CN101524488A - 复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,属于中药制备方法技术领域。该滴丸制剂是以竹叶与含羞草两味中草药为原料,按照一定的方法提取得到的总黄酮提取物,再与作为基质的可药用辅料按照一定的比例和方法制备而成。该滴丸的生物利用度高,溶散时限快,含服吸收迅速,有效成分含量高,服用剂量准确,便于携带服用;具有抗脂质过氧化,清除自由基,降低血脂及血胆固醇,增加冠脉流量,改善心肌缺血作用,可用于抗氧化、防衰老、降血脂、防治动脉硬化、脑缺血及心肌梗塞等疾病,亦可用于癌症辅助治疗。
Description
技术领域
本发明属于中药制备方法技术领域,具体为复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法。
背景技术
高血脂、高胆固醇、动脉硬化等疾病是现代社会中的慢性疾病,它能导致冠心病、心肌梗塞、心脏猝死、高血压、糖尿病等疾病,这些疾病是近年来导致中老年人致死的主要原因之一。因此探索研究中药对以上疾病的治疗以及对具有显著临床疗效的中药进行新剂型开发具有深远意义。但目前大多数中药口服制剂服用后存在溶散时间长、溶出度及生物利用度低等缺点。
天然黄酮类化合物是植物中重要的生理活性物质之一,它不仅能作为防止心脑血管疾病的药物,而且有明显的抗脂质过氧化、抗衰老、清除自由基、降血脂、免疫调节等生理活性,是一种在人类的营养、健康和老年退行性疾病的防治上有着广阔的应用前景的药物,也是应用前景广泛的天然抗氧化剂,抗活性氧自由基,可用于研制多种保健食品和化妆品。
竹叶其性淡、微涩、寒苦,具有清热除烦、解渴利尿、明目解毒,抗氧化、降血脂、增加冠脉流量、改善心肌缺血等方面的作用。竹叶中含有大量对人体有益的活性物质,包括黄酮类、三萜类、酚酸类、蒽醌类、香豆素类、氨基酸类和其他微量元素。竹叶黄酮是其中活性突出、含量丰富的主要成分。竹叶总黄酮中主要含有黄酮碳苷,包括荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷等。研究表明,竹叶黄酮苷类具有多方面的生物活性,如抗氧化、抗衰老、清除自由基、降低血脂及血胆固醇,扩张冠脉流量、改善心肌缺血、降低血小板聚集、对抗心肌梗塞、改善脑缺血,抗肿瘤和免疫促进等方面的功能。竹叶黄酮不仅能作为防治心脑血管疾病的药物,而且可用于研制多种保健食品和化妆品等。
含羞草具有清热利尿、化痰止咳、降血脂、改善心肌缺血等功效。含羞草中主要含有黄酮类、酚酸类、三萜类等成分,其中黄酮类化合物是主要成分。在含羞草黄酮的较多成分中尤以荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷、5,7,3′,4′-四羟基-8-C-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷、5,7,3′,4′-四羟基-8-C-[β-D-芹糖-(1→4)]-β-D-葡萄糖苷的含量较高且活性突出。研究表明,以上黄酮苷具有一定的抗脂质过氧化、清除自由基、抗肿瘤,降血脂、降血糖,抗菌消炎、抗病毒、增强免疫功能等多方面的作用。
荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷,结构式如下:
荭草苷 异荭草苷
牡荆苷 异牡荆苷
发明内容
鉴于现有技术中存在的上述问题,本发明的目的在于提供一种复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法的技术方案,制得的总黄酮滴丸有效成分含量高,可用于抗氧化、防衰老、降血脂、防治动脉硬化、脑缺血及心肌梗塞等疾病的治疗,亦可用于癌症辅助治疗。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于包括以下工艺步骤:
1)取6~8份竹叶与2~4份含羞草作为药材原料,混合后粉碎成粗粉,过20~60目筛,将药材粗粉在50℃下每次用6~10倍量50~70%的含水乙醇超声提取2~3次,每次30~60min,抽滤,合并滤液;
2)将滤液在水浴温度50℃下真空薄膜浓缩至原体积的1/3~1/5,得到浓缩液,将浓缩液用粉末状活性炭在50℃下超声20~30min,粉末状活性炭的用量为药材原料干重1~2%,除去活性碳,滤液继续在50℃以下真空薄膜浓缩到原体积的1/8~1/12,再次得到浓缩液;
3)将步骤2)中再次得到的浓缩液用正丁醇萃取4次,前2次每次用量为浓缩液体积的1~1.5倍量,后2次每次用量为浓缩液体积的1/2~2/3倍量,合并萃取液,在50℃以下真空浓缩成膏状物;
4)将正丁醇萃取后浓缩膏状物溶于少量水中,通过大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶10~15,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用三种或三种以上15~65%的含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为10~15mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并20~60%含水乙醇各部位洗脱液,将合并的洗脱液在50℃以下真空浓缩成相对密度为1.2~1.3的稠膏或真空干燥成干粉,即得复方竹叶总黄酮提取物;
5)混合基质由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆中的两种基质组成混合物,两种基质按照重量比1∶1~1∶10比例混合后加热熔融;将步骤4)中制得的复方竹叶总黄酮提取物粉碎后过200目筛,加入已熔融的混合基质中搅拌均匀,总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶2~1∶5,制得的熔融液在70~80℃保温20~30分钟以便排完其中的空气泡,备用;
6)将步骤5)中制得的熔融液置于滴丸机中制成滴丸,干燥即得复方竹叶总黄酮滴丸。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤1)中:药材原料的重量比为7~8份竹叶、3~2份含羞草,每次用7~8倍量60~70%的含水乙醇超声提取,每次40~55min,优选45~50min。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤2)中:超声时间为25~28min,抽滤,除去活性碳,得到滤液继续浓缩到原体积的1/9~1/10。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤4)中:所述的大孔吸附树脂柱为Diaion HP-20大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶10~12,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用20%含水乙醇、40%含水乙醇、60%含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为12~14mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并20~60%含水乙醇各部位洗脱液。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤5)中:混合基质为羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆中的一种和聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种组成,两种基质的重量比1∶3~1∶8,优选1∶5~1∶6。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤5)中:总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶3~1∶4,熔融液在72~75℃保温22~25分钟。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至70~80℃,冷却剂的温度保持在6~10℃,将熔融液置于滴丸机的储液罐中在滴距为5~7cm、滴速为20~60滴/分钟的条件下滴入冷却剂中,冷凝成丸;由滴丸机出口处将成型的滴丸取出,滤除表面的冷却剂,置真空干燥箱中干燥即得复方竹叶总黄酮滴丸。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至75~78℃,冷却剂的温度保持在7~8℃,滴距为5.5~6cm、滴速为30~50滴/分钟,优选40~45滴/分钟。
所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤6)中:所述的冷却剂为液体石蜡、大豆油、甲基硅烷中的一种。
上述复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,以竹叶总黄酮与含羞草总黄酮为主要成分,混合药用辅料为配伍基质按照一定的比例和方法制成口服固体分散剂,主要成分竹叶总黄酮及含羞草总黄酮中均含有重要活性成分荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷,其制备方法简单,生产条件容易控制,自动化程度高,节省大量的人力,生产效率高。该滴丸生物利用度高,溶散时限快,含服吸收迅速,具有高效速效的作用;滴丸的体积小,使用和携带方便;有效成分含量高,其中荭草苷的含量为5.3%~8.8%,异荭草苷的含量为4.7%~6.2%,牡荆苷的含量为2.4%~5.6%,异牡荆苷的含量为1.3%~5.1%;丸重差异小,有效成分的含量准确,质量便于控制,滴丸的剂量准确,容易控制服用剂量。该滴丸制剂可用于抗氧化、防衰老、降血脂、防治动脉硬化、脑缺血及心肌梗塞等疾病的治疗,亦可用于癌症辅助治疗。本申请文件中涉及的百分含量,除了另有说明外,液体的百分含量为体积比,固体的百分含量为重量比。
附图说明
图1为对照品的HPLC图谱;图2为供试品的HPLC图谱;
图中:1-异荭草苷,2-荭草苷,3-牡荆苷,4-异牡荆苷。
具体实施方式
本发明所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法通过以下具体技术方案实施。
实施例1
1)取7份竹叶与3份含羞草作为药材原料,混合后粉碎成粗粉,过40目筛,将药材粗粉在50℃下每次用8倍量60%的含水乙醇超声提取3次,每次45min,抽滤,合并滤液;
2)将滤液在水浴温度50℃下真空薄膜浓缩至原体积的1/4,得到浓缩液,将浓缩液用粉末状活性炭在50℃下超声25min,粉末状活性炭的用量为药材原料干重的1.5%,抽滤,除去活性碳,滤液继续在50℃以下真空薄膜浓缩到原体积的1/10,再次得到浓缩液;
3)将步骤2)中再次得到的浓缩液用正丁醇萃取4次,前2次每次用量为浓缩液体积的1.2倍量,后2次每次用量为浓缩液体积的1/2倍量,合并萃取液,在50℃以下真空浓缩成膏状物;
4)将正丁醇萃取后浓缩膏状物溶于少量水中,通过Diaion HP-20大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶12,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用20%含水乙醇、40%含水乙醇、60%含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为12mL·min-1。分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并20%含水乙醇、40%含水乙醇、60%含水乙醇各部位洗脱液,将合并的洗脱液在50℃以下真空浓缩成相对密度为1.25的稠膏或真空干燥成干粉,即得复方竹叶总黄酮提取物;
5)混合基质由重量比为1∶1聚乙二醇4000和聚乙二醇6000组成,两种基质混合后加热熔融;将步骤4)中制得的复方竹叶总黄酮提取物粉碎后过200目筛,加入已熔融的混合基质中搅拌均匀,总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶3,制得的熔融液在75℃保温25分钟以便排完其中的空气泡,备用;
6)预热滴丸机,调整滴丸机的控温***,使滴头温度恒温至78℃,冷却剂的温度保持在8℃,将熔融液置于滴丸机的储液罐中在滴距为6cm、滴速为40滴/分钟的条件下滴入冷却剂中,冷凝成丸;由滴丸机出口处将成型的滴丸取出,滤除表面的冷却剂,置真空干燥箱中干燥即得复方竹叶总黄酮滴丸。
实施例2
步骤1)中药材原料的重量比为6份竹叶、4份含羞草,每次用6倍量70%的含水乙醇超声提取40min;步骤2)中超声时间为20min,抽滤,除去活性碳,得到滤液继续浓缩到原体积的1/8。步骤4)中将正丁醇萃取后浓缩膏状物溶于少量水中,通过Diaion HP-20大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶10,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用25%含水乙醇、35%含水乙醇、55%含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为12mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并25%含水乙醇、35%含水乙醇、55%含水乙醇各部位洗脱液。步骤5)中混合基质由重量比1∶5的羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000组成;总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶3,熔融液在70℃保温20分钟。步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至70℃,冷却剂的温度保持在6℃,将熔融液置于滴丸机的储液罐中在滴距为5cm、滴速为20滴/分钟的条件下滴入冷却剂中,冷凝成丸。其它同实施例1。
实施例3
步骤1)中药材原料的重量比为8份竹叶、2份含羞草,每次用9倍量65%的含水乙醇超声提取50min;步骤2)中超声时间为28min,抽滤,除去活性碳,得到滤液继续浓缩到原体积的1/11。步骤4)中将正丁醇萃取后浓缩膏状物溶于少量水中,通过Diaion HP-20大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶13,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用35%含水乙醇、45%含水乙醇、55%含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为13mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并35%含水乙醇、45%含水乙醇、55%含水乙醇各部位洗脱液。步骤5)中混合基质由重量比1∶5的泊洛沙姆、聚乙二醇4000组成;总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶4,熔融液在76℃保温26分钟。步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至76℃,冷却剂的温度保持在9℃,将熔融液置于滴丸机的储液罐中在滴距为7cm、滴速为30滴/分钟的条件下滴入冷却剂中,冷凝成丸。其它同实施例1。
实施例4
步骤1)中药材原料的重量比为6份竹叶、4份含羞草,每次用10倍量70%的含水乙醇超声提取60min;步骤2)中超声时间为30min,抽滤,除去活性碳,得到滤液继续浓缩到原体积的1/12。步骤4)中将正丁醇萃取后浓缩膏状物溶于少量水中,通过Diaion HP-20大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶15,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用40%含水乙醇、50%含水乙醇、60%含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为14mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并40%含水乙醇、50%含水乙醇、60%含水乙醇各部位洗脱液。步骤5)中混合基质由重量比1∶10的泊洛沙姆、聚乙二醇4000组成;总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶5,熔融液在80℃保温30分钟。步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至76℃,冷却剂的温度保持在9℃,将熔融液置于滴丸机的储液罐中在滴距为6cm、滴速为60滴/分钟的条件下滴入冷却剂中,冷凝成丸。其它同实施例1。
实施例5
步骤1)中药材原料的重量比为7份竹叶、3份含羞草,每次用10倍量70%的含水乙醇超声提取55min;步骤2)中超声时间为26min,抽滤,除去活性碳,得到滤液继续浓缩到原体积的1/10。步骤4)中将正丁醇萃取后浓缩膏状物溶于少量水中,通过Diaion HP-20大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶14,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用30%含水乙醇、40%含水乙醇、60%含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为12mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并30%含水乙醇、40%含水乙醇、60%含水乙醇各部位洗脱液。步骤5)中混合基质由重量比1∶10的泊洛沙姆、聚乙二醇6000组成;总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶4,熔融液在72℃保温24分钟。步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至72℃,冷却剂的温度保持在7℃,将熔融液置于滴丸机的储液罐中在滴距为6cm、滴速为35滴/分钟的条件下滴入冷却剂中,冷凝成丸。其它同实施例1。
实施例6
步骤1)中药材原料的重量比为8份竹叶、2份含羞草,每次用9倍量65%的含水乙醇超声提取50min;步骤2)中超声时间为28min,抽滤,除去活性碳,得到滤液继续浓缩到原体积的1/9。步骤4)中将正丁醇萃取后浓缩膏状物溶于少量水中,通过Diaion HP-20大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶11,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用40%含水乙醇、45%含水乙醇、60%含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为13mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并40%含水乙醇、45%含水乙醇、60%含水乙醇各部位洗脱液。步骤5)中混合基质由重量比1∶10的羧甲基淀粉钠、聚乙二醇6000组成;总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶3,熔融液在75℃保温25分钟。步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至75℃,冷却剂的温度保持在8℃,将熔融液置于滴丸机的储液罐中在滴距为5.5cm、滴速为50滴/分钟的条件下滴入冷却剂中,冷凝成丸。其它同实施例1。
所述的混合基质由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆中的两种基质组成混合物。其中羧甲基淀粉钠与泊洛沙姆为表面活性剂,它们有助于药物的分散溶出,有利于滴丸的均匀性和稳定性,因此优选其中一种表面活性剂和聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种组成混合基质。
一、以下通过相应的试验来说明如何建立高效液相色谱法对本发明制备的复方竹叶总黄酮滴丸制剂进行有效成分含量测定。
1、仪器及试药
Waters 2695高效液相色谱仪(美国Waters公司);Waters 2996 PAD检测器(美国Waters公司);Empower色谱工作站。对照品荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷自制(通过核磁共振波谱鉴定),以上对照品由HPLC面积归一化法标定纯度分别为99.18%、98.24%、98.36%和98.08%;甲醇为色谱纯,水为超纯水,其他试剂为分析纯,均经0.45μm微孔滤膜滤过。
2、色谱条件及***适应性试验
Waters XBridge C18柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相:甲醇-0.05%冰醋酸(35∶65);流速1.0mL·min-1;检测波长340nm;柱温25℃;灵敏度0.2AUFS。在上述色谱条件下,荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷色谱峰与相邻色谱峰分离度大于2.0,理论塔板数均大于6000。
3、对照品溶液的制备
分别精密称取荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷对照品一定量,混合后用甲醇超声溶解并定容,制成荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷的混合溶液,经0.45μm微孔滤膜滤过,滤液作为对照品溶液。
4、供试品溶液的制备
分别精密称取一定量由本发明方法制备的不同实施例的滴丸样品,研细后置锥形瓶中,加50mL甲醇50℃下超声溶解。放冷后过滤,转移至100mL量瓶中用甲醇定容至刻度,经0.45μm滤膜滤过,滤液作为供试品溶液,备用。
5、线性关系考察
精密依次吸取混合对照品溶液2,4,6,8,10μL,按上述色谱条件测定。以对照品质量X(μg)为横坐标,峰面积Y为纵坐标进行线性回归,得4种成分的回归方程,相关系数r均为0.9999。
6、精密度试验
精密吸取混合对照品溶液,按上述色谱条件重复进样5次,每次10μL,记录4种黄酮苷的峰面积,计算结果荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷的RSD分别为1.85%、2.25%、2.58%和1.98%,表明精密度良好。
7、稳定性试验
取同一供试品溶液,分别于0,5,10,24,36,48h进样10μL,记录峰面积,结果荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷的RSD分别为2.21%、2.03%、2.66%和1.88%,结果表明样品溶液在48h内稳定。
8、加样回收试验
精密称取5份已知含量的同一批由本发明方法制备的滴丸样品,分别加入荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷对照品适量,按供试品溶液的制备方法制备并进样10μL,计算各对照品的平均加样回收率,结果荭草苷、异荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷的平均回收率分别为98.34%、100.23%、102.67%和101.56%,RSD分别为2.08%、2.39%、1.68%和1.74%。
9、含量测定
分别精密吸取上述供试品溶液10μL进样,记录峰面积,按标准曲线计算含量,结果由本发明方法制备的成型滴丸中荭草苷的含量为5.3%~8.8%,异荭草苷的含量为4.7%~6.2%,牡荆苷的含量为2.4%~5.6%,异牡荆苷的含量为1.3%~5.1%。
二、复方竹叶总黄酮提取物与混合基质的最佳配比试验,见表1、表2、表3。
表1 总黄酮提取物∶混合基质(1∶2)的试验效果
混合基质配比 | 含药量(%) | 丸重差异(%) | 溶散时限(分钟) | 滴丸形状 | 滴丸成型性 | 硬度 |
聚乙二醇4000-聚乙二醇6000(1∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.6~6.4 | 球形 | 较好 | 较硬 |
聚乙二醇4000-聚乙二醇6000(5∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.2~6.8 | 扁球形 | 较差 | 较软 |
聚乙二醇4000-羧甲基淀粉钠(5∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.0~6.8 | 梨形 | 较差 | 较软 |
聚乙二醇4000-羧甲基淀粉钠(10∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.2~6.8 | 茄形 | 较差 | 较软 |
聚乙二醇6000-羧甲基淀粉钠(5∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.8~6.3 | 球形 | 较好 | 较硬 |
聚乙二醇6000-羧甲基淀粉钠(10∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.0~6.8 | 扁球形 | 较差 | 较软 |
聚乙二醇4000-泊洛沙姆(5∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.0~6.8 | 梨形 | 较差 | 较软 |
聚乙二醇4000-泊洛沙姆(10∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.1~6.8 | 茄形 | 较差 | 较软 |
聚乙二醇6000-泊洛沙姆(5∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.7~6.4 | 球形 | 较好 | 较硬 |
聚乙二醇6000-泊洛沙姆(10∶1) | 33.33 | 5~10 | 5.0~6.8 | 茄形 | 较差 | 较软 |
表2总黄酮提取物∶混合基质(1∶3)的试验效果
混合基质配比 | 含药量(%) | 丸重差异(%) | 溶散时限(分钟) | 滴丸形状 | 滴丸成型性 | 硬度 |
聚乙二醇4000-聚乙二醇6000(1∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.9~6.3 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-聚乙二醇6000(5∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.2~6.6 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-羧甲基淀粉钠(5∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.4~6.4 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-羧甲基淀粉钠(10∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.2~6.8 | 梨形 | 较差 | 较软 |
聚乙二醇6000-羧甲基淀粉钠(5∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.8~6.4 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇6000-羧甲基淀粉钠(10∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.5~6.8 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-泊洛沙姆(5∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.1~6.8 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-泊洛沙姆(10∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.5~6.8 | 梨形 | 较差 | 较软 |
聚乙二醇6000-泊洛沙姆(5∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.6~6.5 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇6000-泊洛沙姆(10∶1) | 25.00 | 5~10 | 5.0~6.6 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
表3总黄酮提取物∶混合基质(1∶5)的试验效果
混合基质配比 | 含药量(%) | 丸重差异(%) | 溶散时限(分钟) | 滴丸形状 | 滴丸成型性 | 硬度 |
聚乙二醇4000-聚乙二醇6000(1∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.6~6.6 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-聚乙二醇6000(5∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.2~6.8 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-羧甲基淀粉钠(5∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.0~6.9 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-羧甲基淀粉钠(10∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.2~6.7 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇6000-羧甲基淀粉钠(5∶1) | 16.67 | 5~10 | 6.0~6.6 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇6000-羧甲基淀粉钠(10∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.0~6.8 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-泊洛沙姆(5∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.0~6.9 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇4000-泊洛沙姆(10∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.3~6.8 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇6000-泊洛沙姆(5∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.5~6.4 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
聚乙二醇6000-泊洛沙姆(10∶1) | 16.67 | 5~10 | 5.1~6.8 | 圆球形 | 好 | 硬度好 |
由表1~3可以看出,当总黄酮提取物与混合基质的比例为1∶2时,由于总黄酮提取物提取物的所占比例较大,使熔融液稠度较大,不宜滴制成丸,其滴丸的圆整度、成型度及硬度均不理想;当总黄酮提取物与混合基质的比例为1∶3及1∶5时,表中各项指标均较理想。但考虑到滴丸应具备“三效”,“三小”,“三便”的特点,为了保证服用量小且疗效明显,在配比时辅料用量不宜过大,因此尽管总黄酮提取物与基质比例为1∶3及1∶5时总体效果均较好,但总黄酮提取物与基质配比应优选1∶3。
不同分子量的聚乙二醇之间进行配比时,以聚乙二醇4000与聚乙二醇6000比例为1∶1为最佳配比;不同基质之间进行的混合配比,以聚乙二醇与表面活性剂比例为5∶1为最佳配比。
不同滴制条件对滴制效果的影响比较:在总黄酮提取物与混合基质配制比例固定的条件下,通过采用不同的滴制条件(包括熔融液温度、熔融液保温时间、滴头温度、冷却剂的温度、滴速、滴距)进行滴制,综合观察滴制成型的滴丸的色泽、成型度、圆整度、溶散时间、硬度等因素,优选出滴丸的滴制条件为熔融液温度80℃,熔融液保温时间20min,滴头温度70℃,冷却剂的温度8~10℃,滴速30~40滴/分钟,滴距为5cm,所述的冷却剂为液体石蜡、大豆油、甲基硅烷中的一种。通过考察用上述不同冷却剂冷却后滴丸的形状、成型性、圆整度及表面光滑度等因素,优选甲基硅烷或液体石蜡作为冷却剂。
Claims (9)
1、复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于包括以下工艺步骤:
1)取6~8份竹叶与2~4份含羞草作为药材原料,混合后粉碎成粗粉,过20~60目筛,将药材粗粉在50℃下每次用6~10倍量50~70%的含水乙醇超声提取2~3次,每次30~60min,抽滤,合并滤液;
2)将滤液在水浴温度50℃下真空薄膜浓缩至原体积的1/3~1/5,得到浓缩液,将浓缩液用粉末状活性炭在50℃下超声20~30min,粉末状活性炭的用量为药材原料干重1~2%,除去活性碳,滤液继续在50℃以下真空薄膜浓缩到原体积的1/8~1/12,再次得到浓缩液;
3)将步骤2)中再次得到的浓缩液用正丁醇萃取4次,前2次每次用量为浓缩液体积的1~1.5倍量,后2次每次用量为浓缩液体积的1/2~2/3倍量,合并萃取液,在50℃以下真空浓缩成膏状物;
4)将正丁醇萃取后浓缩膏状物溶于少量水中,通过大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶10~15,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用三种或三种以上15~65%的含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为10~15mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并20~60%含水乙醇各部位洗脱液,将合并的洗脱液在50℃以下真空浓缩成相对密度为1.2~1.3的稠膏或真空干燥成干粉,即得复方竹叶总黄酮提取物;
5)混合基质由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆中的两种基质组成混合物,两种基质按照重量比1∶1~1∶10比例混合后加热熔融;将步骤4)中制得的复方竹叶总黄酮提取物粉碎后过200目筛,加入已熔融的混合基质中搅拌均匀,总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶2~1∶5,制得的熔融液在70~80℃保温20~30分钟以便排完其中的空气泡,备用;
6)将步骤5)中制得的熔融液置于滴丸机中制成滴丸,干燥即得复方竹叶总黄酮滴丸。
2、如权利要求1所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤1)中:药材原料的重量比为7~8份竹叶、3~2份含羞草,每次用7~8倍量60~70%的含水乙醇超声提取,每次40~55min,优选45~50min。
3、如权利要求1所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤2)中:超声时间为25~28min,抽滤,除去活性碳,得到滤液继续浓缩到原体积的1/9~1/10。
4、如权利要求1所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤4)中:所述的大孔吸附树脂柱为Diaion HP-20大孔吸附树脂柱,色谱柱的径高比为1∶10~12,先用H2O及10%含水乙醇洗脱除掉水溶性杂质,再依次用20%含水乙醇、40%含水乙醇、60%含水乙醇进行梯度洗脱,最后都用70%含水乙醇洗脱除掉全部杂质,再生大孔吸附树脂,以上洗脱流速为12~14mL·min-1,分别收集3倍柱体积的各部位洗脱液,合并20~60%含水乙醇各部位洗脱液。
5、如权利要求1所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤5)中:混合基质为羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆中的一种和聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种组成,两种基质的重量比1∶3~1∶8,优选1∶5~1∶6。
6、如权利要求1所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤5)中:总黄酮提取物与混合基质的重量比为1∶3~1∶4,熔融液在72~75℃保温22~25分钟。
7、如权利要求1所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至70~80℃,冷却剂的温度保持在6~10℃,将熔融液置于滴丸机的储液罐中在滴距为5~7cm、滴速为20~60滴/分钟的条件下滴入冷却剂中,冷凝成丸;由滴丸机出口处将成型的滴丸取出,滤除表面的冷却剂,置真空干燥箱中干燥即得复方竹叶总黄酮滴丸。
8、如权利要求7所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤6)中:滴丸机的滴头温度恒温至75~78℃,冷却剂的温度保持在7~8℃,滴距为5.5~6cm、滴速为30~50滴/分钟,优选40~45滴/分钟。
9、如权利要求7所述的复方竹叶总黄酮滴丸的制备方法,其特征在于步骤6)中:所述的冷却剂为液体石蜡、大豆油、甲基硅烷中的一种。
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