CN101518467A

CN101518467A - 一种医用多孔钛种植体及其制备方法

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Publication number: CN101518467A
Application number: CN200910042805A
Authority: CN
Inventors: 陈良建; 李益民; 郭小平; 袁剑明; 李挺; 张健光
Original assignee: Central South University
Current assignee: Central South University
Priority date: 2009-03-06
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2009-09-02

Abstract

本发明公开了一种医用多孔钛种植体及其制备方法，采用粉末共注射成形方法制备得到多孔钛种植体；再在制品的多孔外层沉积纳米HA和载TGF明胶缓释微球复合涂层。该种植体外层为连通多孔结构，多孔层的厚度为0.4～1.1mm，孔隙度为50～70％，孔径为50～400μm；多孔层表面沉积；外层与内芯的结合强度为150～300MPa。相对于已有的医用钛种植体材料，本发明的材料具有较高的力学强度，与骨组织力学性能相匹配，避免应力集中和应力屏蔽现象，有利于应力传导和新骨生长，骨整合时间短，能实现种植体的长期稳定。该方法一次成形，无需后机械加工，大大降低成本。

Description

一种医用多孔钛种植体及其制备方法

技术领域

本发明属于医用多孔金属生物植入材料，尤其涉及多孔钛种植体材料。

背景技术

现有钛种植体通常采用机械加工方法制造，工序繁多，加工量大，材料损耗多，成本高，且为全致密体结构。全致密型种植体存在弹性模量与周围骨质不相匹配，在植入体与骨组织界面易产生应力集中和应力遮挡效应，影响种植体的长期稳定性。为了提高种植体的稳定性，现多采用大颗粒喷砂酸蚀处理、阳极氧化、表面渗氮、等离子喷涂钛浆或羟基磷灰石(HA)等方法对种植体进行表面处理。这些方法虽增加表面的粗糙度或改善表面活性，促进其与周围骨组织的机械锁合，但未提供骨组织长入种植体的结构条件，骨组织只能与其表面结合，不能完全实现生物固定，且未解决种植体与周围骨组织的力学相容性问题；表面涂层与种植体的结合强度低，在种植手术过程中，植入剪切力易使涂层脱落，临床应用受限。

近年研究发现医用多孔金属材料能促使新生骨长入孔隙，促进组织再生与重建，加快愈合过程，能实现与被替换硬组织相匹配的力学性能，且多孔结构能为生物活性涂层提供支架，能避免植入剪切力的破坏。经研究发现，孔径为150～400μm且具有较高孔隙率连通孔结构的多孔材料较适合于骨组织的长入，与骨质的结合强度也较高。作为负载的种植体必须有足够抗疲劳强度和力学性能，才能长久地行使功能。但多孔金属的强度不如相应密实金属，且随着孔隙度的增大强度下降明显。

为了能解决高孔隙度与强度的矛盾，实现多孔结构的医用钛种植体的制备，目前已有采用等离子喷涂方法在致密基体表面制备多孔涂层的方法，但这种方法在工艺过程中无法控制涂层的孔隙度、孔径及开放的连通孔结构，且工艺温度大都高达1000℃以上，冷却后在基底与涂层界面存在的残余应力，影响涂层与基体的结合强度，因此这种种植体在植入过程中还是容易脱落。

粉末冶金方法如冷压+烧结、冷压+自蔓延高温合成、冷等静压+烧结+热等静压等，虽能制备出较高孔隙度和开放连通孔结构的多孔金属材料，一般都是整体高孔隙率材料，其力学性能往往不能满足植入体的要求，且较难实现近净成形，均需后续加工处理，而后续处理会破坏多孔结构。

钛是生物惰性材料，钛种植体在骨整合过程中缺乏骨诱导、骨传导和主动性，骨整合时间较长，在临床应用中不承力愈合期一般需要3～6月。国内外研究发现表面涂覆生物活性涂层的方法能提高钛种植体表面的生物活性，有利于骨整合。生物化学改性是通过将特定的蛋白、酶或肽固定于材料表面，诱导特殊细胞分化和组织改造，即通过将生物分子直接引入到种植体界面来控制骨整合的发生与发展。相对于传统的物理和化学方法而言，生物化学改性更为直接有效。

如果制备出一种经过适当生物化学改性，既有足够抗疲劳强度，又与周围骨组织有较高力学相容性和生物活性，骨整合时间短且稳定性高的医用多孔钛种植体，则对医用金属种植体材料领域具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纳米羟基磷灰石(HA)和转化生长因子(Transforming Growth Factor，TGF)缓释微球复合涂层的医用多孔钛种植体。

本发明的目的还在于提供纳米HA和载生长因子缓释微球复合涂层多孔钛种植体的制备方法。

本发明的多孔钛种植体，包括多孔结构外层和致密钛结构内芯，内芯密度为95～97.5％；外层为连通孔结构，多孔层的厚度为0.4～1.1mm，其孔隙度为50～70％，孔径为50～400μm；外层与内芯的结合强度为150～300MPa；孔隙表面沉积纳米HA和载TGF明胶缓释微球复合涂层。

本发明的层多孔钛种植体的制备方法为：采用粉末共注射成形方法将内芯喂料和外层喂料分别先后注射成形，注射成形坯经脱脂脱盐后烧结，得到制品；用电化学沉积方法在制品的多孔外层沉积纳米HA，采用改良的双相乳化冷凝聚合法制备载TGF明胶缓释微球，采用渗涂工艺在多孔钛孔隙内纳米HA表面沉积TGF缓释微球形成复合涂层，得到复合涂层多孔结构钛种植体。

内芯喂料是以钛粉为原料，采用油-石蜡-聚烯烃粘结剂体系制备得到。粘结剂体系配方按重量百分比为，取聚乙二醇10～40％、植物油5～20％、聚乙烯15～30％、增塑剂1～10％，石蜡15～54％；粘结剂与原料粉末按体积比56～40∶54～62混合均匀制粒，得内芯喂料。

外层喂料是以钛粉为原料，在钛粉中添加30～60vol％氯化钠为造孔剂，以及5～20wt％的氢化钛为发泡剂，采用油-石蜡-聚烯烃粘结剂体系制备得到。粘结剂体系配方为按重量百分比，取聚乙二醇10～40％、植物油5～20％、聚乙烯15～30％、增塑剂1～10％，石蜡15～54％；粘结剂与原料粉末按体积比56～40∶54～62混合均匀后，制粒得外层喂料。

将内芯喂料和外层喂料分别先后注射成形，所述共注射成形过程为：注射温度135℃～155℃，注射压力80Mpa～100MPa，注射速度50～65％，模温30℃～60℃条件下，加工成坯件，得到注射生坯。

所述成形坯脱脂脱盐过程包括：采用两步脱脂法将成形坯中粘结剂脱除，然后用水浴法脱除氯化钠。即首先采用溶剂脱脂，将注射生坯放入水中加热至40℃～60℃，滞留1～2h，然后将坯件置正庚烷中，溶解石蜡和植物油组分；再水浴脱盐，将坯件置入60℃～70℃去离水中4～8h，每1h更换一次去离水；最后热脱脂，在氩气气氛下，以10℃/min速度加热至300℃，再以15℃/min的速度加热至720℃进行热脱脂。

所述烧结在真空烧结炉内进行，真空度为10^-4Pa，采用两种升温速率：慢升温速率4℃/min至525℃，快升温速率10℃/min至烧结温度1050℃～1350℃，保温3～5h，最后随炉冷却至室温。

所述多孔外层的电化学沉积纳米HA涂层过程包括：配制电解液为0.042mol/L的Ca(NO₃)₂和0.025mol/L的(NH₄)₂HPO₄水溶液，用氨水和盐酸调节溶液pH值为4.4，石墨作为阳极，多孔钛种植体作为阴极，电解液的温度为55℃，电流密度为1～1.5mA/cm²沉积时间1～2h，再用1mol/L的NaOH于80℃处理2h。

所述TGF明胶缓释微球的制备过程包括：将含有10g/L Span-80的液体石蜡30ml置于三口瓶中预热至60℃，快速搅拌下滴加入同样温度的明胶水溶液4ml，并以600rpm速度继续搅拌10min；形成油包水乳剂后迅速改冰浴，继续搅拌10min，使其完全固化；加入0.5ml的25％戊二醛，搅拌下预固化2h，4℃固化24h，用适量丙酮、异丙醇、双蒸水洗涤、干燥，得淡黄色粉末状明胶微球。每1mg干燥微球中加入浓度为200ng/mL的TGF溶液5μl，放入Ep管中，将Ep管置于摇床(4℃，135r/min)PBS缓冲溶液pH7.4时充分浸润、膨胀24h后离心(1200～1500r/min)15min，微球重悬于双蒸水，水中洗涤，离心后微球再次冻干，得TGF-β1明胶缓释微球。

所述多孔钛种植体纳米HA/TGF缓释微球复合涂层的制备过程包括：在50℃下将明胶溶于去离子水中，配制质量分数为10％的明胶溶液，将纳米HA涂层多孔钛植入体浸泡于上述明胶溶液中，真空处理10min，使明胶溶液充分渗入多孔钛内部。将TGF明胶微球分散于去离子水中，并均匀涂布于多孔钛样品表面，负压处理，干燥24h。

相对于已有的医用钛种植体材料，本发明的多孔结构钛种植体内芯密度为95～97.5％，具有较高的力学强度，有与骨组织相匹配的力学性能，避免应力集中和应力屏蔽现象，有利于应力传导和新骨生长。多孔层具有高孔隙度连通孔结构，多孔层的厚度为0.4～1.1mm，孔隙度为50～70％，孔径为50～400μm，有利于新生骨组织长入多孔层，形成生物固定；外层与内芯的结合强度为150～300MPa，多孔层与致密层不易脱离。本发明的材料具有纳米HA和载生长因子明胶释微囊复合涂层，能提高骨整合的主动性，缩短骨整合时间，实现种植体的长期稳定。

本发明采用共注射成形方法制备种植体致密内芯和多孔外层，该方法一次成形，无需后机械加工，大大降低成本。且相对于以往的在致密层上喷涂多孔层的方法相比，本方法得到的材料的多孔层与内层结合强度显著提高，不易脱落。

附图说明

图1是用本发明的材料制备的牙种植体结构示意图；

图2是纳米HA涂层扫描电镜图(×2000)；

图3是载TGF-β1缓释微球涂层的扫描电镜图(×300)；

图4是实施例1制备的材料与成骨细胞共培养7天后的电镜图；

图5是实施例1制备的多孔钛种植体植入狗股骨3月后的切片图。

具体实施方式

实施例1 本发明的纳米HA和载生长因子明胶释微囊复合涂层多孔钛材料的制备

(1)准备原料粉末：配制多孔外层原料粉末：按重量百分比，取钛粉85％、氢化钛粉15％置四罐混料器；再按体积百分比取氯化钠粉45vol％，将粉末原料混合均匀，配制成多孔外层原料粉末。内致密层原料粉末为钛粉。

(2)制备粘结剂：按重量百分比，取聚乙二醇30％、植物油10％、聚乙烯20％、增塑剂8％，石蜡32％，置叶片式混料机中，在140℃温度下混合1小时；

(3)配料：将粘结剂分别与已混匀的多孔外层原料粉末和钛粉，按体积55∶45配合，在混料机中于140℃温度下混合1.5h。

(4)注射成形：采用双模共注射方法，将上述混料置于注射成形机内，以注射温度145℃，注射压力100MPa，注射速度65％，模温55℃条件下，按种植体形状要求加工成多孔钛种植体坯件；

(5)脱脂脱盐：首先将坯件放入水中加热至60℃，滞留1.5h，然后将坯件置正庚烷中，溶解石腊和植物油组分；再将坯件70℃去离水中水浴脱盐6h，每1h更换一次水；然后在氩气气氛中、以10℃/min速度升温加热至300℃，然后以15℃/min的速度升温加热至720℃进行热脱脂。

(6)烧结：在真空烧结炉内将坯件进行烧结，真空度为10^-4Pa，采用两种升温速率：慢升温速率4℃/min至525℃，快升温速率10℃/min至烧结温度1050℃，保温3h，最后随炉冷却至室温。

(7)电化学沉积纳米HA：配制电解液为0.042mol/L的Ca(NO₃)₂和0.025mol/L的(NH4)₂HPO₄水溶液，用氨水和盐酸调节溶液pH值为4.4，石墨作为阳极，多孔钛种植体作为阴极，电解液的温度为55℃，电流密度为1.5mA/cm²，沉积时间2h，再用1mol/l的NaOH于80℃处理2h。

(8)制备TGF-β1明胶缓释微球：将含有10g/L Span-80的液体石蜡30ml置于三口瓶中预热至60℃，快速搅拌下滴加入同样温度的明胶水溶液4ml，并调节搅拌速度(600rpm)，继续搅拌10min；形成油包水乳剂后迅速改冰浴，继续搅拌10min，使其完全固化；加入0.5ml的25％戊二醛，搅拌下预固化2h，4℃固化24h，用适量丙酮、异丙醇、双蒸水洗涤，干燥，得淡黄色粉末状明胶微球。每1mg干燥微球中加入200ng/ml的TGF-β1溶液5μl，放入Ep管中，将Ep管置于摇床(4℃，135r/min)PBS缓冲溶液pH 7.4时充分浸润、膨胀24h后，离心(1400r/min)15min，微球重悬于双蒸水，水中洗涤，心后微球再次冻干，得TGF-β1明胶缓释微球。

(8)纳米HA/TGF-β1缓释微球复合涂层制备：在50℃下将明胶溶于去离子水中，配制质量分数为10％的明胶溶液，将纳米HA涂层多孔钛种植体浸泡于上述明胶溶液中，真空处理10min，使明胶溶液充分渗入多孔钛内部。将TGF-β1明胶微球分散于去离子水中，并均匀涂布于多孔钛样品表面，负压处理，干燥24h。

实施例2

多孔外层原料粉末：按重量百分比，取钛粉90％和氢化钛粉10％；再按体积百分比取氯化钠粉50vol％，置四罐混料器，将粉末原料混合均匀。内致密层的粉末为钛粉。粘结剂同实施例1。粘结剂分别与已混匀的多孔外层原料粉末和钛粉，按体积50:50配料。其余制备方法和工艺参数均同实施例1，制备得到本发明的纳米HA/TGF-β1缓释微球复合涂层钛种植体。

实施例3

多孔外层原料粉末：按重量百分比，取钛粉80％和氢化钛粉20％；再按体积百分比取氯化钠粉40vol％，置四罐混料器，将粉末原料混合均匀。内致密层的粉末为钛粉。粘结剂同实施例1。粘结剂分别与已混匀的多孔外层原料粉末和钛粉，按体积45:55配料。其余制备方法和工艺参数均同实施例1，制备得到本发明的纳米HA/TGF-β1缓释微球复合涂层钛种植体。

实施例4 用本发明的材料制备牙种植体及其临床应用

按实施例1的方法制成多孔结构钛牙种植体(参见附图1)，其形状为柱状，由连接部分和植入部分组成。连接部分为致密钛，密度为96％。植入部分包括：致密体内芯1、多孔层2和涂层3。致密体内芯1为致密钛，密度为96％，其抗疲劳强度能满足临床要求；多孔层2的厚度为1.1mm，其孔隙度为70％，孔径范围为50～400μm；多孔外层与内芯致密体的界面结合强度为230MPa。多孔层表面涂层3分为两部分：内层为纳米HA涂层(参见附图2)，图2为纳米HA涂层扫描电镜图片，放大倍数×2000；外层为载TGF-β1缓释微球涂层(参见附图3)，图3为载TGF-β1缓释微球涂层的扫描电镜图×300。

经临床试验证明，多孔钛种植体与成骨细胞联合培养，发现多孔层表面具有表面生物活性，能促进成骨细胞的黏附、增殖、分化；在黏附过程中，发现细胞有向孔隙内部长入的趋势(参见附图4)。附图4为本发明的多孔钛种植体材料与成骨细胞共培养7天后，做电镜扫描的图片。

将本本发明制备的复合涂层多孔钛种植体植入狗的股骨实验中，发现改性后的多孔层有利于新生骨长入，术后3个月能实现生物固定(参见附图5)，附图5为种植体植入3个月后做不脱钙股骨上段骨种植体切片图。

Claims

1.一种医用多孔钛种植体，包括多孔钛结构外层和致密钛结构内芯，其特征在于：内芯密度为95～97.5％；外层为连通孔结构，多孔层的厚度为0.4～1.1mm，孔隙度为50～70％，孔径为50～400μm；外层与内芯的结合强度为150～300MPa；多孔层表面沉积纳米HA和载TGF明胶缓释微球复合涂层。

2.如权利要求1所述种植体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：采用粉末共注射成形方法将内芯喂料和外层喂料分别先后注射成形，注射成形坯经脱脂脱盐后烧结，得到制品；用电化学沉积方法在制品的多孔外层沉积纳米HA，采用双相乳化冷凝聚合法制备载TGF明胶缓释微球，采用渗涂工艺在多孔钛孔隙内纳米HA表面沉积TGF缓释微球形成复合涂层，得到复合涂层多孔结构钛种植体；所述内芯喂料是以钛粉为原料，采用油-石蜡-聚烯烃粘结剂体系制备得到；外层喂料是以钛粉为原料，在钛粉中添加30～60vol％氯化钠为造孔剂，以及5～20wt％的氢化钛为发泡剂，采用油-石蜡-聚烯烃粘结剂体系制备得到。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述油-石蜡-聚烯烃粘结剂体系配方按重量百分比为，取聚乙二醇10～40％、植物油5～20％、聚乙烯15～30％、增塑剂1～10％，石蜡15～54％；粘结剂与原料粉末按体积比56～40:54～62混合。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述沉积纳米HA涂层过程为：配制电解液为0.042mol/L的Ca(NO₃)₂和0.025mol/L的(NH₄)₂HPO₄水溶液，用氨水和盐酸调节溶液pH值为4.4，石墨作为阳极，多孔钛种植体作为阴极，电解液的温度为55℃电流密度为1～1.5mA/cm²，沉积1～2h，再用1mol/L的NaOH于80℃处理2h。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述在多孔钛孔隙内纳米HA表面沉积TGF缓释微球形成复合涂层的过程为：将纳米HA涂层多孔钛种植体浸泡于质量分数为10％的明胶溶液中，真空处理10min，将TGF明胶微球分散于去离子水中，并均匀涂布于种植体表面，负压处理，干燥。

6.如权利要求2～5所述之一的制备方法，其特征在于：所述共注射成形工艺条件为：注射温度135℃～155℃，注射压力80Mpa～100MPa，注射速度50～65％，模温30℃～60℃；所述成形坯脱脂脱盐过程为：将注射生坯放入水中加热至40℃～60℃，滞留1～2h，然后将坯件置正庚烷中，溶解石蜡和植物油组分，再水浴脱盐，最后在氩气气氛下，以10℃/min速度加热至300℃，再以15℃/min的速度加热至720℃进行热脱脂；所述真空烧结的真空度为10^-4Pa，慢升温速率4℃/min至525℃，快升温速率10℃/min至烧结温度1050℃～1350℃，保温3～5h，最后随炉冷却至室温。