CN101516898A - 含有磷的α-氨基酸的制造方法及其制造中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供L－2－氨基－4－(羟基甲基氧膦基)－丁酸的方法，是通过进行催化剂的不对称合成反应，来有效率地以高的不对称收率制造作为除草剂有用的L－2－氨基－4－(羟基甲基氧膦基)－丁酸的方法。该制造方法包括使上式(1)所示的化合物与苄基胺，在脱水剂的存在下反应后，在不对称催化剂的存在下、与氰化氢反应，然后进行酸水解，进而脱保护的工序，〔式中，R1表示C1－4烷基〕。

Description

含有磷的α-氨基酸的制造方法及其制造中间体
本申请对2006年9月20日申请的日本专利申请2006-254102号主张优先权，并将其内容引入本说明书中。
技术领域
本发明涉及作为除草剂有用的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸(下面简记为L-AMPB)的制造方法及其制造中间体。
背景技术
D、L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸(下面简记为DL-AMPB)是具有除草活性的公知化合物，用作具有广谱的有效的除草剂(专利文献1)。
但是，DL-AMPB的除草活性为L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸(下面简记为L-AMPB)的约1/2，可知活性本体是L-AMPB(专利文献2、专利文献3)。因此，强烈期望开发选择性地有效率地制造L-AMPB的方法。
目前，作为L-AMPB的制造方法，已知a)利用微生物、酶的方法、(b)不对称合成法等。作为(a)的方法，公开了例如由4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁酸、利用氨基交换酶来制造L-AMPB的方法(专利文献4)、由N-乙酰基-DL-AMPB通过酶的外消旋体分离来制造L-AMPB的方法(专利文献5)等，但是这些方法存在下述问题：都必须在低基质浓度下进行反应，后处理和精制工序复杂，进而在氨基交换反应中，必须使用等摩尔或更多的昂贵的光学活性氨基酸等。作为(b)的不对称合成法，公开了例如通过(R)-3-异丙基-2，5-二烷氧基-3，6-二氢吡嗪的烷基化来合成L-AMPB的方法(专利文献6、非专利文献1)、由L-乙烯基甘氨酸立体特异性地变换为L-AMPB的方法(非专利文献2)等，但是，这些方法中，必须使用D-缬氨酸、L-乙烯基甘氨酸等的昂贵的光学活性氨基酸作为起始原料，从廉价大量供给原料的观点出发，是有问题的。进而，作为不对称合成法，公开了例如利用2-乙酰胺-4-(羟基甲基氧膦基)-丁烯酸的不对称加氢反应来制造L-AMPB的方法(专利文献7、非专利文献3)。在该制造方法中，使用以光学活性的二苯基膦化合物作为配体的铑催化剂，进行不对称加氢反应，而使用昂贵的铑金属的这一点可以作为问题列举出。
利用施特雷克尔(Strecker)反应进行的DL-AMPB的合成已经被报道(专利文献8)、但是关于利用不对称施特雷克尔反应来选择性地获得L-AMPB，没有报道。另一方面，由醛获得光学活性的氨基酸的不对称施特雷克尔反应已经是公知的(非专利文献4、非专利文献5)。但是，高选择性的获得，仅限于使用芳基醛作为基质的情况，在向直链的脂肪族醛的反应中，获得高选择性的例子很少。进而，向具有磷那样的极性的取代基的直链脂肪族醛的不对称施特雷克尔反应，基本没有例子，关于获得高选择性的例子，也基本没有报道。
专利文献1：特开昭52-139727号公报
专利文献2：特开昭55-000025号公报
专利文献3：特开昭59-219297号公报
专利文献4：特表2003-528572号公报
专利文献5：特表2003-505031号公报
专利文献6：特开昭62-132891号公报
专利文献7：特开昭62-226993号公报
专利文献8：WO99/09039号公报
非专利文献1：Tetrahedron Lett.1255(1987)
非专利文献2：Tetrahedron 8263(1992)
非专利文献3：J.Org.Chem.56，1783(1991)
非专利文献4：Chem.Rev.，103，2795-2827(2003)
非专利文献5：J.Am.Chem.Soc.，124，10012-10014(2002)
发明内容
本发明的目的在于提供通过催化剂的不对称合成反应来有效率地、以高不对称收率来制造作为除草剂有用的L-AMPB的方法。
本发明者对醛的不对称施特雷克尔反应中的不对称催化剂进行了研究，结果发现，在使用胍衍生物、脲衍生物、锆衍生物、铝衍生物、钛衍生物、镧系元素衍生物的情况下，特别是使用脲衍生物作为催化剂时，可以效率良好地以高不对称收率获得L-AMPB的前体化合物，从而完成了本发明。
即，本发明如下。
作为L-AMPB的制造中使用的新的中间体，在本发明的第1方案中提供下式(3)所示的化合物，
Figure A20078003511700101
[式中、R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基]。另外，本发明的第2方案中，提供下式(4)所示的化合物，
Figure A20078003511700102
[式中、R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基]。
另外，本发明的第3方案中，提供下式(4)所示的化合物的制造方法，其中，使下式(3)所示的化合物在不对称催化剂的存在下、与氰化氢反应，来获得下式(4)所示的化合物，
Figure A20078003511700111
[式中、R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基]
Figure A20078003511700112
[式中、R1和R2表示与上述相同的含义]。
另外，本发明的第4方案中、提供下式(3)所示的化合物的制造方法，其中，通过使下式(1)所示的化合物与下式(2)所示的化合物在脱水剂的存在下反应来获得下式(3)所示的化合物，
Figure A20078003511700121
式中、R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2-NH2    (2)
式中、R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基，
Figure A20078003511700122
[式中、R1和R2表示与上述相同的含义]。
进而，根据本发明的第5方案，可以提供下式(5)所示的L-AMPB的制造方法，包括下述工序：
通过使下式(1)所示的化合物与下式(2)所示的化合物在脱水剂的存在下反应，来获得下式(3)所示的化合物的工序，
使式(3)所示的化合物在不对称催化剂的存在下、与氰化氢反应，来获得下式(4)所示的化合物的工序，
使式(4)的化合物中的腈基进行酸水解，进而，使羟基和氨基部分脱保护的工序，
[式中、R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基]，
R2-NH2    (2)
[式中、R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基]，
Figure A20078003511700132
[式中、R1和R2表示与上述相同的含义]，
Figure A20078003511700133
[式中、R1和R2表示与上述相同的含义]。
可以以高的不对称收率制造本发明的中间体，并且可以以高的不对称收率通过使用该中间体的制造方法来制造作为除草剂有用的L-AMPB。本发明的制造方法与现有的光学活性体的制造方法相比，是廉价的、效率良好、可以以高选择性合成的方法，是优异的。
具体实施方式
本说明书中的化学式中Me表示甲基，Et表示乙基，nPr表示正丙基，iPr表示异丙基，Ph表示苯基，nBu表示正丁基，secBu表示仲丁基，tBu表示叔丁基。
对式(1)～式(4)和式(6)所示的化合物中的R1、R2、R4、R5、R6所示的基团进行说明。
R1、R2、R4、R5和R6表示的基团或基团上的C1-4烷基表示碳原子数1～4的直链或分支状的烷基，更具体来说，可以列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基等。
R1和R2所示的基团或基团上的芳基，可以列举出苯基或萘基等。
R1和R2所示的芳基甲基，意味着被1～3个芳基取代的甲基，更具体来说，可以列举出苄基、二苯基甲基、芴基、三苯基甲基等。
R1和R2所示的基团或基团上的取代芳基，是指苯环上的1个以上的氢原子、优选1～3个的氢原子被取代，作为具体的取代基，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基等的直链或分支状的C1-4烷基、氟基、氯基、溴基等的卤素原子、甲氧基等的C1-4烷氧基。R2表示取代芳基的情况下，该取代基优选为1个以上的甲氧基。
R1所示的三C1-4烷基甲硅烷基，是指被相同或不同的3个C1-4烷基取代的甲硅烷基，具体来说，可以列举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
R1所示的C1-4烷基氧基C1-4烷基优选甲氧基甲基。
R1所示的C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基优选甲氧基乙氧基甲基。
R1优选C1-4烷基，更优选甲基。
R2优选苄基或对甲基苄基。
式(1)的化合物中、R1优选C1-4烷基，更优选甲基。
作为式(1)所示的化合物的具体例，可以列举出
3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3-(乙氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3-(正丙基氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3-(烯丙基氧基甲基氧膦基)-丙醛
3-(正丁基氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3-(三甲基甲硅烷基氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3-(苯氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3-(苄基氧基甲基氧膦基)-丙醛，优选3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛。
式(1)的化合物可以通过Pol.J.Chem.，53，937(1979)或RocznikiChemiiAnn.Soc.Chim.Polonorum，49，2127(1975)记载的方法来合成。(在本说明书中，引用这些文献的公开内容)
作为式(2)所示的化合物的具体例，可以列举出三苯基甲基胺、二苯基甲基胺、芴基胺、苄基胺、对氯苄基胺、2，4-二氯苄基胺、对甲氧基苄基胺、2，4-二甲氧基苄基胺、对甲基苄基胺、对氟苄基胺、对甲氧基苯胺、邻甲氧基苯胺、烯丙基胺，优选为苄基胺、对甲基苄基胺。
式(3)的化合物中、R1优选C1-4烷基，更优选甲基，R2优选苄基或对甲基苄基。
作为式(3)的化合物的具体例，可以列举出下面所示的化合物，优选R1为甲基，R2为苄基的化合物。
Figure A20078003511700161
作为由式(1)的化合物制造式(3)的化合物的方法中使用的溶剂，可以列举出，二氯甲烷、氯仿等的卤代烃系溶剂、苯、甲苯等的芳香族烃系溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二烷等的醚系溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的非质子性极性有机溶剂或甲醇等的碳原子数1～4的烷醇溶剂，优选甲苯、二氯甲烷、甲醇。作为所使用的脱水剂，可以列举出硫酸镁、硫酸钠、分子筛等，优选硫酸钠。脱水剂的使用量，以式(1)的化合物的量为基准、以1～3当量来使用。式(2)所示的化合物的使用量，以式(1)的化合物的量为基准，优选使用其等摩尔。作为反应温度，在0～50℃、优选10～30℃的范围内进行。反应时间通常在10分钟～2小时、优选30分钟～1小时的范围内进行。
反应结束后、过滤脱水剂，将滤液浓缩，由此可以分离式(3)的化合物。根据需要，可以用硅胶柱色谱进行精制。通常来说，在将脱水剂进行过滤等，除去后，不分离地用于接下来的工序。
式(4)的化合物中、R1优选C1-4烷基，更优选甲基，R2优选苄基或对甲基苄基。
作为式(4)的化合物的具体例，可以列举出下面所示的化合物，优选R1为甲基、R2为苄基的化合物。
Figure A20078003511700181
作为由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法中使用的不对称催化剂，可以列举出Org.Lett.1，157-160(1999)，J.Am.Chem.Soc.118，4910(1996)记载的那样的胍衍生物、J.Am.Chem.Soc.124，10012-10014(2002)记载的那样的脲衍生物、J.Am.Chem.Soc.122，762-766(2000)记载的那样的锆衍生物、Angew.Chem.Int.Ed.39，1650(2000)，J.Am.Chem.Soc.120，5315(1998)记载的那样的铝衍生物、J.Am.Chem.Soc.123，11594(2001)记载的那样的钛衍生物、Tetrahedron Asymmetry 12，1147(2001)记载的那样的镧系元素(lanthanide)衍生物。(本说明书中，引用这些文献的公开内容)。作为优选的方式，可以列举出以脲衍生物作为不对称催化剂，更优选不对称催化剂为下式(6)所示的化合物的方法，
Figure A20078003511700191
[式中、R3表示R5R6N(其中，R5和R6相同或不同，分别表示氢原子、C1-4烷基、苯基或苄基，但是不同时为氢原子)，R4表示氢原子或C1-4烷基，X表示氧原子或硫原子]。
式(6)中R3优选C1-4烷基氨基、N，N-二C1-4烷基氨基、N-苄基-N-C1-4烷基氨基、N，N-二苄基氨基，具体来说，可以列举出甲基氨基、N，N-二甲基氨基、乙基氨基、N，N-二乙基氨基、正丁基氨基、N，N-二正丁基氨基、苄基氨基、N-苄基-N-甲基氨基、N-苄基-N-乙基氨基、N-苄基-N-丁基氨基、N，N-二苄基氨基等，更优选N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苄基-N-甲基氨基、N，N-二苄基氨基。
式(6)中R4优选C1-4烷基，更优选甲基。
式(6)中X优选氧原子、硫原子的任一者，更优选为氧原子。
式(6)所示的催化剂可以通过J.Am.Chem.Soc.，124，10012-10014(2002)、和J.Am.Chem.Soc.，120，4901-4902(1998)记载的方法来合成。(本说明书引用这些文献的公开内容)
由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法中使用的氰化氢，可以在-78～0℃的低温下、在溶液的状态下使用，或者使用在与反应溶剂中可以使用的溶剂相同的溶剂中溶解而成的物质，或使用由下述混合物在反应系中产生的物质，所述混合物是R7CN(其中，R7表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等的被3个相同的或不同的C1-4烷基取代的甲硅烷基)与R8OH(这里，R8表示C1-4烷基)的混合物、或者MCN(其中，M表示钾、钠)与乙酸或者氯化铵的混合物。
作为由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法中优选的形态，可以列举出，氰化氢源使用由下述混合物在反应系中产生的氰化氢，所述混合物是混合R7CN(R7表示与上述相同的含义)与R8OH(R8表示与上述相同的含义)而成的混合物、或者、混合MCN(M表示与上述相同的含义)与乙酸或者氯化铵而成的混合物，作为更优选的形态，可以列举出，使用通过混合氰化三甲基甲硅烷与异丙醇而在反应系中产生的氰化氢。
在由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法中，作为溶剂，可以列举出二氯甲烷、氯仿等的卤代烃系溶剂、苯、甲苯等的芳香族烃系溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二烷等的醚系溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的非质子性极性有机溶剂或甲醇等的碳原子数1～4的烷醇溶剂，优选列举出甲苯、二氯甲烷、甲醇。
作为不对称催化剂的使用量，以摩尔比计，在式(3)的化合物/不对称催化剂为2～1000、优选5～200的范围内进行。
作为反应温度，在-78～40℃、优选-40～30℃的范围内进行。以溶液的状态使用氰化氢或者使用其在溶剂中溶解而成的物质的情况下的滴加时间，为1～22小时、优选4～12小时。使用R7CN与R8OH的混合物或MCN与乙酸或者氯化铵的混合物的情况下，优选先在反应溶液中加入R7CN或MCN，然后，滴加R8OH或乙酸、氯化铵，滴加时间为1～22小时、优选4～12小时。
氰化氢的使用量，以式(3)所示的化合物为基准，使用3当量，在使用R7CN与R8OH的混合物或MCN与乙酸或者氯化铵的混合物的情况下，也同样使用3当量。
反应时间通常在6～24小时、优选8～20小时的范围内进行。
反应结束后、将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱精制，由此可以分离式(4)的化合物。通常来说，在馏去反应溶剂，获得粗生成物后，不进行分离，用于接下来的工序。
在由式(4)的化合物制造式(5)的L-AMPB的方法中，在R1为C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、R2为二苯基甲基、三苯基甲基的情况下，腈基的酸水解与磷酸基和氨基的脱保护同时进行，作为所使用的酸，可以列举出盐酸、硫酸，作为溶剂，可以列举出水。酸的浓度通常来说，在使用盐酸的情况下，为6～12N；在使用硫酸的情况下，在2～18N的范围内。反应温度为20～150℃、优选50～120℃的范围、反应时间为2～12小时、优选4～8小时的范围。
进而，作为在R1为芳基、取代芳基、苄基、取代苄基、二苯基甲基的情况下，和R2为三苯基甲基、芴基以外的芳基甲基、取代芳基甲基的情况下的脱保护时的溶剂，可以列举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的碳原子数1～4的烷醇溶剂、二烷等的醚系溶剂、甲酸、乙酸、盐酸、水和这两种以上的溶剂的组合等，优选列举出甲醇、乙醇、盐酸、水和这两种以上的溶剂的组合。可以列举出在氢气氛下、使用钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂等那样的催化剂的氢催化还原，来进行脱保护。氢催化还原中的催化剂的使用量，可以列举出以原料为基准，使用1～50wt％，优选5～30wt％。反应温度为0～40℃，优选10～30℃。反应时间为2～15小时，优选4～12小时。
另外，R1和R2为芳基甲基、取代芳基甲基的情况下、还可以通过Birch还原来进行脱保护。作为溶剂，可以列举出液体氨、乙基胺等。作为金属，可以列举出钠、锂等。优选液体氨与金属钠的组合。金属，可以列举出相对于原料，使用5～30当量。反应温度为-78～-20℃，优选-40～-30℃。反应时间为2～15小时，优选4～12小时。
进而，作为R2为芴基、甲氧基苯基的情况下的脱保护中的溶剂，可以列举出甲醇、乙醇、异丙基醇、四氢呋喃、二烷、乙腈、水和这两种以上的溶剂的组合。优选列举出甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、水和这两种以上的溶剂的组合。作为用于脱保护的反应剂，可以列举出Ce(NH4)2(NO3)6或二氯二氰基苯醌等。反应剂的使用量，可以列举出以原料为基准，使用1～6当量，优选2～5当量。反应温度为-20～40℃，优选0～20℃。反应时间为2～15小时，优选4～12小时。
进而，作为R2为烯丙基的情况下的脱保护中的溶剂，可以列举出甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷等。作为反应剂，可以列举出(Ph3P)3RhCl、Pd(PhP)4等。优选Pd(PhP)4。反应剂的使用量可以列举出，以原料为基准，使用0.01～0.2当量，优选0.05～0.1当量。反应温度为-20～70℃，优选0～40℃。反应时间为1～15小时，优选2～12小时。
式(5)的化合物，可以依据常法，例如使用离子交换树脂(Dowex 1X2Ac、200-400mesh：洗脱液10％乙酸水溶液)，分离精制。
根据本发明的其它优选方式，提供由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法，包括通过使上述式(1)所示的化合物与上述式(2)所示的化合物在脱水剂的存在下反应，来制造式(3)的化合物的工序。
根据本发明的其它优选方式，提供由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法，包括通过使上述式(4)的化合物中的腈基进行酸水解，进而对羟基和氨基部位脱保护，由此获得上述式(5)所示的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的工序。
实施例
下面，列举实施例来具体说明本发明，本发明不限于这些实施例。
不对称收率的测定
不对称收率是相对于制造的式(5)的化合物，使用高效液相色谱(HPLC)，按照下述条件测定的。D体先溶出，然后L体溶出。
柱：SUMICHIRAL OA6100(4.6X150mm)
流动相：2mM硫酸铜水溶液
检测：UV254nm
流速：1.0ml/min
柱温度：30℃
实施例1  L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的制造
在3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛600mg、苄基胺428mg溶解于甲苯10ml而得到的溶液中加入无水硫酸钠280mg，在室温下搅拌1小时。过滤硫酸钠，将滤液在室温下加入至在其它反应容器中准备的不对称催化剂(式(6)所示的化合物的R3：二甲基胺、R4：甲基、X：氧原子)336mg、甲苯1ml的溶液中。将该溶液冷却至-40℃，加入氰化三甲基甲硅烷1.19g。进而，在-40℃用7小时滴加异丙醇722mg、甲苯6ml的溶液。滴加结束后、在同温度下搅拌15小时。在减压馏去氰化氢后，升温至室温，减压馏去溶剂，由此获得残渣1。在残渣1中加入浓盐酸10ml，加热回流6小时。冷却至室温后，减压馏去溶剂。在残渣中加入水10ml、10％Pd/C50mg，在氢气氛下、在室温下搅拌27小时。过滤Pd/C，减压浓缩滤液，在所获得的残渣中加入1，2-环氧丙烷10ml，搅拌1小时。减压浓缩后、将所获得的残渣用离子交换树脂(Dowex 1X2 Ac、200-400mesh：洗脱液10％乙酸水溶液)精制，获得固体形式的目标的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸405mg。
通过HPLC分析(保留时间：D体6.8分钟、L体8.6分钟)，L∶D＝91∶9。1H-NMR(D2O)δ：1.28(3H，d，J＝13.9Hz)，1.57-1.78(2H，m)，1.95-2.11(2H，m)，3.89(1H，t，J＝6.1Hz).
APIMASS：m/z 182[M+H]+.
实施例2  L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的制造
代替实施例1中的不对称催化剂，使用R3＝二乙基胺、R4＝甲基、X＝氧原子的式(6)的化合物作为不对称催化剂，与实施例1同样反应，结果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛480mg获得目标的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸358mg。通过HPLC分析，可知L∶D＝86∶14。
实施例3  L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的制造
代替实施例1中的苄基胺，使用对甲基苄基胺，与实施例1同样进行反应，结果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛600mg获得目标的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸232mg。通过HPLC分析，可知L∶D＝87∶13。
实施例4   L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的制造
代替实施例1中的不对称催化剂，使用R3＝二苄基胺、R4＝甲基、X＝氧原子的式(6)的化合物作为不对称催化剂，与实施例1同样进行反应，结果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛450mg获得目标L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸210mg。通过HPLC分析，可知L∶D＝87∶13。
实施例5   L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的制造
代替实施例1中的苄基胺，使用二苯基甲基胺，与实施例1同样进行反应，结果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛900mg获得目标的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸696mg。通过HPLC分析，可知L∶D＝61∶39。
实施例6  L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的制造
代替实施例1中的不对称催化剂，使用R3＝二甲基胺、R4＝甲基、X＝硫原子的式(6)的化合物作为不对称催化剂，与实施例1同样进行反应，结果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛450mg获得目标的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸185mg。通过HPLC分析，可知L∶D＝94∶6。
实施例7  L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的制造
代替实施例1中的不对称催化剂，使用R3＝二甲基胺、R4＝氢原子、X＝氧原子的式(6)的化合物作为不对称催化剂，与实施例1同样进行反应，结果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛750mg获得目标的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸525mg。通过HPLC分析，可知L∶D＝87∶13。
实施例8  N-苄基-3-(甲氧基甲基氧膦基)-亚丙基 (propylidene)胺
在甲苯3ml中溶解有3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛60mg、苄基胺42.8mg的溶液中，加入无水硫酸钠120mg，在室温下搅拌1小时。过滤硫酸钠，浓缩过滤液，由此获得N-苄基-3-(甲氧基甲基氧膦基)-亚丙基胺87mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝13.7Hz)，2.07(2H，dt，J＝13.7，8.1Hz)，2.57-2.67(2H，m)，3.69(3H，d，J＝10.7Hz)，4.60(2H，s)，7.22-7.38(5H，m)，7.89(1H，t，J＝3.7Hz).
FABMASS：m/z 240[M+H]+.
实施例9  L-2-苄基氨基-4-(甲氧基甲基氧膦基)-丙腈
由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛72mg，与实施例1进行同样的反应，将所获得的残渣1用制备薄层色谱(Preparative TLC)(氯仿∶甲醇＝12∶1)精制，由此获得L-2-苄基氨基-4-(甲氧基甲基氧膦基)-丙腈59mg。
1H-NMR(D2O)δ：1.48(3H，d，J＝13.7Hz)，1.85-2.00(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，3.60(1H，dd，J＝14.8，7.0Hz)，3.70(3H，dd，J＝11.0，1.2Hz)，3.84(1H，d，J＝12.9Hz)，4.08(1H，d，J＝12.9Hz)，7.28-7.37(5H，m).
FABMASS：m/z 267[M+H]+.
由上述实施例可以实现，作为L∶D收率，L为61％以上、进而L为86～87％以上乃至L为91％以上、L最高为94％。
工业可利用性
本发明，通过使用胍衍生物、脲衍生物、锆衍生物、铝衍生物、钛衍生物、镧系元素衍生物作为催化剂，使式(3)所示的化合物进行不对称施特雷克尔反应，由此选择性地合成L-AMPB，与现有的光学活性体的合成法比较，在可以廉价、效率良好地高选择性地合成的方面是优异的。因此，本发明特别在要求除草效果的药剂的领域中，在工业上是非常有用的。
上述的记载基于实施例，但是本发明不限于上述实施例。本发明的全部公开(包括权利要求)的内容中，可以进而基于该基本的技术思想，改变和调整实施方式或实施例。本发明的权利要求的内容中，可以进行各种公开要素的多种组合、置换或选择。本说明书中参照的专利和刊物引用到本说明书中。

Claims (10)

1.一种下式(4)所示的化合物的制造方法，通过使下式(3)所示的化合物在不对称催化剂的存在下、与氰化氢反应来获得下式(4)所示的化合物，
Figure A2007800351170002C1
式中，R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基，
式中，R1和R2表示与上述相同的含义。
2.一种下式(3)所示的化合物的制造方法，通过使下式(1)所示的化合物与下式(2)所示的化合物在脱水剂的存在下反应，来获得下式(3)所示的化合物，
Figure A2007800351170002C3
式中，R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2-NH2(2)
式中，R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基，
式中，R1和R2表示与上述相同的含义。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，包括下述工序，即，通过使下式(1)所示的化合物与下式(2)所示的化合物在脱水剂的存在下反应，来制造式(3)的化合物的工序，
Figure A2007800351170003C2
式中，R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2-NH2(2)
式中，R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，包括下述工序，即，通过使式(4)的化合物中的腈基进行酸水解，进而对羟基和氨基部分进行脱保护，由此获得下式(5)所示的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的工序，
Figure A2007800351170004C1
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，R1为C1-4烷基，R2为苄基或对甲基苄基。
6.一种制造下式(5)所示的L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁酸的方法，包括下述工序：
使下式(1)所示的化合物与下式(2)所示的化合物在脱水剂的存在下反应，由此获得下式(3)所示的化合物的工序，
使式(3)所示的化合物在不对称催化剂的存在下、与氰化氢反应来获得下式(4)所示的化合物的工序，和
使式(4)的化合物中的腈基进行酸水解，进而对羟基和氨基部分进行脱保护的工序，
Figure A2007800351170005C1
式中，R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2-NH2(2)
式中，R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基，
Figure A2007800351170005C2
式中，R1和R2表示与上述相同的含义，
Figure A2007800351170006C1
式中，R1和R2表示与上述相同的含义。
7.根据权利要求1、3～6的任一项所述的制造方法，其特征在于，不对称催化剂为下式(6)所示的化合物，
Figure A2007800351170006C2
式中，R3表示R5R6N，其中，R5与R6相同或不同，分别表示氢原子、C1-4烷基、苯基或苄基，但是不同时为氢原子，R4表示氢原子或C1-4烷基，X表示氧原子或硫原子。
8.根据权利要求1、3～6的任一项所述的制造方法，其特征在于，氰化氢是使用下述混合物在反应系中生成的，所述混合物是下述R7CN所示的化合物与R8OH所示的化合物的混合物、或者、MCN所示的化合物与乙酸或者氯化铵的混合物，其中，R7表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，R8表示C1-4烷基，M表示钾或钠。
9.一种下式(3)所示的化合物，
Figure A2007800351170007C1
式中，R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基。
10.一种下式(4)所示的化合物，
Figure A2007800351170007C2
式中，R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基。
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