CN101474161A - 尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101474161A CN101474161A CNA2009100769075A CN200910076907A CN101474161A CN 101474161 A CN101474161 A CN 101474161A CN A2009100769075 A CNA2009100769075 A CN A2009100769075A CN 200910076907 A CN200910076907 A CN 200910076907A CN 101474161 A CN101474161 A CN 101474161A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nicorandil
- solution
- freeze
- preparation
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 19
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 19
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 19
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydrogen carbonate;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical group [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- -1 nitrate compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法，本发明通过在尼可地尔冻干粉针剂制备过程中采用酸碱调节剂调节中间体溶液pH值在5.0～8.0之间，将冻干过程中二次升华温度控制在5℃～20℃之间，来改善药物含量和有关物质的稳定性。本发明克服了现有技术中的不足，得到了一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂，该冻干粉针剂具有很好的临床疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
尼可地尔为抗心绞痛药，属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增强细胞膜对钾离子的通透性，扩张管状血管，持续性增强冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张管状血管时，并不影响血压，心率，心肌收缩力以及心肌耗氧量。尼可地尔还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地尔是个对热不稳定的药物，经研究表明本品25℃就产生降解，60℃下1小时后降解的物质可达5％-8％，100℃ 1小时超过10％。而对于通过注射给药的针剂而言，如果活性成分降解成产生副作用的不利产物，将会带来严重的、急性的临床后果。因此，需要制备和得到一种配方简单、副作用少、稳定性高的尼可地尔冻干粉针剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂；本发明的第二个目的在于提供该药物冻干粉针剂的制备方法。
本发明通过选择特定的酸碱调节剂来控制生产过程中的pH值、冻干条件等，显著地提高了尼可地尔冻干粉针剂的质量并改善了制剂的稳定性，使药物更加稳定、安全、有效，制备工艺高效节能。本发明尼可地尔冻干粉针剂应用于心绞痛方面的疾病，具有意想不到的疗效。
本发明提供一种稳定的主要由药物活性成分尼可地尔和药学上可接受的赋形剂组成的冻干粉针剂，在其冻干过程中用具有缓冲作用的酸碱调节剂调节PH值，所述的具有缓冲作用的酸碱调节剂保留在最终的冻干粉针剂中。
本发明所述的尼可地尔冻干粉针剂中，药物活性成分尼可地尔与赋形剂重量比为1：0.1-200，优选为1：1.0-5.0，最优选为1：1.5。
在本发明尼可地尔冻干粉剂的制备过程中，采用的酸碱调节剂可以是醋酸-醋酸钠溶液、磷酸盐溶液、碳酸氢钠-碳酸钠溶液、枸橼酸盐溶液、酒石酸盐溶液、枸橼酸溶液、酒石酸溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的一种或多种。
本申请所述的酸碱调节剂优选为能够起到缓冲作用的酸碱调节剂，更优选为枸橼酸盐溶液、磷酸盐溶液或酒石酸盐溶液，最优选枸橼酸钠溶液。
所述的赋形剂可以是乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐其中的一种或几种，优选为甘露醇。
中间体溶液pH值为5-8，优选为5.5-7.5，最优选为6.5-7.0。
其中冷冻干燥过程中二次升华温度控制在5℃-20℃，优选在10℃-15℃，最优选为10℃。
通过考察配制PH4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5的中间体溶液，考察其0h、2h、4h、6h、8h有关物质及含量的变化情况，其中间体溶液的pH值在5.0-8.0之间有关物质不高于1.0％，成品有关物质不高于1.5％。
一般地，本发明的尼可地尔冻干粉针剂含有2-48mg尼可地尔。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于举例说明本发明而不是限定本发明。
实施例1
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 18g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至1500ml
制备工艺
1、配制：取适量注射用水加入甘露醇使之完全溶解，加入活性炭，吸附30分钟，过滤除炭。在室温以下加入处方量的尼可地尔，使溶解，用枸橼酸钠溶液调节PH至5.5～7.5范围内，加注射用水至全量得中间体溶液，检验，除菌过滤。
2、灌装：根据中间体含量测定结果确定灌装量，进行灌装，半加塞；
3、冻干：冻干参数及条件
3.1 开启前箱制冷，使导热油温度降至-25℃以下，保持一段时间，抽真空。
3.2 设定导热油温度为-8～-6℃。当导热油温度达到设定温度后，保温2～4h，逐步提高温度，直到所有制品温度均过0℃，继续保温2～6h，一次升华结束。
3.3 设定导热油温度为10℃～15℃，当导热油温度曲线与制品温度曲线平行，且真空度无明显变化，继续保温10～25h，二次升华结束，冻干过程结束。
3.4 压塞。
4、轧盖、贴标。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.38％和0.59％。
实施例2
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
右旋糖酐 72g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至6000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.3，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.31％和0.53％。
实施例3
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
甘露醇 50g
右旋糖酐 22g
碳酸氢钠-碳酸钠溶液 适量
注射用水加至5000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.5，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.28％和0.54％。
实施例4
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 2g
甘露醇 398g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至5000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至5.8，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.38％和0.56％。
实施例5
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 6g
甘氨酸 12g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至1500ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.7，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.57％和0.68％。
实施例6
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
甘露醇 72g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至6000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至8.0，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.27％和0.54％。
实施例7
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 18g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至1500ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.7，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.39％和0.50％。
实施例8
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
乳糖 5.0g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至5000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.6，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.35％和0.54％。
实施例9
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 5g
甘露醇 18g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至1000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至5.0，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.40％和0.56％。
实施例10
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 2g
甘露醇 3g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至1000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至7.0，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.42％和0.55％。
实施例11
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 36g
甘露醇 60g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至3000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.0，二次升华温度在5℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.39％和0.55％。
实施例12
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 18g
磷酸溶液 适量
注射用水加至1000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至7.8，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.38％和0.57％。
实施例13
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
甘露醇 20g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠 适量
注射用水加至1000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.5，二次升华温度在15℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.40％和0.51％。
其有关物质为0.40％，成品有关物质为0.51％。
实施例14
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 50g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至2000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至7.0，二次升华温度在5℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.40％和0.59％。
实施例15
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
甘露醇 72g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至6000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.0，二次升华温度在20℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.57％和1.40％。
有益的技术效果
下述实验例用于进一步说明但不限定本发明。
实验例1 注射用冻干粉针剂的组分及制备条件的改进试验
1、赋形剂
注射用尼可地尔系采用低温冷冻干燥后无菌密封而成，为保证产品质量及外观符合要求，以实施例1所述处方和制备方法进行试验。结果见表1。
表1 赋形剂的确认
由上可见，本品的主药和甘露醇重量比为1：1.0-5.0，更优选为1：1.5时，两规格样品的外观即符合规定，故确定本品赋形剂用量。
2、pH值范围的确定
鉴于大规模生产的可行性，我们对不同pH条件下的实施例1的中间体溶液的稳定性进行了考察，分别配制pH4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5的中间体溶液，考察其0h、2h、4h、6h、8h有关物质的变化情况，结果见表2及表3。
表2 不同pH值中间体溶液有关物质及含量的稳定性
试验结果显示，PH5.5～7.5范围内的中间体在室温下放置8h，含量及有关物质基本没有变化，溶液较稳定，因此确定中间体溶液的PH值可以调节至5.0～8.0，优选5.5～7.5，最优选6.5～7.0。
3、冻干工艺的选择
为减少冻干周期，提高冻干效率，并兼顾主药的热稳定性，考察冻干参数及条件：
(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-25℃以下，时间约为2～3h。抽真空。
(2)设定导热油温度为-8～-6℃。当导热油温度达到设定温度后，保温2～4h，逐步提高温度，直到所有制品温度均过0℃，继续保温2～6h，一次升华结束。
(3)设定导热油温度分别达到5℃、10℃、15℃、20℃、25℃，当导热油温度曲线与制品温度曲线平行，且真空度无明显变化时，继续保温10～25h，二次升华结束，冻干过程结束。试验结果见表3。
表3 二次升华温度筛选
试验结果显示，二次升华温度在5℃～20℃时，有关物质均低于1.5％；20℃以上至25℃时有关物质升高明显，超过1.5％。但5℃时冻干周期较长，20℃时有关物质接近1.5％，在10℃～15℃，有关物质相当，冻干前后升高不明显，能有效缩短冻干周期，提高生产效率。所以，二次升华温度优选为10～15℃。
实验例2 注射用冻干粉针剂的稳定性试验
试验用药品：
木发明药物I：根据实施例1制备而得；
本发明药物II：根据实施例5制备而得；
对照药物：配制时用枸橼酸钠溶液调节PH至4.0。其他各步制备方法及技术参数与实施例1相同。
取各药物样品，按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、2、3、6个月末取样一次，对各检验项目进行检验。结果见表4。
表4 加速试验含量和有关物质
取各药物样品，按市售包装，在温度6℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。结果见表5。
表5 长期试验含量和有关物质
由上表可见，在加速试验条件(温度25℃±2℃、湿度60％±10％)考察6个月与长期试验条件下(温度6℃±2℃、湿度60％±10％)放置24个月，结果本发明药物有关物质与含量均符合要求。而对照药物在加速条件下放置1个月与长期实验条件下放置3个月其有关物质变化非常明显，即已超过1.5％，不符合质量标准。
本发明药物冻干粉针剂的处方工艺经过筛选，可以达到较好的稳定性。
实验例3 药物临床试验研究
试验用药品：
本发明药物组：根据实施例1制备而得。
对照组：***组。
试验方案：注射用尼可地尔治疗不稳定性心绞痛的安全性及有效性的多中心、随机、盲法、阳性药物平行对照临床试验
本试验共入组211例，除***组1例治疗中被确诊为急性胰腺炎外，余下210例均进入全分析集FAS(试验组107例、对照组103例)，试验期间脱落13例(对照组7例、试验组6例)，故符合方案集PPS共197例(试验组100例、对照组97例)，有效性评价以FAS集为主。
临床试验结果显示，本发明药物治疗不稳定性心绞痛的疗效确切，在静息心电图改善的有效率以及控制心绞痛发作的临床症状上，要优于对照组。本发明药物组的主要不良事件表现为头痛，头晕，胸痛，皮疹。对照组的主要不良事件表现为低血压，头痛，肝功能损害，胸痛，两组不良事件发生率比较差异无统计学意义，但本发明药物组不良反应程度明显较轻。
本发明药物具有很好的临床疗效，且不良反应轻微。
Claims (15)
1、一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于所述冻干粉针剂主要由药物活性成分尼可地尔和赋形剂组成，在该冻干粉针剂的制备中采用酸碱调节剂调节PH值。
2、如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于赋形剂可以是乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐其中的一种或几种。
3、如权利要求2所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于赋形剂为甘露醇。
4、如权利要求2所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于药物活性成分尼可地尔与赋形剂重量比为1：0.1—200。
5、如权利要求4所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于药物活性成分尼可地尔与赋形剂重量比为1：1.0-5.0。
6、如权利要求4所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于药物活性成分尼可地尔与赋形剂重量比为1：1.5。
7、如权利要求1所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于酸碱调节剂可以是醋酸-醋酸钠溶液、磷酸盐溶液、碳酸氢钠-碳酸钠溶液、枸橼酸盐溶液、酒石酸盐溶液、枸橼酸溶液、酒石酸溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的一种或多种。
8、如权利要求7所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于酸碱调节剂优选为能够起到缓冲作用的枸橼酸盐溶液、磷酸盐溶液或酒石酸盐溶液。
9、如权利要求7所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于酸碱调节剂为枸橼酸钠溶液。
10、制备如权利要求1—9任一项所述的尼可地尔粉针剂的方法，其特征在于，在该冻干粉针剂的制备中采用具有缓冲作用的酸碱调节剂调节PH值，除菌过滤，得到中间体溶液，随后经冷冻干燥，冻干过程包括第一次升华和第二次升华以除去溶剂，最终得到粉针剂，所述的中间体溶液PH值为5-8，第二次升华温度控制在5℃-20℃。
11、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的中间体溶液pH值为5.5-7.5。
12、如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的中间体溶液pH值为6.5-7.0。
13、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于冷冻干燥过程中二次升华的温度为10℃-15℃。
14、如权利要求13所述的制备方法，其特征在于冷冻干燥过程中二次升华的温度为10℃。
15、由权利要求10—14任一项所述的制备方法制备的尼可地尔冻干粉针剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100769075A CN101474161B (zh) | 2009-01-14 | 2009-01-14 | 尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100769075A CN101474161B (zh) | 2009-01-14 | 2009-01-14 | 尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101474161A true CN101474161A (zh) | 2009-07-08 |
| CN101474161B CN101474161B (zh) | 2011-11-16 |
Family
ID=40835008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100769075A Active CN101474161B (zh) | 2009-01-14 | 2009-01-14 | 尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101474161B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013002382A1 (ja) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | 持田製薬株式会社 | ニコランジル含有医薬組成物 |
| CN105287404A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-02-03 | 北京四环科宝制药有限公司 | 一种稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法 |
| CN115429763A (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-06 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 尼可地尔片剂及其制备方法 |
| CN115487156A (zh) * | 2022-10-17 | 2022-12-20 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种注射用尼可地尔粉针剂及其制备方法 |
| CN115624527A (zh) * | 2022-09-20 | 2023-01-20 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR950010150B1 (ko) * | 1986-01-14 | 1995-09-11 | 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 | 니코란딜 함유 주사제의 안정화 방법 |
| CN100417381C (zh) * | 2006-02-09 | 2008-09-10 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 尼可地尔冻干粉的制备方法 |
-
2009
- 2009-01-14 CN CN2009100769075A patent/CN101474161B/zh active Active
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013002382A1 (ja) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | 持田製薬株式会社 | ニコランジル含有医薬組成物 |
| JP5340493B2 (ja) * | 2011-06-30 | 2013-11-13 | 持田製薬株式会社 | ニコランジル含有医薬組成物 |
| CN103764146A (zh) * | 2011-06-30 | 2014-04-30 | 持田制药株式会社 | 含尼可地尔的药物组合物 |
| EP2727593A1 (en) * | 2011-06-30 | 2014-05-07 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Nicorandil-containing pharmaceutical composition |
| EP2727593A4 (en) * | 2011-06-30 | 2014-11-26 | Mochida Pharm Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NICORANDIL |
| CN105287404A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-02-03 | 北京四环科宝制药有限公司 | 一种稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法 |
| CN105287404B (zh) * | 2015-10-23 | 2019-02-26 | 北京四环科宝制药有限公司 | 一种稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法 |
| CN115429763A (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-06 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 尼可地尔片剂及其制备方法 |
| CN115429763B (zh) * | 2021-06-02 | 2024-01-02 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 尼可地尔片剂及其制备方法 |
| CN115624527A (zh) * | 2022-09-20 | 2023-01-20 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法和用途 |
| CN115487156A (zh) * | 2022-10-17 | 2022-12-20 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种注射用尼可地尔粉针剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101474161B (zh) | 2011-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101474161B (zh) | 尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN100506217C (zh) | 一种盐酸氨溴索冻干粉针及其制备方法 | |
| WO2012097575A1 (zh) | 一种制备提高免疫力的药物组合物的方法及其制得的药物组合物 | |
| AU2017422167B2 (en) | Preparation of Pulsatilla saponin B4 for injection | |
| CN105078905B (zh) | 一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN105078906A (zh) | 一种含尿激酶的药物冻干制剂及其制备方法 | |
| CN102178656B (zh) | Hm-3多肽冻干粉制剂及其制备方法 | |
| CN102228444B (zh) | 一种注射用n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺制剂及其制备方法 | |
| KR101583050B1 (ko) | 진세노사이드 알지쓰리 함량이 증대되고 벤조피렌이 저감된 흑삼의 제조방법 및 그 산물 | |
| CN102258488A (zh) | 一种注射用克林霉素磷酸酯组合物及其制备方法 | |
| CN106222151A (zh) | 一种重组枯草杆菌纤溶酶及其肠溶胶囊的制备方法 | |
| CN102512382B (zh) | 供注射用埃索美拉唑钠药物组合物 | |
| CN102488663A (zh) | 一种二乙酰氨乙酸乙二胺药物组合物及其制备方法 | |
| CN102670524B (zh) | 一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN105287404A (zh) | 一种稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法 | |
| CN101337070B (zh) | 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其制备方法 | |
| CN103304424B (zh) | 一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂 | |
| CN102139092A (zh) | 一种注射用水蛭冻干粉针剂及制备方法 | |
| CN102988402A (zh) | 一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法 | |
| CN102309538A (zh) | 一种复方地龙提取物及其制备方法和其组合物 | |
| CN101879145B (zh) | 抗hiv药物注射用齐多夫定及其制备工艺 | |
| CN104688766B (zh) | 注射用藻酸双酯钠粉针剂药物组合物和制法 | |
| CN103142514A (zh) | 一种含胸腺法新的注射用冻干组合物及其制备方法 | |
| CN102232930B (zh) | 盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法 | |
| CN100361672C (zh) | 丹参川芎嗪冻干粉针剂及制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhang Jianqiang Inventor after: Zhang Jianxun Inventor after: Cao Xianglin Inventor before: Zhang Jianqiang Inventor before: Zhang Jianxun Inventor before: Cao Xianglin Inventor before: Cai Gang Inventor before: Zhang Yang |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHANG JIANQIANG ZHANG JIANXUN CAO XIANGLIN CAI GANG ZHANG YANG TO: ZHANG JIANQIANG ZHANG JIANXUN CAO XIANGLIN |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 102629 No. 5, Xiangrui street, biomedical base, Daxing District, Beijing Patentee after: Beijing Sihuan Kebao Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Haiying Lu Zhongguancun Fengtai science and Technology Park of Beijing City, No. 11 Fengtai District 100070 Patentee before: BEIJING SIHUAN KEBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Cao Xianglin Document name: Notification of qualified procedures |