CN101528260A - 肠易激综合症治疗剂 - Google Patents

Abstract

提供含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分的肠易激综合症治疗剂、含有式(I)所示的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的肠易激综合症治疗剂等。[式中，L表示－NHC(＝O)－等，R¹表示氢原子、卤素等，X¹－X²－X³表示S－CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸相同或不同，表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基等)，Y表示－CH₂SO₂－、－SO₂CH₂－等，R²表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的芳基等]。

Description

肠易激综合症治疗剂

技术领域

本发明涉及含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分的肠易激综合症治疗剂、含有三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的肠易激综合症治疗剂等。

背景技术

已知在缺血等氧供给低时或炎症时等引起细胞损伤的条件下，腺苷在血中或组织中浓度上升。作为腺苷受体，已知有A₁受体、A_2A受体、A_2B受体、A₃受体，腺苷通过这些受体表现出如下各种生理作用：心搏徐缓、抑制脂肪分解、肾小球过滤量降低、镇痛、交感神经及副交感神经活性减少、神经的超极化、大脑基底核的感觉运动整合调节、抑制血小板凝集、抑制多核白细胞、舒张血管、防御缺血性损伤、刺激感觉神经活性、舒张血管平滑肌、舒张肠管平滑肌、抑制单核细胞及巨噬细胞功能、抑制细胞损伤等。由于腺苷受体存在于细胞膜中，因此为了表现出生理作用，细胞外腺苷浓度很重要。正常状态下，腺苷在细胞内通过SAH水解酶由S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine：SAH)产生。另一方面，在缺血、外伤、应激、炎症等病理状态下，通过细胞外5’-核苷酸酶由三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate：ATP)的代谢产物单磷酸腺苷(adenosine monophosphate：AMP)在细胞外产生腺苷。已知腺苷主要被存在于细胞内外的腺苷脱氨酶分解，但作为细胞外腺苷的消失途径，核苷转运体介导的细胞内吸收机制起到了重要作用。核苷转运体大致分为扩散型(equilibrativenucleoside transporter：ENT)和浓缩型(concentrative nucleosidetransporter：CNT)2种，已知各自有ENT-1、2及3、CNT-1、2及3三个亚型。在多数细胞中，ENT表达，腺苷根据浓度梯度而在细胞内外移动。因此，在如疾病条件那样，在腺苷产生于细胞外的条件下，腺苷通过ENT被吸收到细胞内。由于腺苷是通过存在于细胞外的受体起作用，因此所产生的腺苷的作用在短时间内消失，或者不能维持充分的腺苷浓度而作用减弱。通过全身的施用腺苷或腺苷激动剂，能够期待各种药理效果，但也同时可见不期望的效果。通过抑制ENT而具有腺苷吸收抑制作用的化合物，由于仅在细胞外腺苷产生亢进那样的病理组织中起作用，因此有能够成为对某种病理状态有用的预防/治疗剂的可能性(ヨ一ロピアン·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(European Journal of Pharmacology)、第495卷、1页(2004年)。

另一方面，肠易激综合症(irritable bowel syndrome：IBS)虽然没有明显的肠器质性异常，但却是表现出与排便相关的腹部不适感或腹痛和通便异常的综合症，是功能性肠疾病之一。已知该病状的形成与消化道运动异常、消化道感觉异常、心理社会因素(压力)有关。症状为腹泻、腹痛、腹胀感、便秘等，根据主要症状的不同分为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型。而且，作为精神状态，有时伴有焦虑、过敏、紧张、焦躁、抑郁等。消化器官功能高度受到神经调节，而且受体多样地存在，对于腹痛、腹泻、便秘等消化器官症状分别施用抗胆碱剂、止泻剂、泻剂，并且根据需要使用抗抑郁药、抗焦虑药。另外，作为腹泻型IBS治疗剂，已知有5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂alosetron HCl，但由于可见严重的胃肠损伤、特别是缺血性大肠炎(ischemic colitis)和严重的便秘，因此仅适用于重症女性患者。另外，作为便秘型IBS治疗剂，已知有5-羟色胺(5-HT₄)受体激动剂tegaserod maleate，但仅适用于女性患者。另外，作为腹泻型及便秘型IBS两者的治疗剂，已知有高吸水性聚合物聚卡波菲钙。但是，IBS治疗的选择受到限制。因此目前正在寻求药效上没有性别差异的新型IBS治疗剂(レビユ一ズ·イン·ガストロエンテロロジカル·デイスオ一ダ一ズ(Reviews inGastroenterological Disorders)、第1卷、第1号、2页(2001年)；ブリテイツシユ·ジヤ一ナル·オブ·クリニカル·フア一マコロジ一(British Journal of Clinical Pharmacology)、第56卷、362页(2003))。

已知以三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的尿失禁治疗剂(参照专利文献1及2)、膀胱过度活动治疗剂(参照专利文献3)、膀胱感觉过敏治疗剂(参照专利文献4)、伴随***肥大症的膀胱刺激症状治疗剂(参照专利文献5)、伴随脑血管障碍的膀胱过度活动治疗剂(参照专利文献6)、瘙痒治疗剂(参照专利文献7)、镇咳剂(参照专利文献8)、疼痛治疗剂(参照专利文献9)、支气管哮喘治疗剂(参照专利文献10)。

专利文献1：国际公开第97/14672号小册子

专利文献2：国际公开第98/46587号小册子

专利文献3：国际公开第02/078710号小册子

专利文献4：国际公开第02/078711号小册子

专利文献5：国际公开第02/078712号小册子

专利文献6：国际公开第2005/000293号小册子

专利文献7：国际公开第03/041704号小册子

专利文献8：国际公开第2004/087131号小册子

专利文献9：国际公开第2005/007154号小册子

专利文献10：国际公开第2005/011674号小册子

发明内容

本发明的目的在于提供含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分的肠易激综合症治疗剂、含有三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的肠易激综合症治疗剂等。

本发明涉及以下(1)～(77)。

(1)一种肠易激综合症治疗剂，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分。

(2)一种止泻剂，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分。

(3)一种泻剂，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分。

(4)一种肠易激综合症治疗剂，含有式(I)所示的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，

式中，L表示氧原子、硫原子、-N(R⁹)-(式中，R⁹表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-，

R¹表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级烷氧基，

X¹-X²-X³表示CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁵、R⁶、R⁷及R⁸相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或者取代或未取代的低级烷酰基氨基)、N(O)_m＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁶、R⁷及R⁸各自与前述含义相同，m表示0或1)、CR⁵＝CR⁶-N(O)_m＝CR⁸(式中，R⁵、R⁶、R⁸及m各自与前述含义相同)、CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝N(O)_m(式中，R⁵、R⁶、R⁷及m各自与前述含义相同)、CR⁵＝CR⁶-O(式中，R⁵及R⁶各自与前述含义相同)、CR⁵＝CR⁶-S(式中，R⁵及R⁶各自与前述含义相同)、O-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)、S-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)或者O-CR⁷＝N(式中，R⁷与前述含义相同)，

Y表示-CH₂S-、-CH₂SO-、-CH₂SO₂-、-CH₂O-、-CH＝CH-、-(CH₂)_p-(式中，p表示0～2的整数)、-SCH₂-、-SOCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-，

R²表示氢原子、氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷氧基、单(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基或者取代或未取代的杂环基。

(5)一种止泻剂，含有上述(4)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(6)一种泻剂，含有上述(4)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(7)一种腺苷吸收抑制剂，含有上述(4)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(8)一种肠易激综合症治疗剂，含有式(Ia)所示的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，

式中，R¹及X¹-X²-X³各自与前述含义相同，Y^a表示-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-，

当Y^a为-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-或-SO₂CH₂-时，R^2a表示氢原子、氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷氧基、单(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基、取代或未取代的脂环式杂环基或者取代或未取代的含氮杂环基，

当Y^a为-OCH₂-时，R^2a表示氢原子、氨基、三氟甲基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷氧基、单(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或未取代的含氮杂环基或者式(II)，

式中，n为0或1，R³及R⁴可以相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基，或者，R³及R⁴也可以与邻接的碳原子一起形成环烷基，Q表示卤素、氨基、羟基、或者取代或未取代的低级烷氧基。

(9)如上述(8)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-或-SO₂CH₂-。

(10)如上述(8)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-OCH₂-。

(11)如上述(8)～(10)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R¹为氢原子、卤素或者取代或未取代的低级烷氧基。

(12)如上述(8)～(10)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R¹为氢原子。

(13)如上述(8)、(11)及(12)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-CH₂SO₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-。

(14)如上述(8)、(11)及(12)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-CH₂SO₂-或-SO₂CH₂-。

(15)如上述(8)、(11)及(12)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-CH₂SO₂-。

(16)如上述(8)～(15)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为S-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)。

(17)如上述(8)～(15)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自与前述含义相同)。

(18)如上述(8)～(17)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R^2a为式(II)，

式中，n、R³、R⁴及Q各自与前述含义相同。

(19)如上述(18)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，n为0。

(20)如上述(19)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R³为甲基，R⁴为三氟甲基，Q为羟基。

(21)如上述(8)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R1为氢原子，Y^a为-CH₂SO₂-，X¹-X²-X³为S-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)，R^2a为式(III)。

(22)一种止泻剂，含上述(8)～(21)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(23)一种泻剂，含有上述(8)～(21)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(24)一种腺苷吸收抑制剂，含有上述(8)～(21)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(25)一种肠易激综合症治疗剂，含有式(Ib)所示的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，

式中，R¹及X¹-X²-X³各自与前述含义相同，Y^b表示-CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂SO-、-CH＝CH-或-(CH₂)_p-(式中，p与前述含义相同)，R^2b表示式(III)。

(26)如上述(25)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自与前述含义相同)或CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝N(式中，R⁵、R⁶及R⁷各自与前述含义相同)。

(27)如上述(25)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-O(式中，R⁵及R⁶各自与前述含义相同)或CR⁵＝CR⁶-S(式中，R⁵及R⁶各自与前述含义相同)。

(28)如上述(25)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为O-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)或S-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)。

(29)如上述(25)～(28)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^b为-CH₂O-。

(30)如上述(25)～(28)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^b为-(CH₂)_p-(式中，p与前述含义相同)。

(31)如上述(30)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，p为0。

(32)如上述(30)所述的肠易激综合症治疗剂，其中，p为2。

(33)如上述(25)～(28)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^b为-CH＝CH-。

(34)如上述(25)～(28)中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^b为-CH₂S-或-CH₂SO-。

(35)一种止泻剂，含有上述(25)～(34)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(36)一种泻剂，含有上述(25)～(34)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(37)一种腺苷吸收抑制剂，含有上述(25)～(34)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(38)三环化合物或其在药理学上可接受的盐，由式(Ic)表示，

式中，L¹表示氧原子或硫原子，

R^1c表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，

X^1c-X^2c-X^3c表示O-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)或S-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)，

Y^c表示-CH₂S-、-CH₂SO-或-CH₂SO₂-，

R^2c表示取代或未取代的低级烷基。

(39)如上述(38)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，其中，R^1c为氢原子，X^1c-X^2c-X^3c为S-CR^7c＝CR^8c(式中，R^7c及R^8c相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)，Y^c为-CH₂SO₂-，R^2c为取代或未取代的苄基。

(40)一种药品，含有上述(38)或(39)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(41)一种肠易激综合症治疗剂，含有上述(38)或(39)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(42)一种止泻剂，含有上述(38)或(39)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(43)一种泻剂，含有上述(38)或(39)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(44)一种腺苷吸收抑制剂，含有上述(38)或(39)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(45)三环化合物或其在药理学上可接受的盐，由式(Id)表示，

式中，R⁹与前述含义相同，

R^1d表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，

X^1d-X^2d-X^3d表示O-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)或S-CR⁷＝CR⁸(式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同)，

Y^d表示-CH₂S-、-CH₂SO-或-CH₂SO₂-，

R^2d表示取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基。

(46)如上述(45)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，其中，R^1d为氢原子，X^1d-X^2d-X^3d为S-CR^7d＝CR^8d(式中，R^7d及R^8d相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)，Y^d为-CH₂SO₂-，R⁹为氢原子。

(47)如上述(46)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，其中，R^2d为取代或未取代的低级烷基。

(48)如上述(46)所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，其中，R^2d为取代或未取代的芳基。

(49)一种药品，含有上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(50)一种肠易激综合症治疗剂，含有上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(51)一种止泻剂，含有上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(52)一种泻剂，含有上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(53)一种腺苷吸收抑制剂，含有上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

(54)一种治疗肠易激综合症的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步骤。

(55)一种治疗腹泻的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步骤。

(56)一种治疗便秘的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步骤。

(57)一种治疗肠易激综合症的方法，包括施用有效量的上述(4)、(8)～(21)及(25)～(34)中任一项所述的三环化合物的步骤。

(58)一种治疗腹泻的方法，包括施用有效量的上述(4)、(8)～(21)及(25)～(34)中任一项所述的三环化合物的步骤。

(59)一种治疗便秘的方法，包括施用有效量的上述(4)、(8)～(21)及(25)～(34)中任一项所述的三环化合物的步骤。

(60)一种治疗肠易激综合症的方法，包括施用有效量的上述(38)或(39)所述的三环化合物的步骤。

(61)一种治疗腹泻的方法，包括施用有效量的上述(38)或(39)所述的三环化合物的步骤。

(62)一种治疗便秘的方法，包括施用有效量的上述(38)或(39)所述的三环化合物的步骤。

(63)一种治疗肠易激综合症的方法，包括施用有效量的上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物的步骤。

(64)一种治疗腹泻的方法，包括施用有效量的上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物的步骤。

(65)一种治疗便秘的方法，包括施用有效量的上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物的步骤。

(66)具有腺苷吸收抑制作用的化合物在制造肠易激综合症治疗剂中的应用。

(67)具有腺苷吸收抑制作用的化合物在制造止泻剂中的应用。

(68)具有腺苷吸收抑制作用的化合物在制造泻剂中的应用。

(69)上述(4)、(8)～(21)及(25)～(34)中任一项所述的三环化合物在制造肠易激综合症治疗剂中的应用。

(70)上述(4)、(8)～(21)及(25)～(34)中任一项所述的三环化合物在制造止泻剂中的应用。

(71)上述(4)、(8)～(21)及(25)～(34)中任一项所述的三环化合物在制造泻剂中的应用。

(72)上述(38)或(39)所述的三环化合物在制造肠易激综合症治疗剂中的应用。

(73)上述(38)或(39)所述的三环化合物在制造止泻剂中的应用。

(74)上述(38)或(39)所述的三环化合物在制造泻剂中的应用。

(75)上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物在制造肠易激综合症治疗剂中的应用。

(76)上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物在制造止泻剂中的应用。

(77)上述(45)～(48)中任一项所述的三环化合物在制造泻剂中的应用。

发明效果

根据本发明，能够提供含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分的肠易激综合症治疗剂、含有三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的肠易激综合症治疗剂等。

附图说明

图1是示出试验例3的各给药组中洛哌丁胺给药后0～8小时的排便量(g)的图。纵轴表示大便干燥重量(g)。A：正常组、B：对照组、C：化合物1-10.001mg/kg给药组、D：化合物1-10.01mg/kg给药组、E：化合物1-10.1mg/kg给药组、F：化合物1-11mg/kg给药组、***：P＜0.001vs.正常组、：P＜0.05vs.对照组、：P＜0.01vs.对照组

图2是示出试验例4的各给药组中疼痛相关行为的次数的图。纵轴表示疼痛相关行为的次数(次)、横轴表示时间(分钟)。○：正常组、●：对照组、△：化合物1-13mg/kg给药组、▲：化合物1-110mg/kg给药组、□：化合物1-130mg/kg给药组、*：P＜0.05vs.正常组、**：P＜0.01vs.正常组、***：P＜0.001vs.正常组、

：P＜0.05vs.对照组

具体实施方式

以下，将由式(I)表示的化合物称为化合物(I)。对于由其他式编号表示的化合物采用同样的方式。

在式(I)的各基团的定义中，作为低级烷基，可以列举例如直链或支链的碳原子数1～8的烷基，更具体而言，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基等。

卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。

低级烷氧基、单(低级烷基)取代氨基及二(低级烷基)取代氨基中的低级烷基部分与上述低级烷基含义相同。

作为低级烷酰基氨基中的低级烷酰基，可以列举例如碳原子数1～6的烷酰基，更具体而言，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基等。

作为低级烯基，可以列举例如直链或支链的碳原子数2～6的烯基，更具体而言，可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基等。

作为芳基及芳基氨基的芳基部分，可以列举例如苯基、萘基等，作为杂芳基，可以列举例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基等。

作为芳烷基氨基的芳烷基部分，可以列举例如碳原子数7～12的芳烷基，更具体而言，可以列举苄基、苯乙基、萘甲基等。

作为杂环基，可以列举例如脂环式杂环基、含氮杂环基等。作为脂环式杂环基，可以列举例如四氢糠基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基等。含氮杂环基例如为在其环内含有1～2个氮原子的杂环基，还可以含有氧、硫等杂原子，可以列举例如吡咯烷基、2-甲基哌啶基(pipecolinyl)、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑基等。

作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、单(取代低级烷基)取代氨基、二(取代低级烷基)取代氨基、取代低级烷酰基氨基及取代低级烯基中的取代基，相同或者不同，可以列举取代数为1到可能的取代数(优选为1～6，更加优选为1～4)的例如卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、环烷基、取代环烷基[该取代环烷基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]、芳基、取代芳基(该取代芳基中的取代基与后述取代芳基中的取代基含义相同)、芳烷基、取代芳烷基(该取代芳烷基中的取代基与后述取代芳烷基中的取代基含义相同)、低级烷氧基、取代低级烷氧基[该取代低级烷氧基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]、低级烷氧羰基、取代低级烷氧羰基[该取代低级烷氧羰基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]等。而且，在上述取代低级烷基中，该低级烷基中的同一碳原子上可以具有2个取代基，并且所述2个取代基与所述碳原子一起形成脂肪族环。另外，取代低级烷基为取代甲基或取代乙基时，其取代基也可以相同或不同，可以为例如取代数1～3的低级烷基或取代低级烷基[该取代低级烷基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]。

这里，卤素与前述含义相同，低级烷基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧羰基及低级烷氧基中的低级烷基部分与前述低级烷基含义相同，芳基与前述含义相同。作为环烷基及脂肪族环的环状烷基部分，可以列举例如碳原子数3～8的环状烷基，更具体而言，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。作为芳烷基，可以列举例如碳原子数7～12的芳烷基，更具体而言，可以列举苄基、苯乙基、萘甲基等。

取代芳基、取代杂芳基、取代芳烷基氨基及取代芳基氨基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数1～3的卤素、羟基、氨基、低级烷基等。

其中，卤素及低级烷基各自与前述含义相同。

在式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的各基团的定义中，作为低级烷基，可以列举例如直链或支链的碳原子数1～6的烷基，更加具体而言可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基等。

卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。

低级烷氧基、单(低级烷基)取代氨基及二(低级烷基)取代氨基中的低级烷基部分与前述低级烷基含义相同。

作为低级烯基，可以列举例如直链或支链的碳原子数2～6的烯基，更具体而言，可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基等。

作为芳基及芳基氨基的芳基部分，包括例如苯基、萘基等，作为杂芳基，可以列举例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基等。

作为芳烷基及芳烷基氨基的芳烷基部分，可以列举例如碳原子数7～12的芳烷基，更具体而言，可以列举苄基、苯乙基、萘甲基等。

作为脂环式杂环基，可以列举例如四氢糠基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基等。含氮杂环基例如为在其环内含有1～2个氮原子的杂环基，还可以含有氧、硫等杂原子，并且表示与其环内的氮原子邻接的羰基结合的杂环基，可以列举例如吡咯烷基、2-甲基哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑基等。

作为环状烷基，可以列举例如碳原子3～8的环状烷基，更具体而言，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、单(取代低级烷基)取代氨基、二(取代低级烷基)取代氨基、取代低级烯基及取代低级环烷基中的取代基，相同或者不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基、取代低级烷氧基[该取代低级烷氧基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]、低级烷氧羰基、取代低级烷氧羰基[该取代低级烷氧羰基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]等。

另外，当取代低级烷基为取代甲基或取代乙基时，该取代基也可以相同或不同，可以为例如取代数1～3的低级烷基、取代低级烷基[该取代低级烷基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]、环状烷基、取代环状烷基[该取代环状烷基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]、芳基、取代芳基[该取代芳基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]、芳烷基、取代芳烷基[该取代芳烷基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数为1～3的卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]等。而且，取代甲基或取代乙基的甲基或乙基中的同一碳原子上可以具有2个取代基，并且所述2个取代基与所述碳原子一起形成脂肪族环。

这里，卤素、环烷基、芳基及芳烷基各自与前述含义相同，低级烷基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧羰基及低级烷氧基中的低级烷基部分与前述低级烷基含义相同，脂肪族环的环烷基部分与前述环烷基含义相同。

取代芳基、取代杂芳基、取代芳烷基、取代苄基、取代芳烷基氨基及取代芳基氨基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数1～3的卤素、羟基、氨基、低级烷基等。

其中，卤素及低级烷基各自与前述含义相同。

取代脂环式杂环基及取代含氮杂环基中的取代基相同或不同，可以列举例如取代数1～3的卤素、羟基、低级烷基等。

其中，卤素及低级烷基各自与前述含义相同。

作为化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的药理学上可接受的盐，可以列举药理学上可接受的酸加成盐，可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、乙醛酸盐、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐等有机酸盐。

本发明中使用的三环化合物能够根据上述出版物中公开的方法或与之相似的方法进行制造，能够通过有机合成化学中常用的提纯法、例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等进行分离、提纯。

希望得到本发明中使用的三环化合物的盐时，该三环化合物以盐的形式得到时，可以直接进行提纯，另外，在以游离碱的形式得到时，可以将该游离碱溶解或混悬到适当的溶剂中，然后加入酸使其形成盐。

另外，本发明中使用的三环化合物中具有可能存在旋光异构体的化合物，所有可能的立体异构体及它们的混合物均能够用作本发明的肠易激综合症治疗剂或腺苷吸收抑制剂的有效成分。

而且，本发明中使用的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，有时以与水或各种溶剂的加合物的形式存在，这些加合物也能够用作本发明的肠易激综合症治疗剂或腺苷吸收抑制剂的有效成分。

本发明的腺苷吸收抑制剂在作为如下用途时有用：例如缺血性疾病(例如缺血性心脏病、缺血性脑血管疾病、脊髓损伤等)、伴随器官移植的免疫反应、癫痫、血栓症、心率失常、失眠、疼痛、炎性疾病(例如肾小球肾炎、急性胰腺炎、风湿性关节炎、炎性肠病、浮肿等)、IBS、视神经障碍、糖尿病、病毒性疾病、肿瘤、高血压、雷尔氏综合症、痉挛、创伤、睡眠呼吸暂停综合症、脑外伤、帕金森氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病等的治疗剂、抗癌剂的作用增强剂、生发剂、脂肪分解剂等。

作为具有腺苷吸收抑制作用的化合物，已知有例如Dilazep、Draflazine、KF24345、Dipyridamole、S6-(4-nitrobenzyl)mercaptopurineriboside(Nitrobenzyl thioinosine)、Lidoflazine、Mioflazine、Soluflazine、R75231、Nimodipine、Diazepam、Clonazepam、Midazolam、Propentofylline、Cilostazol等(ヨ一ロピアン·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(European Journal of Pharmacology)、第495卷、1页(2004年))。

作为本发明中使用的三环化合物，可以列举例如表1～6中记载的化合物。表中，Me及Et分别表示甲基及乙基。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

接下来以试验例对本发明中使用的化合物的药理作用进行说明。

试验例1：HEK293细胞中的腺苷吸收抑制作用

根据Leung等的方法(バイオケミカル·フア一マコロジ一(Biochemical Pharmacology)、70卷、355-362页(2005年))进行试验。将HEK293细胞(ATCC、注册编号CRL-1537)在含有10％胎牛血清的Dulbecco’s modified Eagle’s培养基(Invitrogen公司制)中，使用多聚-L-赖氨酸包被的10cm平皿(旭テクノグラス公司制)在CO₂培养箱中进行传代培养。将细胞接种到包被了多聚-L-赖氨酸的24孔板(旭テクノグラス公司制)中，培养至汇合。使用0.5mL的无Na⁺缓冲液(140mmol/LN-甲基-D-葡萄糖、5mmol/L HEPES[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸]、5mmol/L KH₂PO₄、11mmol/L CaCl₂、1mmol/L MgCl₂、10mmol/L葡萄糖，pH 7.4)将孔中的细胞洗涤2次，向各个孔中分别添加0.2mL的溶解各化合物后终浓度为50nmol/L及500nmol/L的无Na⁺缓冲液(n＝2)。室温下孵育15分钟后，向各孔中分别添加0.2mL的含有100nmol/L的[³H]腺苷(GEヘルスケアバイオサイエンス公司制)和50nmol/L及500nmol/L的各化合物的无Na⁺缓冲液。经过1分钟后，用吸引器除去反应液，用0.5mL的冰冷PBS(phosphate-buffered saline)洗涤2次。向各孔中加入0.5mL含有5％Triton X-100的PBS，用刮刀将细胞刮下后，通过在20G的注射针中通过10次进行匀浆，转移至加入了4mL的クリアゾル(clear sol)(ナカライテスク公司制)的闪烁管中。然后，用0.5mL含有5％Triton X-100的PBS洗涤孔，并加入到同样的闪烁管中。充分搅拌后通过液体闪烁计数器(アロカ公司、LSC-3500)测定放射活性。以百分数表示以对照的吸收量作为100％时的相对值。

结果示出于表7-1及7-2。

表7-1

表7-2

由以上结果可知，化合物(I)具有腺苷吸收抑制作用。

另外，如以下表8所示，可知HEK293细胞中的腺苷吸收，被仅抑制ENT-1的浓度(100nmol/L)(ザ·ジヤ一ナル·オブ·バイオロジカル·ケミストリ一、第275卷、第12号、8375-8381页(2000年))的硝基苄基硫代次黄嘌呤核苷(Nitrobenzyl-thioinosine)几乎完全抑制。因此，认为化合物(I)的腺苷吸收抑制作用主要是由ENT-1抑制作用引起的。

表8

试验例2：对束缚应激诱发排便的作用

实验根据Kishibayashi等的方法(ジヤパニ一ズ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(Japanese Journal of Pharmacology)、第63卷、第4号、495-502页(1993年))进行。

实验中使用雄性Wistar系大鼠6～7周龄(日本チヤ一ルスリバ一提供)。大鼠在室温19～25℃、湿度30～70％、每天12小时照明(上午7时～下午7时)的饲养室中，每5～7只装入金属笼，使其自由摄取市售的固体饲料与水来进行饲养。

通过***轻度麻醉大鼠，用带子将胸部和前肢卷起，施加轻度应激。测定应激负荷后1小时的大便湿重。各药液在束缚应激负荷1小时前口服给予。另外，将试验化合物用0.5w/v％甲基纤维素400cP水溶液混悬至2mg/mL的浓度，以5mL/kg的容量口服给药(给药量10mg/kg)。对照给予0.5w/v％甲基纤维素400cP水溶液。另外，大鼠各组使用10只。分别口服给药300、100、10及300mg/kg现有的腺苷吸收抑制剂Dilazep、Draflazine、KF24345及Dipyridamole(ヨ一ロピアン·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(European Journal of Pharmacology)、第495卷、1页(2004年))。以0.1mg/kg施用申请中的5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂YM060(ザ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一·アンド·エクスペリメンタル·セラピユ一テイクス(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics)、第259卷、第2号、815-819页(1991年)；アステラス制药株式会社、在线、互联网<URL：http://www.astellas.com/jp/company/news/2006/pdf/060131.pdf>)。结果示出于表9。

表9-1

表9-2

表9-3

表9-4

表9-5

表9-6

表9-7

表9-8

表9-9

表9-10

表9-11

由以上结果表明，化合物(I)改善了束缚应激诱发排便。该结果提示，化合物(I)改善了腹泻型IBS患者的排便症状。

试验例3：对洛哌丁胺诱发便秘的作用

根据以下的方法，评价本发明化合物的治疗便秘作用。使用化合物1-1作为试验化合物。

IBS患者肠道运动亢进，表现出伴随腹痛的痉挛性便秘症状。已知痉挛性便秘由施用***、洛哌丁胺等阿片而诱发，作为便秘型IBS的模型使用阿片诱发便秘(ザ·ジヤパニ一ズ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(The Japanese Journal of Pharmacology)、第86卷、第3号、281-288页(2001年)；ザ·ジヤパニ一ズ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(The Japanese Journal of Pharmacology)、第89卷、第2号、133-141页(2002年))。

向化合物1-1中加入0.5w/v％甲基纤维素400(MC、和光纯药工业)，用混合机(TTM-1，柴田科学)轻轻混合。然后，通过使用超声清洗器(SineSonic UA100、日立国际电气エンジニアリング)进行超声处理(1分钟)，再次通过混合机进行混合而使其混悬，制备浓度0.2mg/mL的混悬液。通过使用0.5w/v％MC进一步稀释该混悬液，制备0.02、0.002及0.0002mg/mL浓度的溶液。

向盐酸洛哌丁胺(以下称为洛哌丁胺；Sigma-Aldrich)中加入蒸馏水，利用磁力搅拌器进行混合，制备1mg/mL的溶液。以5mL/kg的容量口服给药该溶液。

试验使用雄性SD系大鼠(日本チヤ一ルス·リバ一)来进行。有报道称该大鼠由于洛哌丁胺而排便量减少(ザ·ジヤパニ一ズ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(The Japanese Journal of Pharmacology)、第89卷、第2号、133-141页(2002年))。购入6周龄的该大鼠，驯化1周以上后，使用7周龄的大鼠。大鼠在室温19～25℃、湿度30～70％、每天12小时照明(上午7时～下午7时)的饲养室中，每5、6只装入金属笼，使其自由摄取市售的固体饲料(F-2、船桥农场)与水。采集大便时，将每1只装入用于单独饲养的金属笼中，在绝食下使其自由饮水。试验中表面上未见异常，使用试验的前一天及当天未见腹泻(***周围无污垢)的个体。

试验前一天，为了用于个体识别，在大鼠的尾巴上编号，并测定体重。同时确认***周围的污垢和大便的性状。试验当天的早上，口服给药0.5w/v％MC或化合物1-1。给药1小时后口服给药洛哌丁胺。对正常组口服给药蒸馏水。所有给药液均使用注射筒及导管进行强制口服给药。给药洛哌丁胺或蒸馏水后，将大鼠转移至单独饲养用笼中，开始采集大便。给药洛哌丁胺或蒸馏水8小时后采集大便。使用干燥机(SH42、ヤマト科学)干燥(100℃、6小时)采集到的大便后，通过电子天平(AB54，Mettler-Toledo)测定重量。

组构成(各组n＝15)如下：

正常组：0.5w/v％MC 5mL/kg+蒸馏水5mL/kg

对照组：0.5w/v％MC 5mL/kg+洛哌丁胺5mL/kg

化合物1-1 0.001mg/kg组：化合物1-1 0.001mg/kg+洛哌丁胺5mg/kg

化合物1-1 0.01mg/kg组：化合物1-1 0.01mg/kg+洛哌丁胺5mg/kg

化合物1-1 0.1mg/kg组：化合物1-1 0.1mg/kg+洛哌丁胺5mg/kg

化合物1-1 1mg/kg组：化合物1-1 1mg/kg+洛哌丁胺5mg/kg。

排便量使用干燥重量，以0～8小时的排便量作为测定参数。将大便采集入事先测定了重量的称量袋(铝箔)中，通过用包含称量袋的总重量减去称量袋重量进行计算。

统计学分析使用统计分析软件SAS(Release 9.1.3，SAS InstituteInc.)来进行。比较正常组与对照组之间的排便量时，进行F检验。在F检验时未见显著性差异的情况下进行Student’s t-test，在F检验时认为有显著性差异的情况下进行Aspin-Welch test。

比较对照组与化合物1-1给药组时，进行Bartlett test。在Bartletttest时未见显著性差异的情况下，用单因素方差分析确认了显著性差异后进行Dunnett test。在Bartlett test时确认有显著性差异的情况下，进行Kruskal-Wallis test。判断P＜0.05为有显著性差异。

洛哌丁胺给药后0～8小时的排便量示出于图1。对照组的排便量与正常组相比明显地表现出低值。

化合物1-1在0.01、0.1及1mg/kg的用量下显著抑制了洛哌丁胺给药后的排便量减少。

由以上的结果表明，化合物1-1抑制了洛哌丁胺诱发便秘。该结果提示，化合物(I)改善了便秘型IBS患者的排便症状。

试验例4：对辣椒素诱发内脏痛模型的作用

有报道称将辣椒素施用于结肠内时引起内脏痛(ペイン(Pain)、第92卷、第3号、335-342页(2001年))。

将化合物1-1在0.5w/v％MC中使用玛瑙研钵制成混悬液。

将辣椒素(Sigma-Aldrich)溶解到含有10％乙醇(关东化学)及10％聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(吐温80、和光纯药工业)的生理盐水中再来使用。以10mL/kg的容量口服给药试验化合物，对对照组给予等量的MC。

购入体重27～29g的ddY系雄性小鼠(日本エスエルシ一)用于实验。检疫、驯化2天以上后，使用体重增加顺利且外观上未见异常的个体。动物在室温19～25℃、湿度30～70％、每天12小时照明(上午7时～下午7时)的饲养室中，使其自由摄取市售的固体饲料(F-2、船桥农场)与水来饲养。

口服给药(p.o.)化合物1-1或0.5w/v％MC后，放入笼中放置。30分钟后，向每只小鼠距***4cm的结肠内给予50μL的0.1％的辣椒素或溶剂。将各只小鼠放入丙烯酸树脂笼(长8cm×宽8cm×高15cm)，用摄像机(索尼)摄影1小时。摄影结束后，每5分钟测定作为辣椒素诱发内脏痛的指标的以下4个行为。将60分钟的累计结果总结为图表。

(1)舔舐腹部行为

(2)伸展

(3)压向腹部地板

(4)腹部的强烈收缩

1组设为10只，全部结果以平均值±标准差来表示。统计学分析使用统计分析软件SAS(Release 8.2，SAS Institute Inc，Cary，NC，USA)来进行。对照组与化合物给药组之间的比较在用方差套合分析确认有无显著性差异后，通过Bartlett test检验方差的齐性。在方差齐的情况下进行单因素方差分析，在确认有显著性差异的情况下进行Dunnetttest。在方差不齐的情况下进行Kruskal-Wallis test，在确认有显著性差异的情况下使用Steel test进行检验。判断P＜0.05为有显著性差异。

结果示出于图2。在0.1％辣椒素50μL结肠内给药组(对照组)中，与溶剂给药组(正常组)相比，疼痛相关行为增加。化合物1-1在3及30mg/kg、p.o.下抑制疼痛相关行为。

由以上结果表明，化合物1-1对辣椒素诱发内脏痛有效。该结果提示，化合物(I)对IBS患者的腹痛治疗有效。

由试验例1可知，化合物(I)具有腺苷吸收抑制作用。而且，由试验例2可知化合物(I)具有减少应激诱发排便的作用，由试验例3可知化合物(I)具有抑制便秘作用，由试验例4可知化合物(I)对治疗腹痛有效，这些结果提示，化合物(I)作为IBS治疗剂有用。而且提示具有腺苷吸收抑制作用的化合物与5-HT₃受体拮抗剂同样地作为肠易激综合症治疗剂有用。

试验例5：急性毒性试验

1组使用3只雄性dd系小鼠(体重20+1g)，口服或腹腔内给药试验化合物。观察给药后第7天的死亡状况，求出最小致死量(MLD)。

结果试验化合物的MLD在口服给药时＞1000mg/kg。

化合物(I)或其在药理学上可接受的盐能够直接或以各种制剂形态使用。本发明的制剂组合物能够通过使作为活性成分的有效量的化合物(I)或其在药理学上可接受的盐与药理学上可接受的载体均匀混合来制造。这些药剂组合物优选为例如适用于口服或非口服(包括静脉内)等给药的单位服用形态。

在制备口服形态的组合物中，可以使用任何有用的药理学上可接受的载体。例如混悬剂及糖浆剂那样的口服液体制备物能够使用水、蔗糖、山梨醇、果糖等糖类、聚乙二醇、丙二醇等二醇类、芝麻油、橄榄油、大豆油等油类、对羟基苯甲酸酯类等防腐剂、草莓香料、薄荷等香料类等来制造。胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂等能够使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等赋形剂、淀粉、海藻酸钠等崩解剂、硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂、聚乙烯醇、羟丙纤维素、明胶等粘合剂、脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂来制造。片剂及胶囊剂由于容易给药的原因是最有用的单位口服给药剂。制造片剂或胶囊剂时可以使用固体制剂载体。

而且，注射剂能够使用例如由蒸馏水、盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物组成的载体来制备。此时，根据常法使用适当的助剂，制备溶液、混悬液或分散液。

化合物(I)或其在药理学上可接受的盐能够以上述制剂形态口服或作为注射剂等非口服给药，其有效用量及给药次数根据给药方式、患者的年龄、体重、症状等而不同，但适当的为1～900mg/60kg/天，优选为1～200mg/60kg/天。

以下，通过参考例及实施例对本发明的方式进行说明，但本发明并不限于它们。

以下的化合物与WO98/46587记载的各化合物为相同的化合物，其合成也根据WO98/46587记载的方法进行。

化合物1-1：WO98/46587记载的化合物1-25

化合物1-2：WO98/46587记载的化合物3-19

化合物1-3：WO98/46587记载的化合物3-12

化合物1-5：WO98/46587记载的化合物2-1

化合物1-6：WO98/46587记载的化合物3-6

化合物1-7：WO98/46587记载的化合物3-24

化合物1-8：WO98/46587记载的化合物3-22

化合物2-1：WO98/46587记载的化合物1-5

化合物2-2：WO98/46587记载的化合物1-7

化合物2-3：WO98/46587记载的化合物1-11

化合物2-4：WO98/46587记载的化合物1-3

化合物2-5：WO98/46587记载的化合物1-24

化合物2-6：WO98/46587记载的化合物1-19

化合物3-1：WO98/46587记载的化合物1-35

化合物3-2：WO98/46587记载的化合物1-33

化合物3-4：WO98/46587记载的化合物1-29

化合物4根据WO98/46587的参考例14或15合成。

参考例1：5，5-二氧代-9-(2-乙基-2-羟基丁酰基氨基)-4，10-二氢噻吩 并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物1-4)

步骤1：9-(叔丁氧羰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓 -10-酮

向9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-1-酮(WO98/46587)(20g)的四氢呋喃(THF)(40mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(35.3g)，回流下搅拌约16小时。再次加入二碳酸二叔丁酯(17.7g)，回流下搅拌约24小时。将反应混合物冷却至室温，加入硅胶，并进行减压浓缩。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)提纯残渣。向所得粗结晶中加入己烷，于室温下搅拌后，过滤并用己烷洗涤，然后减压下使其干燥，得到标题化合物(26.75g)。

步骤2：9-(叔丁氧羰基氨基)-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1] 苯并硫杂卓-10-酮

将步骤1中得到的9-(叔丁氧羰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(26.68g)的乙酸乙酯(534mL)溶液冰浴冷却至5℃，保持在10℃以下的同时缓缓加入间氯过氧苯甲酸(66.26g)。冰浴冷却下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌约24小时。冰浴冷却下向反应混合物中滴入1mol/L亚硫酸钠水溶液(940mL)。将混合物在冰浴冷却下搅拌40分钟、室温下搅拌约17小时后，加入乙酸乙酯(300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)进行萃取。将水层再用乙酸乙酯(300mL)萃取2次后，合并有机层，依次以饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。使残渣溶解于丙酮，加入硅胶并在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)提纯残渣，向所得粗结晶中加入异丙醚并在室温下进行搅拌。过滤得到结晶并用异丙醚洗涤后，在减压下使其干燥，得到标题化合物(27.74g)。

步骤3：9-氨基-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓 -10-酮

在氮气流下，将三氟乙酸(227mL)冰浴冷却至-7℃，缓缓加入步骤2中得到的9-(叔丁氧羰基氨基)-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(27.68g)，在-7℃～0℃下搅拌约3小时。将反应混合物注入冰水(1L)中，在室温下进行搅拌，加入10mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH＝10后，加入乙酸乙酯、丙酮进行萃取。将有机层依次以水、饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。向所得粗结晶中加入丙酮(590mL)，在回流下使其溶解后，在回流下缓缓加入水(590mL)，使结晶析出。冷却至室温后，冰浴冷却下搅拌3小时，过滤得到结晶并用水洗涤后，在减压下使其干燥，得到标题化合物的粗结晶(18.54g)。将该粗结晶由丙酮重结晶，得到标题化合物。

步骤4：化合物1-4

将2-乙基-2-羟基丁酸(44.1g、334mmol)溶解到二甲基乙酰胺(DMA)(416mL)中，在-13℃下加入氯化亚砜(22.3mL、306mmol)，并在该温度下搅拌1小时。在该温度下，加入步骤3中得到的9-氨基-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(20.7g、74.2mmol)，在室温下搅拌整夜。再次加入与上述同样制备的酰氯，在室温下搅拌整夜。向反应混合物中滴入水(416mL)(1.5小时)，在0℃下搅拌2.5小时。过滤得到析出的固体，用70％的乙醇水溶液(100mL)进行洗涤，由此得到化合物1-4(27.8g、95.1％)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δ)δ：0.79(t，J＝7.3Hz，6H)，1.46-1.78(m，4H)，7.18(d，J＝5.0Hz，1H)，7.80-7.88(m，2H)，8.09(d，J＝5.0Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.2，2.6Hz，1H)，10.6(br，1H).

ESI-MS m/z 392(M-H)^-

参考例2：5，5-二氧代-9-[(5-甲基吡唑-3-基羰基)氨基]-4，10-二氢噻 吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物1-9)

步骤1：5-甲基吡唑-3-羧酸

将5-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(1.00g、6.49mmol)溶解于甲醇(6.5mL)，在室温下加入3.5mol/L氢氧化钠水溶液(6.5mL)，搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，用***进行洗涤，并加入1mol/L盐酸调节pH为1后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥后，减压浓缩。将得到的白色结晶用***进行洗涤，得到标题化合物(0.25g，31％)。

步骤2：9-[(5-甲基吡唑-3-基羰基)氨基]-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1] 苯并硫杂卓-10-酮

将步骤1中得到的5-甲基吡唑-3-羧酸(0.13g、1.03mmol)溶解于DMA(5mL)中，在冰-甲醇浴上加入氯化亚砜(0.07mL、0.96mmol)，搅拌1小时。然后，在该温度下加入溶解至DMA中的9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(WO98/46587)(120mg、0.52mmol)，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并搅拌后，加入1mol/L盐酸。将反应混合物用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用水及饱和食盐水进行洗涤，并用硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝2/1)进行提纯，得到标题化合物(103mg、55.6％)。

步骤3：化合物1-9

将步骤2中得到的9-[(5-甲基吡唑-3-基羰基)氨基]-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(87.8mg、0.25mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)，室温下加入间氯过氧苯甲酸(170mg、0.985mmol)，搅拌整夜。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，室温下搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝2/1)进行提纯，得到化合物1-9(51.3g、36.8％)。

ESI-MS m/z 386(M-H)^-

以下的化合物能够使用各自对应的羧酸及胺根据参考例2的步骤2及步骤3进行合成。

5，5-二氧代-9-(2，2-二甲基-3-氧代丁酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物1-10)：ESI-MS m/z：390(M-H)^-

5，5-二氧代-9-(2-羟基-3，3，3-三氟丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物1-11)：ESI-MS m/z 404(M-H)^-

6-溴-5，5-二氧代-9-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物3-3)

实施例1

5，5-二氧代-9-苯基氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物5-1)

步骤1：9-苯基氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮

将9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(WO98/46587)(200mg、0.81mmol)及苯基硼酸(0.4g、3.3mmol)溶解至二氯甲烷(5mL)中，加入乙酸铜(0.44g、2.4mmol)及三乙胺(0.5mL)，室温下搅拌整夜。再次加入乙酸铜(0.29g、1.6mmol)及三乙胺(0.23mL)，室温下搅拌4.5小时。减压浓缩反应混合物，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/4)进行提纯，得到标题化合物(236mg、90％)。

步骤2：化合物5-1

使用步骤1中得到的9-苯基氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮，根据参考例2的步骤3得到化合物5-1。

ESI-MS m/z 356(M-H)^-

实施例2

9-(5-氯-2-羟基苯基氨基)-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物5-2)

步骤1：9-[(5-氯-2-甲氧基甲基氧代)苯基氨基]-4，10-二氢噻吩并 [3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮

在氩气氛气下，向甲苯(6mL)加入碳酸铯(0.73g、2.2mmol)、双(二苄基乙酰)钯(46mg、0.080mmol)、2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘(75mg、0.12mmol)、9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(WO98/46587)(474mg、1.92mmol)及5-氯-2-(甲氧基甲基氧代)溴苯(400mg、1.60mmol)，110℃下搅拌4小时。加入碳酸铯(0.52g、1.60mmol)及5-氯-2-(甲氧基甲基氧代)溴苯(400mg、1.60mmol)，110℃下搅拌整夜。减压浓缩反应混合物，残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/4)进行提纯，得到标题化合物(313mg、47％)。

步骤2：9-[(5-氯-2-羟基苯基氨基]-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并 硫杂卓-10-酮

将步骤1中得到的9-[(5-氯-2-甲氧基甲基氧代)苯基氨基]-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(244mg、0.58mmol)溶解到THF(2mL)中，加入1mol/L盐酸(2mL)，70℃下搅拌整夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁进行干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯，得到标题化合物(187mg、86.3％)。

步骤3：化合物5-2

使用步骤2中得到的9-[(5-氯-2-羟基苯基氨基]-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮，根据参考例2的步骤3得到化合物5-2。

ESI-MS m/z 404(M-H)^-

实施例3

9-苄基氨基-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物5-3)

步骤1：9-氟-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10- 酮

将9-氟-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(日本特开2000-053580)(5.0g、20.0mmol)溶解于乙腈(200mL)及水(100mL)中，加入单过硫酸氢钾复盐(オキソン(注册商标))(61.5g、100mmol)，60℃下搅拌整夜。将该混合物冷却至室温，加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液(100mL)并在室温下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后进行减压浓缩。将所得固体用乙醇洗涤，得到标题化合物(4.43g、78％)。

步骤2：化合物5-3

向步骤1中得到的9-氟-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(150mg、0.530mmol)中加入苄胺(1.5mL)，在室温下搅拌4.5小时。向反应混合物中加入1mol/L盐酸，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后压缩浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝3/10)提纯后，使之在异丙醚中结晶，得到化合物5-3(174mg、88.7％)。

ESI-MS m/z 370(M+H)⁺

化合物5-4使用2-甲氧基苄胺并根据实施例3的步骤2来合成。

5，5-二氧代-9-(2-甲氧基苄胺)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物5-4)：ESI-MS m/z 400(M+H)⁺

实施例4

5，5-二氧代-9-乙氧基羰基甲基氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物5-5)

步骤1：9-乙氧基羰基甲基氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫 杂卓-10-酮

将9-氟-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(日本特开2000-053580)(100mg、0.39mmol)溶解至1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(540mg、3.87mmol)及三乙胺(1.1mL)，在80℃下搅拌3小时、90℃下搅拌2.5小时。然后加入三乙胺(1.1mL)，在110℃下搅拌整夜。加入甘氨酸乙酯盐酸盐(540mg、3.87mmol)及三乙胺(1.1mL)，在110℃下搅拌整夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水及饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/5)进行提纯，得到标题化合物(63.7mg、49.0％)。

步骤2：化合物5-5

将步骤1中得到的9-乙氧基羰基甲基氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(54.7mg、016mmol)溶解至乙腈(4mL)及水(2mL)，加入オキソン(注册商标)(0.49g、0.80mmol)，50℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用分取薄层色谱(preparative layer chromatography)进行提纯，得到化合物5-5(37.5mg、64.1％)。

ESI-MS m/z 366(M+H)⁺

实施例5

5，5-二氧代-9-[1-(乙氧基羰基)乙基氨基]-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物5-6)

将实施例3的步骤1中得到的9-氟-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(250mg、0.890mmol)溶解至1-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)，加入DL-丙氨酸乙酯盐酸盐(4.0g、26mmol)及三乙胺(5.0mL)，在50℃下搅拌整夜。向反应混合物中加入水及1mol/L盐酸，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水及饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)进行提纯，得到化合物5-6(159mg、51.4％)。

ESI-MS m/z 380(M+H)⁺

以下的化合物使用对应的胺根据实施例5来合成。

5，5-二氧代-9-{[1-(甲氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物5-7)：ESI-MS m/z 408(M+H)⁺

5，5-二氧代-9-{[1-(甲氧基羰基)-2-苯基乙基]氨基}-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物5-8)：ESI-MS m/z 442(M+H)⁺

实施例6

9-苄基硫代-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物6-1)

将叔丁醇钾(48mg、0.43mmol)混悬至THF(2.0mL)中，冰浴冷却下滴入苄硫醇(0.05mL、0.43mmol)的THF(1.0mL)溶液，然后在冰浴下搅拌30分钟。向该混合物中加入实施例3的步骤1中得到的9-氟-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(100mg、0.35mmol)的THF(1.0mL)溶液，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的固体用2-丙醇洗涤，得到化合物6-1(74mg、45％)。

ESI-MS m/z 387(M+H)⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ)：4.13(s，2H)，4.55(s，2H)，6.97(d，J＝4.8Hz，1H)，7.17-7.26(m，5H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H).

ESI-MS m/z 387(M+H)⁺

实施例7

9-苄基氧代-5，5-二氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(化合物6-2)

步骤1：2-二甲基硫代氨甲酰氧基-6-甲氧基苯甲酸甲酯

将2-羟基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(16.9g、89.2mmol)溶解至N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)，加入二甲基硫代氨甲酰氯(16.3g、132mmol)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(18.5g、165mmol)，室温下搅拌整夜。向混合物中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物(20.7g、86％)。

步骤2：2-二甲基硫代氨甲酰硫基-6-甲氧基苯甲酸甲酯

向步骤1中得到的2-二甲基硫代氨甲酰氧基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g、74.3mmol)中加入苯醚(30mL)，在220℃下搅拌30分钟。将混合物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物(20.0g、定量)。

步骤3：2-二甲氧基-6-(噻吩-3-基甲基硫基)苯甲酸甲酯

将步骤2中得到的2-二甲基硫代氨甲酰硫基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g、74.3mmol)溶解至甲醇(300mL)，加入28％甲醇钠/甲醇溶液(43g、223mmol)，室温下搅拌2小时。冰浴冷却混合物，加入3-氯甲基噻吩(15.3g、127mmol)的甲醇(30mL)溶液，在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，过滤得到析出的固体，用水、正己烷洗涤固体，由此得到标题化合物(19.5g、89％)。

步骤4：2-甲氧基-6-(噻吩-3-基甲基硫基)苯甲酸锂

将步骤3中得到的2-二甲氧基-6-(噻吩-3-基甲基硫基)苯甲酸甲酯(19.5g、66.2mmol)溶解至甲醇(300mL)中，加入1mol/L氢氧化锂(306mL、306mmol)，室温下搅拌48小时。向反应混合物中加入水，过滤得到析出的固体，得到标题化合物(18.0g、97％)。

步骤5：9-甲氧基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮

将步骤4中得到的2-甲氧基-6-(噻吩-3-基甲基硫基)苯甲酸锂(18.0g、64.3mmol)混悬至二氯甲烷(300mL)中，0℃下加入三氟乙酸酐(10.0mL、70.7mmol)，室温下搅拌整夜。向混合物中加入1mol/L盐酸，用二氯甲烷进行萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物(15.2g、90％)。

步骤6：9-羟基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮

向步骤5中得到的9-甲氧基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(15.2g、57.8mmol)中，加入乙酸(150mL)、氢溴酸(100mL)，加热回流24小时。将反应物冷却至室温后，减压浓缩，然后向残渣中加入水，并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物(12.9g、90％)。

步骤7：9-羟基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-5，5，10-三酮

将步骤6中得到的9-羟基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-10-酮(1.0g、4.03mmol)溶解至乙腈(100mL)及水(50mL)中，加入オキソン(注册商标)(9.90g、16.1mmol)，在60℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，室温下搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的固体用丙酮洗涤，得到标题化合物(0.79g、74％)。

步骤8：化合物6-2

将步骤7中得到的9-羟基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并硫杂卓-5，5，10-三酮(0.1g、0.357mmol)溶解至DMF(2mL)中，加入碳酸钾(0.1g、0.714mmol)及溴化苄(0.047mL、0.428mmol)，室温下搅拌整夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。得到的固体用硅胶柱色谱进行提纯，得到化合物6-2(0.042g、32％)。

ESI-MS m/z 371(M+H)⁺；¹H-NMR(270MHz，CDCl₃，δ)：4.68(s，2H)，5.21(s，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.43(m，6H)，7.69-7.73(m，2H)，8.10(d，J＝7.3Hz，1H).

ESI-MS m/z 371(M+H)⁺

实施例8

制剂例1：片剂

根据常法制备由以下组成形成的片剂。

根据常法混合化合物1-1250g、甘露醇1598.5g、羧甲基淀粉钠100g、轻质无水硅酸10g、硬脂酸镁40g及黄色三氧化二铁1.5g。使用该混合物，使用具有直径8mm的冲头的压片机(菊水公司制PurepressCorrect-12型)进行压片，得到片剂(每片含有活性成分25mg)。处方示出于表10。

表10

实施例9

制剂例2：注射剂

根据常法制备由以下组成形成的注射剂。

将1g化合物1-1及D-甘露醇5g添加至注射用蒸馏水中并混合，再加入盐酸及氢氧化钠水溶液，调节pH至6后，用注射用蒸馏水使总量为1000mL。将所得混合液无菌地填充入玻璃瓶中，每个玻璃瓶2mL，得到注射剂(每瓶含有活性成分2mg)。处方示出于表11。

表11

产业上的利用可能性

根据本发明，能够提供含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分的肠易激综合症治疗剂、含有三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的肠易激综合症治疗剂等。

Claims (77)

1.一种肠易激综合症治疗剂，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分。

2.一种止泻剂，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分。

3.一种泻剂，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作为有效成分。

4.一种肠易激综合症治疗剂，含有式(I)所示的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，

式中，L表示氧原子、硫原子、-N(R⁹)-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-，其中，R⁹表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，

R¹表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级烷氧基，

X¹-X²-X³表示CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸、N(O)_m＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸、CR⁵＝CR⁶-N(O)_m＝CR⁸、CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝N(O)_m、CR⁵＝CR⁶-O、CR⁵＝CR⁶-S、O-CR⁷＝CR⁸、S-CR⁷＝CR⁸或O-CR⁷＝N，其中，R⁵、R⁶、R⁷及R⁸相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或者取代或未取代的低级烷酰基氨基，m表示0或1，

Y表示-CH₂S-、-CH₂SO-、-CH₂SO₂-、-CH₂O-、-CH＝CH-、-(CH₂)_p-、-SCH₂-、-SOCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-，其中，p表示0～2的整数，

R²表示氢原子、氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷氧基、单(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基或者取代或未取代的杂环基。

5.一种止泻剂，含有权利要求4所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

6.一种泻剂，含有权利要求4所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

7.一种腺苷吸收抑制剂，含有权利要求4所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

8.一种肠易激综合症治疗剂，含有式(Ia)所示的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，

式中，R¹及X¹-X²-X³各自与前述含义相同，Y^a表示-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-，

当Y^a为-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-或-SO₂CH₂-时，R^2a表示氢原子、氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷氧基、单(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基、取代或未取代的脂环式杂环基或者取代或未取代的含氮杂环基，

当Y^a为-OCH₂-时，R^2a表示氢原子、氨基、三氟甲基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷氧基、单(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低级烷基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或未取代的含氮杂环基或者式(II)，

式中，n为0或1，R³及R⁴可以相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基，或者，R³及R⁴也可以与邻接的碳原子一起形成环烷基，Q表示卤素、氨基、羟基或者取代或未取代的低级烷氧基。

9.如权利要求8所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-或-SO₂CH₂-。

10.如权利要求8所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-OCH₂-。

11.如权利要求8～10中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R¹为氢原子、卤素或者取代或未取代的低级烷氧基。

12.如权利要求8～10中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R¹为氢原子。

13.如权利要求8、11及12中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-CH₂SO₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-。

14.如权利要求8、11及12中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-CH₂SO₂-或-SO₂CH₂-。

15.如权利要求8、11及12中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^a为-CH₂SO₂-。

16.如权利要求8～15中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为S-CR⁷＝CR⁸，式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同。

17.如权利要求8～15中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸，式中，R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自与前述含义相同。

18.如权利要求8～17中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R^2a为式(II)，

式中，n、R³、R⁴及Q各自与前述含义相同。

19.如权利要求18所述的肠易激综合症治疗剂，其中，n为0。

20.如权利要求19所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R³为甲基，R⁴为三氟甲基，Q为羟基。

21.如权利要求8所述的肠易激综合症治疗剂，其中，R1为氢原子，Y^a为-CH₂SO₂-，X¹-X²-X³为S-CR⁷＝CR⁸，式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同，R^2a为式(III)，

22.一种止泻剂，含有权利要求8～21中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

23.一种泻剂，含有权利要求8～21中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

24.一种腺苷吸收抑制剂，含有权利要求8～21中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

25.一种肠易激综合症治疗剂，含有式(Ib)所示的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，

式中，R¹及X¹-X²-X³各自与前述含义相同，Y^b表示-CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂SO-、-CH＝CH-或-(CH₂)_p-，式中，p与前述含义相同，R^2b表示式(III)，

26.如权利要求25所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸或CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝N，式中，R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自与前述含义相同。

27.如权利要求25所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-O或CR⁵＝CR⁶-S，式中，R⁵及R⁶各自与前述含义相同。

28.如权利要求25所述的肠易激综合症治疗剂，其中，X¹-X²-X³为O-CR⁷＝CR⁸或S-CR⁷＝CR⁸，式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同。

29.如权利要求25～28中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^b为-CH₂O-。

30.如权利要求25～28中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^b为-(CH₂)_p-，式中，p与前述含义相同。

31.如权利要求30所述的肠易激综合症治疗剂，其中，p为0。

32.如权利要求30所述的肠易激综合症治疗剂，其中，p为2。

33.如权利要求25～28中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^b为-CH＝CH-。

34.如权利要求25～28中任一项所述的肠易激综合症治疗剂，其中，Y^b为-CH₂S-或-CH₂SO-。

35.一种止泻剂，含有权利要求25～34中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

36.一种泻剂，含有权利要求25～34中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

37.一种腺苷吸收抑制剂，含有权利要求25～34中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

38.三环化合物或其在药理学上可接受的盐，由式(Ic)表示，

式中，L¹表示氧原子或硫原子，

R^1c表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，

X^1c-X^2c-X^3c表示O-CR⁷＝CR⁸或S-CR⁷＝CR⁸，式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同，

Y^c表示-CH₂S-、-CH₂SO-或-CH₂SO₂-，

R^2c表示取代或未取代的低级烷基。

39.如权利要求38所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，其中，R^1c为氢原子，X^1c-X^2c-X^3c为S-CR^7c＝CR^8c，式中，R^7c及R^8c相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，Y^c为-CH₂SO₂-，R^2c为取代或未取代的苄基。

40.一种药品，含有权利要求38或39所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

41.一种肠易激综合症治疗剂，含有权利要求38或39所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

42.一种止泻剂，含有权利要求38或39所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

43.一种泻剂，含有权利要求38或39所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

44.一种腺苷吸收抑制剂，含有权利要求38或39所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

45.三环化合物或其在药理学上可接受的盐，由式(Id)表示，

式中，R⁹与前述含义相同，

R^1d表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，

X^1d-X^2d-X^3d表示O-CR⁷＝CR⁸或S-CR⁷＝CR⁸，式中，R⁷及R⁸各自与前述含义相同，

Y^d表示-CH₂S-、-CH₂SO-或-CH₂SO₂-，

R^2d表示取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基。

46.如权利要求45所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，其中，R^1d为氢原子，X^1d-X^2d-X^3d为S-CR^7d＝CR^8d，式中，R^7d及R^8d相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，Y^d为-CH₂SO₂-，R⁹为氢原子。

47.如权利要求46所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，其中，R^2d为取代或未取代的低级烷基。

48.如权利要求46所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐，其中，R^2d为取代或未取代的芳基。

49.一种药品，含有权利要求45～48中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

50.一种肠易激综合症治疗剂，含有权利要求45～48中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

51.一种止泻剂，含有权利要求45～48中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

52.一种泻剂，含有权利要求45～48中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

53.一种腺苷吸收抑制剂，含有权利要求45～48中任一项所述的三环化合物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。

54.一种治疗肠易激综合症的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步骤。

55.一种治疗腹泻的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步骤。

56.一种治疗便秘的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步骤。

57.一种治疗肠易激综合症的方法，包括施用有效量的权利要求4、8～21及25～34中任一项所述的三环化合物的步骤。

58.一种治疗腹泻的方法，包括施用有效量的权利要求4、8～21及25～34中任一项所述的三环化合物的步骤。

59.一种治疗便秘的方法，包括施用有效量的权利要求4、8～21及25～34中任一项所述的三环化合物的步骤。

60.一种治疗肠易激综合症的方法，包括施用有效量的权利要求38或39所述的三环化合物的步骤。

61.一种治疗腹泻的方法，包括施用有效量的权利要求38或39所述的三环化合物的步骤。

62.一种治疗便秘的方法，包括施用有效量的权利要求38或39所述的三环化合物的步骤。

63.一种治疗肠易激综合症的方法，包括施用有效量的权利要求45～48中任一项所述的三环化合物的步骤。

64.一种治疗腹泻的方法，包括施用有效量的权利要求45～48中任一项所述的三环化合物的步骤。

65.一种治疗便秘的方法，包括施用有效量的权利要求45～48中任一项所述的三环化合物的步骤。

66.具有腺苷吸收抑制作用的化合物在制造肠易激综合症治疗剂中的应用。

67.具有腺苷吸收抑制作用的化合物在制造止泻剂中的应用。

68.具有腺苷吸收抑制作用的化合物在制造泻剂中的应用。

69.权利要求4、8～21及25～34中任一项所述的三环化合物在制造肠易激综合症治疗剂中的应用。

70.权利要求4、8～21及25～34中任一项所述的三环化合物在制造止泻剂中的应用。

71.权利要求4、8～21及25～34中任一项所述的三环化合物在制造泻剂中的应用。

72.权利要求38或39所述的三环化合物在制造肠易激综合症治疗剂中的应用。

73.权利要求38或39所述的三环化合物在制造止泻剂中的应用。

74.权利要求38或39所述的三环化合物在制造泻剂中的应用。

75.权利要求45～48中任一项所述的三环化合物在制造肠易激综合症治疗剂中的应用。

76.权利要求45～48中任一项所述的三环化合物在制造止泻剂中的应用。

77.权利要求45～48中任一项所述的三环化合物在制造泻剂中的应用。

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