CN101511396A - 包含指示剂的骨水泥组合物及其相关方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及确定一种或多种水泥材料性质的方法、组合物、试剂盒和***。在一种变化中，颜色变化剂被引入到骨水泥中，以使医师确定何时水泥具有注入到患者中的期望粘度。在另一变化中，组合物包括一种或多种可固化生物活性剂和一种或多种颜色变化剂。可固化生物活性剂(一种或多种)可以是一种或多种骨水泥(一种或多种)。骨水泥含有这样的颜色变化剂——其使医师辨别水泥何时达到使所述骨水泥在骨位置嵌入患者内的粘度性质。

Description

包含指示剂的骨水泥组合物及其相关方法
发明背景
在各种医学应用中，期望制备具有特定范围或阈值水平的粘度的骨水泥，用于放置到患者骨内的窝洞中。粘性的骨水泥可以特别适合通过柱塞***输送。在某些医学应用中，以低粘度状态输送的水泥可能引起医疗并发症。例如，如果所述粘度不够粘，骨水泥可能漏到骨窝洞的外面，可能导致接触外部组织，如神经接触，其可因引起神经损伤而造成随后的患者麻痹。如果粘度太粘，骨水泥在水泥硬化之前可能不能完全填充骨窝洞的所有空隙，导致不完全填充，并且骨较脆弱并且易受到损害(如骨折)。
以前，医师通过触摸来确定恰当的粘度，即在他们的手指之间摩擦水泥，以对该水泥是否具有恰当的粘度进行判断，所述恰当的粘度使该水泥加载到柱塞***，用于注入到患者体内。然而，通过触摸判断水泥可能是不准确的，并且如果粘度不恰当，可能导致上面所述的问题。因此，确定水泥粘度的改进方法可以是令人期望的。
发明简述
本发明涉及确定一种或多种水泥材料性质(如粘度)的方法、组合物、试剂盒和***。在一种变化中，颜色变化剂被引入到骨水泥中，以使医师确定何时水泥达到所期望的用于注入到患者体内的粘度。
发明详述
在本发明的一种变化中，颜色变化剂被并入到骨水泥中，以使医师分辨何时水泥具有注入到患者体内的期望粘度。应该理解，患者是指能够逻辑上使用骨水泥的任何动物，其包括但不限于人类、其它的灵长类、家庭宠物、家畜、野生动物、和具有骨的任何其它动物。而且，在本发明中，当提到医师时，应该理解，可无疑是指兽医或临床医生或可以使用本发明的骨水泥制剂的任何其它人。
应用时间对于将骨水泥输送到骨如椎体可能是至关重要的，因为合适的粘度可以阻止当进行骨填充手术过程如椎体或椎体后凸形成术时的渗漏。骨水泥聚合物在其硬化过程中合适粘度的确定对于确定膝、臀、肘的注入和其它修复术的合适时间也是重要的。传统上，为了选择用于骨水泥应用的期望粘度或面团状态，外科医生在几个特定的时间间隔之后，通过将材料挤压出加载的骨填料装置(BFD)(例如，在椎体后凸成形术期间)，确定聚合物质的最佳粘度。
在本发明的一个实施方式中，热敏染料的应用允许通过使颜色变化可见，确定材料的粘度，以使医师或外科医生能够腾空他/她的水泥输送装置(如，骨水泥输送套管等)并且在骨水泥的颜色开始变化时使用所述骨水泥。这使得该过程对于外科医生更舒适，因为外科医生不需要用他的/她的手检测粘度，并且对于患者明显地更加安全，因为所述水泥在适当的时间被使用。
在一个实施方式中，热敏染料可以被加入到骨水泥粉末或骨水泥液体中。骨水泥粉末和骨水泥液体随后被混合。骨水泥粉末和骨水泥液体的混合导致了化学反应，所述化学反应引发颜色变化剂改变颜色，使外科医生确定该糊状物应用的合适时间。
在另一实施方式中，颜色变化剂对于使用者是肉眼可辨别的。不被理论所束缚，据认为，在将液体和粉末成分第一次混合在一起时，可以存在高度局部正在发生的化学反应。因而，在混合之前，在水泥的干和湿的成分的边界部分可以看见小的颜色变化发生。这些颜色变化在pantone色卡上是可见的，但是对于人眼可能是不容易看见的。通过均匀混合水泥，这些局部的反应可以被减少，其取决于颜色变化剂的相对浓度，并且因此基于反应动力学的级别(如，伪一级、二级或更高级反应动力学)。而且，由于该水泥变得更粘，颜色也发生变化并且这种变化可以从浅灰色到灰白色，并且因此对于肉眼不明显。然而，颜色变化剂的存在将可能导致“肉眼可辨别的”颜色变化(其中“肉眼可辨别的”是对于具有正常颜色视觉的人的肉眼明显的颜色变化)。
许多可能的材料可以被用作骨水泥。例如，产生放热反应的骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥，可以是用于具有热敏指示剂的应用的特别合适的水泥。PMMA骨水泥被用于矫形手术超过40年并且已知其具有相对大的放热量。只要颜色变化剂被加入到水泥中，并且所述颜色变化剂随着水泥的材料性质(如物理的和/或化学的)的变化，如温度、pH、成分浓度的变化(如被转化为其它材料的起始材料)，或其它物理性质的变化而发生颜色变化，其它水泥就适合本发明。正如受益于本公开的本领域技术人员将要意识到的，用于检测这种物理/化学性质变化的指示剂可以被用于指示水泥的具体材料状态。
典型地，PMMA骨水泥作为两相材料被提供给医师，所述两相材料由液体的甲基丙烯酸甲酯单体和预聚合的聚甲基丙烯酸甲酯细粉组成。所述成分通常被分开包装，并且可以任选地在手术室中的真空-混合室中被混合在一起(或可选地，可以不使用真空混合室进行混合)，并且在聚合反应完成之前在压力下(或可选地可以在没有压力的情况下嵌入)被嵌入到准备的骨窝洞中。该液体单体可以包含促进剂或加速剂(以启动自由基反应从而产生PMMA)和稳定剂(以延长货架寿命)，而所述粉末可以包含引发剂(催化剂)和辐射掩蔽剂。射线透不过的材料一般地被加入到骨水泥中，以使放射线学者能够“看到”水泥外层，监测其完整性并且观测缺陷的存在。
可以如同例如美国专利6,593,394中所描述的，制造骨水泥，所述美国专利以其全部通过引用被并入本文，用于所有目的。只要水泥中有物理或化学性质发生改变，如温度或pH的改变，颜色变化剂(如热敏染料)可以发生能够被检测的颜色变化。所述颜色变化可以与另一物理变化如粘度的变化相关，其说明水泥已经获得了准备好加入到骨中的期望粘度。
本发明中提到的“颜色变化剂”是指被加入到组合物中，用于在组合物的物理和/或化学性质发生变化时改变颜色的目的试剂。“颜色变化剂”应该与组合物中的成分区别开，所述组合物中的成分被加入不是用于改变颜色的目的，即使该组合物在发生物理变化时可以改变颜色。在这方面，应注意有时没有加入的“颜色变化剂”的骨水泥可能由于骨水泥发生物理变化(例如，粘度变化)而发生轻微的颜色变化。引起这种颜色变化的成分(一种或多种)不是“颜色变化剂”，除非它们被加入用于进行颜色变化的明确目的，以充当可见的指示剂。颜色变化剂可以被配置为在水泥的性质达到预先-限定的阈值时，引起该水泥达到特定的光谱/颜色目标。在一种变化中，颜色剂和水泥组合物可以被配置为在获得特定的粘度时，达到特定的颜色目标/阈值。例如，可以预先校准特定的水泥组合物，以确定放热反应和水泥粘度之间的关系。基于这种校准，热敏染料可以被并入到所述水泥中，以在特定的范围或放热活性诱导颜色改变，从而显示特定的粘度已经达到。在另一实例中，水泥和颜色变化剂组合物被预先校准，以确定显示水泥粘度和水泥的颜色之间关系的颜色参考图。颜色参考图可以与在包装或试剂盒中的水泥组分一起被提供，以使医师通过视觉反馈监测水泥粘度。水泥组分材料连同指示剂(如颜色变化剂)一起可以用水泥混合器包装。
应该理解，本发明的“颜色变化剂”在物理和/或化学性质发生期望的变化之后将发生颜色变化，并且这种颜色变化可以通过工具(或通过人眼)被检测到。如果通过工具检测颜色变化，则可以通过使用本领域普通技术人员已知的光谱技术，例如特定波长的吸收或发射光谱，以单色波长或者以多色波长检测颜色变化。
在一个实施方式中，根据本发明的骨水泥可以以粉末-液体相(包含粉末相和液体相)被提供。在这种粉末-液体相中，所述粉末相材料可以包括表面-处理的Sr-HA粉末和火成二氧化硅以及聚合引发剂，而液相可以包括树脂和聚合加速剂。粉末和液相的任一或两者可以包括颜色变化剂，如热敏染料。外科医生或医师将粉末相材料和液相材料混合，其使聚合过程开始。因为聚合过程发生物理变化(如温度变化)，颜色变化剂(如热敏染料)将发生化学变化，导致化学结构的变化和相应的光吸收(即，颜色)的变化。
关于颜色变化，应该理解，颜色变化是随时间而发生的。虽然颜色可以相对迅速地发生变化(取决于动力学)，但是水泥可能在颜色的首次出现(或其消失)是未准备好，而是在整个组合物已经基本上发生变色时(或基本上当颜色消失时)，才准备好。
在本发明的一个实施方式中，热变色染料(由于温度改变而发生变色的染料)被使用。热变色染料可以基于无色染料和合适的其它化学品的混合物，其显示依赖于温度的颜色变化(通常在染料的无色形式和有色形式之间)。所述染料可以被直接应用在骨水泥上。可选地，所述染料可以是具有密封在其内部的混合物的微胶囊形式。说明性的例子是这样的微胶囊，其包含结晶紫内酯、弱酸和可离解的盐，所述盐被溶解在非极性或轻微极性溶剂液晶溶剂如十二烷醇或另外合适的液晶溶剂中。当混合物是固体时，染料以其内酯无色形式存在。然而，当液晶溶剂熔化时，盐离解，微胶囊内的pH降低(使质子容易可用)，染料被质子化，并且内酯环打开，引起其吸收光谱移动，在可见光谱内吸收，如结晶紫内酯的深紫色。请参见方案1中的机理，用于举例在特定化合物中颜色变化如何发生。在该方案中，非极性结晶紫内酯化合物是无色的，但是在内酯环发生质子化时，该内酯环打开，产生大致平面的共轭π体系，满足了芳香性的Huckel定律，导致了高度变色的染料(即，在光谱的可见光部分吸收的染料)。本领域普通技术人员将会意识到，当内酯环打开时，化合物发生应变释放，其产生大致平面的结构，导致高度共轭的体系(和因此在电磁谱的可见范围内吸收的化合物)。
虽然方案1中所示的染料体系的温度变化是引起结晶紫内酯从无色变化到有色的引发剂，但是应该理解，相反的反应被考虑并且在本发明的范围之内(从有色到无色进行)。逆向反应或相当的反应将导致从有色产物到无色产物的改变。方案1中的反应也被认为是加酸显色反应(由pH变化引起的颜色改变)。
而且，虽然上面就放热反应进行了描述，应该理解，上述颜色变化可以在吸热反应中出现，其中混合物的冷却导致了颜色的改变(或从有色到无色或从无色到有色)。
Figure A200780018562D00101
方案1
在本发明的一个实施方式中，螺内酯(如方案1中所示出的)可以被用作热敏染料。可以使用其它的热敏染料，如荧烷、螺吡喃和俘精酐，这被考虑并且因此在本发明的范围之内。可被用作质子供体的弱酸包括双酚A、对羟基苯甲酸酯、1，2，3-***衍生物、和4-羟基香豆素。这些弱酸是质子供体，其在它的无色形式和其质子化的有色形式之间改变染料分子。更强的布朗斯特酸(更好的质子供体)也可以被使用，但是它们趋向于使颜色变化不可逆。可以被使用的其它热敏染料包括基于嗪的无色热敏染料(如，“CSB-12”，Hodogaya Chemicals co的产品)、基于螺吡喃的无色热敏染料(如，“CSB-13”，HodogayaChemicals co的产品)、基于喹啉的热敏染料(如，“CSY-13”，HodogayaChemicals co的产品)和类似物。
许多热敏染料是已知并且是商业可得的。热敏染料没有特别限定，但是期望使用没有毒性的染料。许多在各种温度下变色的热敏染料是可得的。合适的商业可得的热变色染料是已知的，其在21℃至51℃范围内的温度激活。这些染料包括744020TC(热变色蓝)、744010TC(热变色蓝绿)、744027TC(热变色黄)、734010TC(热变色玫瑰红)、724010TC(热变色橙)、754027TC(热变色绿)，其全部由Springfield，Va的SICPA Securink Corp出售。也有加热时失去颜色的热变色染料，即，从有颜色变为透明。这些染料包括来自SICPA Securink Corp的化合物178002TC(黑色/透明)，其在27至36℃有活性。来自SICPA SecurinkCorp、在22-31℃有活性的化合物包括：128001TC(橙色/透明)、1384175TC(玫瑰红/透明)、150015TC(绿色/透明)、148003TC(蓝色/透明)、17800TC(黑色/透明)、14001TCBR(蓝色/红色)和128001TCY(橙色/黄色)。来自SICPA Securink Corp、在24-33℃有活性的化合物包括：118000TC(黄色/透明)、128002TC(橙色/透明)、138103TC(朱红色/透明)、15002TC(绿色/透明)、14001TC(蓝色/透明)、14000TCBR(蓝色/绿色)和128001TCY(橙色/黄色)。来自SICPASecurink Corp、在24-33℃有活性的化合物包括：118000TC(黄色/透明)、128002TC(橙色/透明)、138103TC(朱红色/透明)、15002TC(绿色/透明)、14001TC(蓝色/透明)、14000TCBR(蓝色/绿色)和128001TCY(橙色/黄色)。来自SICPA Securink Corp、在32-41℃有活性的化合物包括：13001TC(玫瑰红/透明)、148002TC(蓝色/透明)、178001TC(黑色/透明)和178002TCBR(蓝色/红色)。只要待使用的染料随着骨水泥的物理性质的变化发生颜色变化，其没有特别限制。而且，因为骨水泥将要在体内使用，期望颜色变化剂不是特别有毒。优选地，颜色变化剂是生物相容的。
可以被使用的其它颜色剂包括可以随着pH的变化而改变颜色色调的指示剂，如是天然产物的一系列指示剂，所述天然产物如来自甘蓝的天然产物。因为所述水泥将被用在患者体内，通常期望如果指示剂被使用，则其生物毒性应该是有限的。
正如从上面关于染料的描述中可以见到的，有各种各样的可以被使用的染料。这些染料具有不同的颜色发生变化的温度范围。因此，不同的染料可以被使用，其取决于水泥中发生的温度变化。明显地，只要是水泥发生甚至是轻微的放热反应(或吸热反应以使颜色变化以另外的方式发生)，并且染料可以针对温度范围，则多种不同水泥材料中任一种都可以被使用。骨或组织坏死可以在非常高的温度下发生，因此，在制造骨水泥时，避免很高的放热反应是可取的。在这方面，当制造骨水泥时，有许多限制反应温度的方法，包括加入已知可降低温度的化合物，或任选地，通过用冷的、生理盐水溶液冲洗，或通过其它方法如减小水泥外层的尺寸(例如减小到2-4mm)。通过仔细地监测制造水泥的成分和装置，温度可以被仔细地控制并且热敏染料可以被相应地选择。
在一种实施方式中，通过视觉检查颜色的变化，颜色改变可以被检测出。可选地，分光光度计或一些其它的光学传感仪器可以被用于检测颜色变化。应用光学传感器是有利的，其在于可以确定关于水泥何时获得最佳粘度的准确时间，而视觉检查颜色变化是有益的，其在于该方法不昂贵，因为不需要光学传感仪器。而且，使用能检测颜色变化的仪器，使人在检测各种颜色的色调时找到最佳的粘度(即，pantone色卡的微小变化)。一般地，整个混合物的颜色变化将决定水泥何时达到使用的最佳粘度。
在本发明色实施方式中，10份PMMA骨水泥可以与0.1-2份或0.2-0.4份的热敏染料一起使用。可以用下列成份的任何一种或多种制备骨水泥：PMMA(或可选地诸多共聚物中任一种可以被使用，如甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、氨基甲酸乙酯丙烯酸酯、PEG-单/二-丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯、环氧树脂、双酚A-缩水甘油二甲基丙烯酸酯/三乙烯-乙二醇二甲基丙烯酸酯制剂)、过氧化苯甲酰、硫酸钡或二氧化锆、N，N-二甲基甲苯胺、氢醌、抗坏血酸、乙醇、以及热敏染料。例如，可以如下制备骨水泥：80-90％PMMA(或可选地诸多共聚物中任一种可以被使用，如甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物)、1-3％过氧化苯甲酰、8-14％硫酸钡或二氧化锆、0.2-1.0％N，N-二甲基甲苯胺、0.01-0.1％氢醌、0.01-0.1％抗坏血酸、0.5-1.5％乙醇、和0.1-0.4％热敏染料以及其它组分，如抗生素、抗癌剂和/或再加固材料和类似物。
在本发明的示例性实施方式中，10克的PMMA骨水泥与0.3克的蓝色热敏燃料一起使用，所述蓝色热敏燃料在包装材料聚合物(如聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯以及其它类似的聚合物)中。PMMA骨水泥由液体成分和粉末成分组成。包装材料聚合物中的热敏燃料与粉末成分有关。在将液体成分和粉末成分(包含热敏染料)混合时，放热反应发生。该放热反应达到热敏染料进行反应的温度，所述反应使染料从浅蓝色的色调到蓝白色色调到无色。在该实施方式中，染料最初开始改变颜色的时间是骨水泥具有最佳的粘度以将骨水泥应用到骨的时候。
骨水泥可以在活塞(或注射器)中或可选地，在反应瓶中(并且随后被加载到应用骨水泥的装置中)被混合。如果该混合发生在活塞(或注射器)中，期望活塞(或注射器)是透明的，以使颜色变化可容易地观察到。
被考虑并且因此在本发明的范围之内的是：骨水泥可以包含额外的成分。这些额外的成分包括一种或多种抗生素如庆大霉素、硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、头孢噻肟、粘菌素、克雷霉素、和/或夫西地酸。期望抗生素或被使用的抗生素在热条件下或在其中抗生素能够忍受物理条件的一些变化如pH的变化的条件下是稳定的或至少有些稳定。这是因为骨水泥中的颜色变化由于物理条件的改变而发生。硫酸庆大霉素对于本发明是合适的抗生素的一个原因是因为它是广谱抗生素，其在不同的温度相对稳定。
可选地，和/或另外地，可以被加入到本发明骨水泥的额外成分包括一种或多种辐射掩蔽剂化合物，如硫酸钡、2-[2’，3’，5’-三碘苯酰基]乙基甲基丙烯酸酯(TIBMA)、3，5-二碘水杨酸甲基丙烯酸酯(DISMA)和/或氧化锆(IV)。考虑可以在X射线监视下可见的其它化合物可以被用作辐射掩蔽剂化合物。
此外，抗癌剂可以被加入到骨水泥，如6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤和/或顺铂。
可以被加入的其它成分包括再加固材料，如羟基磷灰石(HA)粉末、K2O-Na2-CaO-MgO-SiO2-P2O5结晶化玻璃粉末、磷酸钙、碳、石墨、芳族聚酰胺、骨颗粒、聚乙烯、钛、超高分子量聚乙烯、水泥基质中聚甲基丙烯酸甲酯纤维、磷酸三钙、以及碳酸羟酯磷灰石、和类似物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及包括可固化生物活性剂和颜色变化剂的组合物。在一个实施方式中，本发明涉及包含骨水泥和颜色变化剂的组合物。在一个实施方式中本发明的颜色变化剂是热敏染料。一种或多种无色染料适合作为可以被用于本发明的热敏染料。从有色到无色或从无色到有色的任何颜色变化被考虑。所考虑的颜色变化的例子是从蓝色到无色或从无色到蓝色。其它的颜色变化包括淡白色/浅灰色到蓝色、淡白色到淡红色、或任何颜色变化——所述颜色变化具有可用的颜色变化剂，该颜色变化剂基于物理或化学性质的变化，将从一种颜色色调变为另一种颜色色调。
物理性质发生变化的骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯聚合物水泥适合于本发明。如果聚甲基丙烯酸甲酯聚合物水泥被使用，骨水泥一般由骨水泥粉末和/或骨水泥液体组成，其一般通过将骨水泥粉末和骨水泥液体混合在一起制备。
在一实施方式中，本发明的骨水泥进一步包括选自抗生素、辐射掩蔽剂化合物、抗癌剂、以及再加固材料的一种或多种。
抗生素、辐射掩蔽剂化合物、抗癌剂、或再加固材料选自下述物质的一种或多种：硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、头孢噻肟、粘菌素、克雷霉素、夫西地酸、硫酸钡、氧化锆(IV)、甲氨蝶呤、顺铂、碳、石墨、芳族聚酰胺、骨颗粒、聚乙烯、钛、超高分子量聚乙烯、水泥基质中的聚甲基丙烯酸甲酯纤维、磷酸三钙、以及碳酸羟酯磷灰石。
在另一实施方式中，本发明涉及制备包含颜色变化剂的骨水泥的方法，其中所述方法包括：将粉末和液相混合在一起，产生骨水泥，其中粉末或液相的任一或两个包含颜色变化剂。
在该方法的实施方式中，颜色变化剂发生由温度变化或pH变化所激活的变化。
在所述方法的实施方式中，粉末或液相的任一或两个包含选自下述物质的一种或多种：硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、头孢噻肟、粘菌素、克雷霉素、夫西地酸、硫酸钡、氧化锆(IV)、甲氨蝶呤、顺铂、碳、石墨、芳族聚酰胺、骨颗粒、聚乙烯、钛、超高分子量聚乙烯、水泥基质中的聚甲基丙烯酸甲酯纤维、磷酸三钙以及碳酸羟酯磷灰石。
在可选的实施方式中，本发明涉及具有第一材料和第二材料的试剂盒，其中当至少第一材料和第二材料被混合在一起时，骨水泥产生。所述试剂盒任选地可以包含包括至少一个着色区域的颜色表，其中所述着色区域包含参考颜色，用于确定骨水泥在第一材料和第二材料被混合之后，是否已经获得特定的材料性质。任选地，试剂盒也包括使用说明，指导使用者如何确定何时骨水泥获得特定的材料性质。在一个实施方式中，材料性质可以是预先确定的骨水泥的粘度状态，或可选地，预先确定的温度阈值。在一个实施方式中，第一材料是粉末，而第二材料是液体。
在可选的实施方式中，本发明涉及***，所述***具有第一材料和第二材料、用于将至少第一材料和第二材料混合以形成骨水泥的混合器；和指示剂，其被配置为提供在混合期间或在将第一材料和第二材料在混合器中混合之后骨水泥的材料性质的指示。在一实施方式中，所述指示剂可以被配置为提供骨水泥的性质已经达到材料特性阈值时的视觉显示。在一实施方式中，所述材料特性阈值是预先确定的粘度或可选地，预先确定的温度阈值。本发明的***进一步可任选地包含与该***有关的使用说明。
实施例
为了确定包含骨水泥的组合物的期望处理时间和/或应用时间，该骨水泥的放热值可以用作指示。
在骨水泥聚合期间，许多热被释放并且粘度增加。通过加入液晶和/或微胶囊化颜料形式的温度指示剂，颜色的变化可以显示应用水泥的合适温度和/或粘度范围。
作为实例，下列组分被混合在一起：
粉末   10克PMMA分子量422，具有2.2％BPO(过氧化苯甲酰)(50％)
       +3克BaSO4
       +0.3克颜色指示剂蓝
液体   4.5克MMA(甲基丙烯酸甲酯)+0.3％DMpT(二甲基对甲苯胺)
在骨填充设备中在21.5℃下，在8分钟之后达到应用时间。在此时间，聚合物糊状物中蓝色染料——其保持在注射器中——发生变化而变为无色，并且显示所述水泥已经达到了正确的应用期间。所述水泥可以从骨填充设备被释放到该水泥待应用的区域。注射器中的聚合物完全变成无色并在冷却后重新变回蓝色。
本发明实施方式的上述描述将不限制本发明的范围或精神。此外，其中上面描述的方法和步骤表明一定的事件以一定的顺序发生，本领域技术人员将会意识到，某些步骤的顺序可以更改并且这样的更改与本发明一致。另外，某些步骤在可能的时候可以以并行处理的方式同时进行，也可以如上面描述的顺序进行。本领域普通技术人员将会注意到，可以对本发明进行修改而不改变本发明的精神范围。而且，被考虑并且因此在本发明的范围之内的是：任何上面公开的一种或多种要素可以与上面公开的任何其它一种或多种要素结合。成分的范围在上面被讨论。被考虑并且因此在本发明的范围之内的是：特定范围的任何时间、落入该范围内的任何数(即，任何实数)是被考虑的该范围端点。例如，如果给定0.2至0.4的范围，则落入此范围内的任何实数，如0.3542是被考虑的这个范围的端点，即使该端点没有被明确提及。本发明不被上面描述所限制，而是由所附权利要求所限定。

Claims (32)

1.一种组合物，其包括骨水泥和颜色变化剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述颜色变化剂是热敏染料。
3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述骨水泥包括聚甲基丙烯酸甲酯聚合物。
4.权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述骨水泥由骨水泥粉末和/或骨水泥液体组成。
5.权利要求3所述的组合物，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯聚合物通过将骨水泥粉末和骨水泥液体混合在一起制备。
6.权利要求2所述的组合物，其中所述热敏染料是一种或多种无色染料。
7.权利要求2所述的组合物，其中所述热敏染料从蓝色到无色或从无色到蓝色变化。
8.权利要求1、2或3所述的组合物，其进一步包括选自抗生素、辐射掩蔽剂化合物、抗癌剂以及再加固材料中的一种或多种。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述抗生素、辐射掩蔽剂化合物、抗癌剂或再加固材料是选自下列物质的一种或多种：硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、头孢噻肟、粘菌素、克林霉素、夫西地酸、硫酸钡、氧化锆(IV)、氨甲蝶呤、顺铂、碳、石墨、芳族聚酰胺、骨颗粒、聚乙烯、钛、超高分子量聚乙烯、水泥基质中的聚甲基丙烯酸甲酯纤维、磷酸三钙以及碳酸羟酯磷灰石。
10.一种组合物，其包括可固化生物活性材料和颜色变化剂。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述可固化生物活性材料是骨水泥。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述骨水泥由骨水泥粉末和骨水泥液体组成。
13.权利要求12所述的组合物，其中所述骨水泥包括聚甲基丙烯酸甲酯聚合物，其通过将骨水泥粉末和骨水泥液体混合在一起制备。
14.权利要求13所述的组合物，其进一步包括热敏染料，所述热敏染料是一种或多种无色染料。
15.权利要求14所述的化合物，其进一步包括选自抗生素、辐射掩蔽剂化合物、抗癌剂以及再加固材料中的一种或多种。
16.权利要求15所述的组合物，其中所述抗生素、辐射掩蔽剂化合物、抗癌剂和/或再加固材料是选自下列物质的一种或多种：硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、头孢噻肟、粘菌素、克林霉素、夫西地酸、硫酸钡、氧化锆(IV)、氨甲蝶呤、顺铂、碳、石墨、芳族聚酰胺、骨颗粒、聚乙烯、钛、超高分子量聚乙烯、水泥基质中的聚甲基丙烯酸甲酯纤维、磷酸三钙以及碳酸羟酯磷灰石。
17.制备骨水泥的方法，其包括：
将粉末和液相混合在一起，以产生骨水泥；和
监测所述骨水泥的颜色，以确定何时将所述骨水泥放置在患者体内。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述骨水泥被配置为在所述骨水泥的粘度达到预先确定的粘度阈值水平时达到颜色阈值。
19.根据权利要求17所述的方法，进一步包括：
将颜色变化剂与所述粉末及所述液相一起混合。
20.根据权利要求17的方法，其中所述粉末或所述液相的任一种或两者都包含颜色变化剂。
21.权利要求19所述的方法，其中所述颜色变化剂发生由温度变化或pH变化所激活的颜色变化。
22.权利要求21所述的方法，其中所述颜色变化由于温度的变化而发生。
23.权利要求17所述的方法，其中所述粉末或所述液相的任一种或两者都包含选自下列物质的一种或多种：硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、头孢噻肟、粘菌素、克林霉素、夫西地酸、硫酸钡、氧化锆(IV)、氨甲蝶呤、顺铂、碳、石墨、芳族聚酰胺、骨颗粒、聚乙烯、钛、超高分子量聚乙烯、水泥基质中的聚甲基丙烯酸甲酯纤维、磷酸三钙以及碳酸羟酯磷灰石。
24.试剂盒，其包括：
第一材料和第二材料，其中当至少所述第一材料和所述第二材料被混合在一起时，骨水泥产生；和
包括至少一个着色区域的颜色图，其中所述着色区域包含参考颜色，用于确定所述骨水泥在混合后是否已经获得了材料性质。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述材料性质是预先确定的骨水泥的粘度状态。
26.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述材料性质是预先确定的温度阈值。
27.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述第一材料是粉末，而所述第二材料是液体。
28.根据权利要求24所述的试剂盒，其进一步包括使用说明，所述使用说明指导使用者监测骨水泥在混合期间或在将所述第一材料和所述第二材料混合完成之后的颜色变化。
29.一种***，其包括：
第一材料和第二材料；
混合器，用于将至少所述第一材料和所述第二材料混合，以形成骨水泥；和
指示剂，其被配置为提供在混合期间或在所述混合器中混合所述第一材料和所述第二材料之后骨水泥的材料性质的指示。
30.根据权利要求29所述的***，其中所述指示剂被配置为提供骨水泥的性质已经达到材料特性阈值时的视觉显示。
31.根据权利要求30所述的***，其中所述材料特性阈值是预先确定的粘度。
32.根据权利要求31所述的***，进一步包括使用说明，所述使用说明指导使用者监测骨水泥在混合期间或在将所述第一材料和所述第二材料混合完成之后的颜色变化。
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