CN101507739A - 含有人armet蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是以含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂，其特征在于：其中至少含有人ARMET蛋白或它的干扰性寡核苷酸(siRNA或miRNA)作为其活性成分。还可以添加其它活性成份或药学上可接受的辅料。本发明的生物制剂具有良好的溶解性和稳定性，制备容易，并且显示出显著的神经保护作用、抗关节炎症作用及抗肿瘤作用。
Description
技术领域：
本发明涉及的是一种生物制剂，以人ARMET(Arginine rich，mutated in earlystage of tumors，亦称ARP、MANF)基因为基本要素而衍生的具有生物活性的生物制剂，包含以重组的ARMET蛋白或寡核苷酸(siRNA或miRNA)为主要活性成分，选择适当的辅料和合理的剂型制成的生物制剂及用途。
背景技术
ARMET(Arginine rich，mutated in early stage of tumors)在公共数据库中也被称为ARP(arginine-rich protein)或MANF(mesencephalic astrocyte-derivedneurotrophic factor)，其氨基酸序列见图1。最初的研究发现，该基因在早期肿瘤中有单个核苷酸突变(Shridhar et al，1996 a and 1996 b)，而随后的研究却发现，ARMET基因中出现的这种突变属于正常基因的多态性，而非肿瘤所特有(Evronet al.，1997；Tanaka et al.，2000)。这一研究结果使人们一度失去了对ARMET的研究兴趣。但Petrova及同事在体外传代的大鼠中脑星形胶质细胞的培养液中分离得到的神经营养因子MANF，其人类的同类物就是ARMET(Petrova et al.，2003)，分子量在20kD左右。他们的研究并发现，重组的人ARMET可选择性地作用于体外培养的多巴胺能神经元，促进其存活，在低剂量时作用优于神经营养因子GDNF和BDNF(Petrova et al，J Mol Neurosci 2003)。2007年《Nature》上的一篇报道格外引人注意，该研究发现，含保守序列的多巴胺能神经元营养因子(Conserved Dopamine Neurotrophic Factor，CDNF)对多巴胺能神经元有保护作用(Paivi Lindholm et al，Nature 2007)。而CDNF是ARMET(MANF)的同类物，都属于含8个半胱氨酸保守序列的蛋白家属，且ARMET与CDNF的氨基酸同源性为59％。
到目前为止，与ARMET相关的报道很少，其中早期的(90年代中期)的硬究主要是是关于它在早期肿瘤中的单基因突变；另外，还有关于它与内质网应激的关系；有关对多巴胺能神经元影响的报道(J Mol Neurosci 2003；Neuroreport2006)；还有关于它的类似物CDNF对中脑多巴胺能神经元的保护作用(Nature2007)。这些研究均零星地散布于世界上几个实验室，到目前为止还没有市售的商品化的ARMET蛋白和相关制剂。
发明内容：
本发明的目的是提供一种含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂及用途，具有显著的神经保护作用、抗关节炎症作用及抗肿瘤作用。
本发明的技术方案如下：
含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂，其特征在于：其中至少含有人ARMET蛋白或它的干扰性寡核苷酸(siRNA或miRNA)作为其活性成分。
所述的含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂，其特征在于：所述的寡核苷酸的RNA序列可以为：siRNA1：GGA CCU CAA AGA CAG AGA UTT(sense)，siRNA2：GCA GAU CGA CCU GAG CAC ATT(sense)。
所述的含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂，其特征在于：其中可能还含有其它药用活性成份，或/和药学上能接受的辅料。
所述的含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂的用途，其特征在于：用于神经保护、抗关节炎症及抗肿瘤等的治疗药物。
所述的含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂的用途，其特征在于：在治疗神经***疾病包括脑的缺血性损伤方面的应用；在抑制增生性滑膜炎，如类风湿性关节炎、骨关节炎等方面的应用；在***方面的应用。
本发明是基于对人ARMET蛋白或它的干扰性寡核苷酸的以下研究工作。
一、重组人ARMET的神经保护作用
(1)重组人ARMET促进原代培养的神经元的增殖：原代培养的神经元中加入重组的人ARMET 0.5μg/ml，同时用等量的BSA和原核表达的人tau蛋白作为对照，连续培养7d。结果发现ARMET不仅能促进神经元的生长，同时促进其增殖，并有集落形成(图2)。
(2)重组人ARMET减少内质网应激诱导诱导剂引起的神经元凋亡：原代培养的神经元中分别加入重组的人ARMET、BSA和tau(0.5μg/ml)，连续培养7d。在结束培养前4h加入蛋白酶体抑制剂MG132和内质网应激诱导诱导剂tunicamycin，然后用TUNEL试剂盒检测凋亡的细胞。结果发现ARMET能抑制MG132和tunicamycin诱导的细胞凋亡(图3)。
在图3同一视野的明场下，能清楚地看到细胞的形态和密度。图4结果显示ARMET能明显促进细胞的生长，并减轻MG132和tunicamycin对细胞的损伤。
(3)重组人ARMET促进多巴胺能神经元的生长：原代培养的神经元中分别加入重组的人ARMET、BSA(0.5μg/ml)，连续培养7d后，用多巴胺能神经元的标志性蛋白酪氨酸羟化酶的抗体进行染色，结果发现，酪氨酸羟化酶抗体阳性细胞明显增加(图5)，提示ARMET能促进多巴胺能神经元的生长。
(4)重组人ARMET在体内对多巴胺能神经元的保护作用：纹状体内注射6-OHDA引起多巴胺能神神经***损伤后，侧脑室注射ARMET能促进黑质中多巴胺能神经元的存活(图6)。
(5)ARMET可抑制缺血诱导的脑损伤：用大脑中动脉阻塞的方法造成局部性大鼠脑缺血2h，然后再灌注。在大脑中动脉阻塞前30min给予ARMET(10μg)，缺血再灌注后48h处死大鼠。TTC染色发现，提前给予ARMET能明显减少脑缺血体积(图7)。
二、ARMET对关节炎滑膜细胞的增生的抑制作用
用甲基化的牛血清白蛋白诱导兔关节炎，并将炎性增生的关节滑膜细胞进行体外培养，将构建好的融合有GFP的质粒pLentiLox 3.7-ARMET-siRNA转染兔关节炎滑膜细胞。转染效率及GFP的表达如图8。细胞转染24h后用MTT法对其增殖活性进行检测。结果发现，用ARMET siRNA下调内源性的ARMET表达后，细胞的增殖活性增加了(图9)，提示ARMET对炎性异常增生的滑膜细胞的增殖有抑制作用。
三、ARMET对肿瘤细胞的抑制作用
将重组的人ARMET处理不同的肿瘤细胞株，结果发现ARMET对肿瘤细胞的活性有抑制作用(图10)。
本发明经过大量的研究表明：人ARMET蛋白具有显著的神经保护作用、抗关节炎症作用及抗肿瘤作用。因此，该制剂具有药用价值及良好的临床应用前景。
附图说明
图1为ARMET的氨基酸序列。
图2为ARMET促进原代培养的神经元的生长与增殖。
图3为ARMET抑制MG132和Tunicmycin诱导的神经元凋亡。
图4为ARMET对神经元的保护作用。
图5为ARMET促进酪氨酸羟化酶阳性神经细胞的存活。
图6为ARMET促进酪氨酸羟化酶阳性的神经细胞存活。
图7为侧脑室注射ARMET减少缺血面积。
图8为质粒pLentiLox 3.7-ARMET-siRNA在滑膜细胞中的表达。
(a)：体外培养的兔关节炎滑膜细胞；
(b)：将融合有GFP的pLentiLox 3.7-ARMET-siRNA质粒转染兔关节炎滑膜细胞后GFP的表达，与左图同一视野。
图9为ARMET siRNA对滑膜细胞增生的促进作用。
图10为ARMET对肿瘤细胞的抑制作用。
具体实施方式
含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂，其中至少含有人ARMET蛋白或它的干扰性寡核苷酸siRNA、miRNA作为其活性成分。例如，所述的寡核苷酸的RNA序列可以为：siRNA1：GGA CCU CAA AGA CAG AGA UTT(sense)，siRNA2：GCA GAU CGA CCU GAG CAC ATT(sense)。其中活性组分的量为90％以上，制剂中也可能还含有其它药用活性成份，或/和药学上能接受的辅料。主要用于神经保护、抗关节炎症及抗肿瘤的治疗药物。
Claims (5)
1、含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂，其特征在于：
其中至少含有人ARMET蛋白或它的干扰性寡核苷酸(siRNA或miRNA)作为其活性成分。
2、根据权利要求1所述的含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂，其特征在于：所述的寡核苷酸的RNA序列可以为：siRNA1：GGA CCU CAA AGA CAG AGA UTT(sense)，siRNA2：GCA GAU CGA CCUGAG CAC ATT(sense)。
3、根据权利要求1所述的含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂，其特征在于：其中可能还含有其它药用活性成份，或/和药学上能接受的辅料。
4、根据权利要求1所述的含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂的用途，其特征在于：用于神经保护、抗关节炎症及抗肿瘤等的治疗药物。
5、根据权利要求1所述的含有人ARMET蛋白或寡核苷酸活性成分的生物制剂的用途，其特征在于：在治疗神经***疾病包括脑的缺血性损伤方面的应用；在抑制增生性滑膜炎，如类风湿性关节炎、骨关节炎等方面的应用；在***方面的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20090819 |