CN101503413B - 一种5,6-二氢-6-甲基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮的制备方法 - Google Patents
一种5,6-二氢-6-甲基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种5,6-二氢-6-甲基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮的制备方法，其特征是工艺方法步骤为：加入0.125摩尔噻吩和150毫升四氢呋喃到四口烧瓶中，冷却到-20℃，滴加63毫升2摩尔每升的丁基锂的戊烷溶液，加入0.125摩尔硫磺，加入0.125摩尔(R)-β-丁内酯，升至室温，加入0.125摩尔三氟乙酸酐，机械强力搅拌，反应完全后，然后把其慢慢加到装有0.166摩尔的0℃氯磺酸的烧瓶中，得到的暗色溶液加热到50℃保持12小时，再冷却至20℃，加入二氯亚砜和浓氨水，在0℃下搅拌稀释，干燥得目标产物。本发明的优点是：反应稳定，目标产物抗菌杀菌的作用效果强于一般的抗菌药，易于放大生产，生产过程中无污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮的制备方法。
背景技术
5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮是一种重要的医药中间体，属于磺胺类药物并且本身具有较强的抗菌药理作用，所以具有潜在的研究和应用价值。国外对该化合物研究的不是很多，且无完备的合成该有机物的制备方法；国内尚未出现对其合成的报道。针对这一事实，本发明以噻吩为原料，通过一系列反应制得了目标产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮的制备方法，该制备方法反应稳定，易于放大生产。
本发明是这样来实现的，其特征是工艺方法步骤为：
1、在洁净干燥的四口烧瓶中，加入10.5克(0.125摩尔)噻吩，150毫升四氢呋喃，冷却到-20℃，滴加63毫升2摩尔每升的丁基锂的戊烷溶液，滴加完毕后，得到一黄色溶液，然后在-20℃继续搅拌1小时，加入4.01克(0.125摩尔)硫磺，得一橙黄色溶液，再继续在-20℃下继续搅拌反应，直到HPLC跟踪反应完毕；
2、往步骤1的四口烧瓶中加入10.8克(0.125摩尔)(R)-β-丁内酯，溶液变为橙色，将温度慢慢升至室温，蒸去四氢呋喃，残余的橙色胶状物悬浮于70毫升甲苯中，快速搅拌下滴加1摩尔每升的盐酸至PH值为1-2，分出甲苯层，水相再用甲苯萃取3-5次，合并有机相，浓缩得橙色油状物；
3、继而往油状物中加入625毫升甲苯，冷却至0℃，慢慢加入26.2克(0.125摩尔)三氟乙酸酐，反应液颜色逐渐变暗，加毕，在室温下反应，HPLC跟踪环化反应完全后，加入200毫升0℃的冷水，搅拌，分去水层，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩至干，备用；
4、在烧瓶中加入11毫升(0.166摩尔)氯磺酸，冷却到0℃，慢慢加入3.8克(0.02摩尔)上述制得的备用料，得到暗色溶液加热到50℃保持12小时，冷却至20℃，慢慢加入11毫升(0.151摩尔)二氯亚砜，加毕，升温到50℃直至HPLC跟踪反应完全，冷却到15℃，剧烈搅拌下加入0℃的330毫升水，在0-5℃下搅拌1小时，过滤，水洗，得粗品；
5、在上述粗品中加入11毫升四氢呋喃，0℃下加入6.5毫升(15摩尔每升，0.0975摩尔)的浓氨水，反应液在0-5℃下搅拌1小时，加水稀释，减压下蒸去残余的氨和四氢呋喃，析出的产品过滤，水洗，干燥即得目标产物。
本发明的反应式为：
本发明的优点是：反应稳定，目标产物抗菌杀菌的作用效果强于一般的抗菌药，易于放大生产，生产过程中无污染。
具体实施方式
1.噻吩-2-硫醇锂的制备
在洁净干燥的500毫升四口烧瓶中，加入10.5克(0.125摩尔)噻吩，150毫升四氢呋喃，冷却到-20℃，滴加63毫升2摩尔每升的丁基锂的戊烷溶液，10分钟左右滴加完毕。得到一黄色溶液，然后在-20℃继续搅拌1小时。加入4.01克(0.125摩尔)硫磺，得一橙黄色溶液，再继续在-20℃下继续搅拌反应，直到HPLC跟踪反应完毕；
2.中间产物5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-4-酮的制备
用注射管往上面的四口烧瓶中加入10.8克(0.125摩尔)(R)-β-丁内酯，溶液变为橙色，将温度慢慢升至室温。蒸去四氢呋喃，残余的橙色胶状物悬浮于70毫升甲苯中，快速搅拌下滴加1摩尔每升的盐酸至PH值为1-2，分出甲苯层，水相再用甲苯萃取3次，合并有机相，浓缩得橙色油状物；
往油状物中加入625毫升甲苯，冷却至0℃，慢慢加入26.2克(0.125摩尔)三氟乙酸酐，反应液颜色逐渐变暗，加毕，在室温下反应，HPLC跟踪环化反应完全后，加入200毫升0℃的冷水，搅拌30分钟，分去水层，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩至干即得，收率72％；
3.目标产物5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮的制备
在烧瓶中加入11毫升(0.166摩尔)氯磺酸，冷却到0℃，慢慢加入3.8克(0.02摩尔)5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-4-酮，得到暗色溶液加热到50℃保持12小时，冷却至20℃，慢慢加入11毫升(0.151摩尔)二氯亚砜，加毕，升温到50℃直至HPLC跟踪反应完全。冷却到15℃，剧烈搅拌下加入0℃的330毫升水，在0-5℃下搅拌1小时，过滤，水洗，得粗品；
在上述粗品中加入11毫升四氢呋喃，0℃下加入6.5毫升(15摩尔每升，0.0975摩尔)的浓氨水，反应液在0-5℃下搅拌1小时，加水稀释，减压下蒸去残余的氨和四氢呋喃，析出的产品过滤，水洗，干燥即得，收率76％。
Claims (1)
1.一种5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮的制备方法，其特征是工艺方法步骤为：
(1)噻吩-2-硫醇锂的制备：在洁净干燥的500毫升四口烧瓶中，加入10.5克噻吩，150毫升四氢呋喃，冷却到-20℃，滴加63毫升2摩尔每升的丁基锂的戊烷溶液，10分钟左右滴加完毕，得到一黄色溶液，然后在-20℃继续搅拌1小时，加入4.01克硫磺，得一橙黄色溶液，再继续在-20℃下继续搅拌反应，直到HPLC跟踪反应完毕；
(2)中间产物5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-4-酮的制备：用注射管往上面的四口烧瓶中加入10.8克(R)-β-丁内酯，溶液变为橙色，将温度慢慢升至室温，蒸去四氢呋喃，残余的橙色胶状物悬浮于70毫升甲苯中，快速搅拌下滴加1摩尔每升的盐酸至pH值为1-2，分出甲苯层，水相再用甲苯萃取3次，合并有机相，浓缩得橙色油状物，往油状物中加入625毫升甲苯，冷却至0℃，慢慢加入26.2克三氟乙酸酐，反应液颜色逐渐变暗，加毕，在室温下反应，HPLC跟踪环化反应完全后，加入200毫升0℃的冷水，搅拌30分钟，分去水层，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩至干即得，收率72％；
(3)目标产物5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-4-酮的制备：在烧瓶中加入11毫升氯磺酸，冷却到0℃，慢慢加入3.8克5，6-二氢-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-4-酮，得到暗色溶液加热到50℃保持12小时，冷却至20℃，慢慢加入11毫升二氯亚砜，加毕，升温到50℃直至HPLC跟踪反应完全，冷却到15℃，剧烈搅拌下加入0℃的330毫升水，在0-5℃下搅拌1小时，过滤，水洗，得粗品，在粗品中加入11毫升四氢呋喃，0℃下加入6.5毫升15摩尔每升的浓氨水，反应液在0-5℃下搅拌1小时，加水稀释，减压下蒸去残余的氨和四氢呋喃，析出的产品过滤，水洗，干燥即得，收率76％。
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