搅拌，静置24h后过滤，合并滤液并回收乙醇至无醇味，将滤液浓缩至相对密度为1.15的清膏，并加清膏重量2倍量的水后冷藏24h，过滤，得提取物2。

最后，合并提取物1与2，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加热搅拌使溶解，冷却至室温后冷藏72h，过滤；再加入100g蔗糖，搅拌使溶解，加水至1000ml，煮沸15min，待温度下降至80℃以下时调节pH值至6.8后过滤、灌装并灭菌，即得复方芩兰口服液制剂。

将上述制备方法重复10次，编号1-10组，并随机在第4组、第7组和第10组的试验中用10g甜菊素代替蔗糖作为辅料，其余各组均以100g蔗糖作为辅料。试验结果见表2。1-3组样品的长期稳定性考察结果见表3。

对比实施例2

药材：金银花500g，黄芩500g，连翘1000g，板蓝根500g。

制备方法：首先，取净选过的金银花、黄芩、连翘、板蓝根，分别加20L、15L水合并煎煮两次，第一次2h，第二次1h，随后合并煎液并过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.18(75℃)的清膏；然后，加入占总体积量75％的乙醇，充分搅拌后静置24h，过滤；最后，合并滤液，回收乙醇至无醇味，加入100g蔗糖，搅拌使溶解，加水至1000ml，煮沸15min，待温度降至80℃以下时调节pH值至6.8后过滤，灌装并灭菌，即得复方芩兰口服液制剂。

将上述制备方法重复3次，编号11-13组，对其进行长期稳定性考察，结果见表3。

通过本发明的制备工艺制备出的复方芩兰口服液，检验方法如下：

性状检查：目检，应为棕黄色至深棕色的澄清液体。

鉴别检查：(1)取本品1ml，加75％乙醇5ml，摇匀，作为供试品溶液。另取黄芩苷、绿原酸对照品，分别加75％乙醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各1μl-2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜(5cm×7cm)上，以醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(2)取本品20ml，用醋酸乙酯萃取2次(40ml，40ml)，合并醋酸乙酯层，挥干溶剂，残渣以20％乙醇溶解，通过D₁₀₁大孔吸附树脂，以20％乙醇洗至洗脱液无色，弃去，用50％乙醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取连翘对照药材2g，加水50ml，浸泡过夜后加热回流30分钟，过滤，滤液用醋酸乙酯萃取2次，每次25ml，合并醋酸乙酯层，挥干溶剂，残渣以20％乙醇溶解，其余操作同供试品溶液的配制，得到对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(7∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，置日光下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)pH值检查：照中国药典2005年版一部附录VII G进行检测，应为5.0-7.0。

(4)相对密度检查：照中国药典2005年版一部附录VIIA进行检测，应不低于1.08或不低于1.05(无蔗糖)。

Claims (9)

1.一种复方芩兰口服液，包括金银花、连翘、板蓝根和黄芩的提取物，其特征在于，该口服液是由以下方法制备的：

(i)采用碱溶酸沉法单独处理1份重量的黄芩得提取物1；

(ii)用煎煮的方法合并处理1份重量的金银花、2份重量的连翘和1份重量的板蓝根，然后再分别经过醇沉、水沉和冷藏处理，过滤得提取物2；

(iii)合并上述提取物，用氢氧化钠溶液调节混合液pH值至7.0后加热搅拌至溶解，然后将混合液在0-5℃下冷藏72h并过滤，再加入适量辅料，并加水煮沸，调节pH值至6.8-7.2，随后经过滤、灌装并灭菌，制得复方芩兰口服液；

由上述方法制备的复方芩兰口服液，其中，黄芩的有效成分黄芩苷的含量为12-20mg/ml。

2.如权利要求1所述的复方芩兰口服液，其特征在于，提取物1是由以下方法制备的：

将黄芩净选后煎煮三次，合并煎煮液、过滤，然后调滤液pH值至1.0-2.0，该pH值为80±5℃的pH值，保温1h之后静置12h，过滤得到沉淀；然后向上述沉淀中加入沉淀重量6-8倍的水，用氢氧化钠调节pH值至7.0后加等体积量的乙醇，待沉淀溶解后滤去杂质，再将滤液用盐酸溶液调节pH值至2.0，并于60℃保温30min，静置12h之后过滤，沉淀用乙醇洗至pH值为7.0，即得。

3.如权利要求2所述的复方芩兰口服液，其特征在于，提取物2是由以下方法制备的：

将净选的1份重量的金银花、2份重量的连翘和1份重量的板蓝根加水煎煮两次，合并煎液并过滤，再将滤液浓缩至相对密度为1.17-1.18的清膏，该相对密度是75℃下的相对密度；然后，向经煎煮处理得到的清膏中加入占总体积量75％的乙醇，搅拌后静置24h，过滤并回收乙醇，再将滤液浓缩至相对密度为1.12-1.15的清膏，该相对密度是75℃下的相对密度；最后，向经醇沉处理得到的清膏中加入清膏重量2-4倍的水并搅拌，在0-5℃下冷藏24h，过滤。

4.如权利要求1所述的复方芩兰口服液，其特征在于，所述步骤(iii)中加入的辅料为0.2重量份的蔗糖或0.02重量份的甜菊素。

5.如权利要求1-4任意一项所述的复方芩兰口服液，其特征在于，黄芩苷的含量为12-18mg/ml。

6.如权利要求1-4任意一项所述的复方芩兰口服液，其特征在于，黄芩苷的含量为12-17mg/ml。

7.如权利要求1-4任意一项所述的复方芩兰口服液，其特征在于，黄芩苷的含量为15-20mg/ml。

8.如权利要求1-4任意一项所述的复方芩兰口服液，其特征在于，黄芩苷的含量为15-18mg/ml。

9.如权利要求1-4任意一项所述的复方芩兰口服液，其特征在于，黄芩苷的含量为15-17mg/ml。