CN101466691A - 作为组i代谢型受体拮抗剂的取代的甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及本文定义的式I的取代的甲酰胺类化合物或其可药用盐、其药物组合物及其治疗疼痛的用途。

Description

作为组I代谢型受体拮抗剂的取代的甲酰胺类化合物
本申请要求2006年6月8日提交的U.S.临时申请No.60/811839的优先权益。
本发明涉及某些取代的甲酰胺类化合物，特别是某些N-酰化的取代的5-氨基-4-甲基异噻唑衍生物，以及它们的制备方法、包含取代的甲酰胺类化合物的药物组合物和它们的使用方法。
L-谷氨酸是中枢神经***中主要的兴奋性神经递质，被称为兴奋性氨基酸。谷氨酸受体由两种主要的亚型组成：配体门控的离子通道离子型受体和G-蛋白偶联的七跨膜结构域代谢型受体(mGluR)。代谢型家族包含八个成员，基于序列类似性、信号转导和药理学被细分为三组。组I受体(mGluR1和mGluR5及它们的剪接变体)正性偶联于肌醇磷酸水解和细胞内钙信号的产生。组II受体(mGluR2和mGluR3)和组III受体(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)负性偶联至腺苷酰环化酶并通过间接抑制腺苷酰环化酶活性调节环状AMP水平。组I受体主要位于突触后，增加神经元兴奋，而组II和组III受体主要位于突触前，作为自身受体降低谷氨酸的过度释放。因此，mGlu受体亚型在中枢神经***中具有独特的表达模式，可以用新的选择性的活性剂靶向。参见例如Augelli-Szafran，C.E.；Schwarz，R.D.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2003)38，21-30，其中mGluR1拮抗剂被描述为可用作脑梗死动物模型、涉及脊神经结扎的疼痛模型、***诱导的疼痛模型和偏头疼模型中的神经保护剂。而且，mGluR1拮抗剂已经显示可用于癫痫(发作)模型和(抗)焦虑模型。在其中发现mGluR1受体的组织中，它们可牵涉于疼痛。
谷氨酸是持续疼痛状态过程中传递感觉信息至脊髓和CNS中的神经元的主要兴奋性神经递质。据信，临床慢性或持续性疼痛至少部分依赖于强烈的外周刺激、组织损伤或神经损坏后谷氨酸能输入至脊髓和脊髓上伤害感受区域的躯体感觉神经元的突触功效的长期增加。该增强的突触传递导致疼痛阈值降低，疼痛响应扩大，疼痛敏感性扩散至非损伤区域。免疫细胞化学资料证明：mGlu1受体表达于上行谷氨酸能伤害感受通路的若干区域。有证据表明：刺激mGlu1受体可促进神经元兴奋增加和快速谷氨酸能突触传递。由mGlu1受体刺激所补给的细胞内信号转导机制的持续作用支持这些受体在脊髓水平和脊髓上水平的持续中枢敏化。因此，通过mGlu1受体拮抗剂降低兴奋期望可提供治疗持续性疼痛状态的有用疗法。
已经报道了mGlu1受体拮抗剂用于减轻行为研究中由长期炎性或非炎性伤害感受刺激诱导的伤害感受响应的进一步支持：选择性mGlu1受体拮抗剂LY456236可减少***模型中的伤害感受响应和神经病性疼痛L5/L6脊神经结扎模型中的机械性异常性疼痛。参见Varty，G.B.等，Psychopharmacology(Berl.).(2005)，179，207-217。
本发明的化合物是组I代谢型受体的选择性拮抗剂，特别是mGluR1受体(mGluR1)、尤其就mGluR2、mGluR3和mGluR4受体而言；且它们可就mGluR5而言具有选择性。由此它们可用于治疗与这些代谢型谷氨酸受体相关的病症，如疼痛、特别是慢性疼痛(或持续性疼痛)，例如慢性神经病性疼痛、慢性炎性/关节相关性疼痛或慢性非炎性/非神经病性疼痛(NINN疼痛)，以及用于治疗偏头疼和癫痫。
因此，根据本发明，提供了式I化合物或其可药用盐，
Figure A200780021189D00051
其中Q是式QA的苯基，
其中R1是甲基或乙基，且R3是氢或氟；或
Q是式QB的苯基，
Figure A200780021189D00061
其中
R3是氢和氟，且R4是氢、氟、氯或溴；或每个R3和R4是氯；或R3是氢且R4是甲硫基或1，1-二氟乙基；且
R-CO是(R，R)-反-2-甲基环丙烷羰基。
本文所用的式I化合物的表述或本发明化合物的表述包括化合物以及所述化合物的可药用盐。当用于本说明书时，除非另外定义，以下具有所给含义：卤素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等表示直链和支链基团；但对于单个基团如“丙基”的称谓仅包括直链(正常)基团，支链异构体如“异丙基”特别示出。
尽管本发明的R-CO基团是手性的，式I化合物可以与其对映体存在于混合物中，如外消旋混合物，和/或与任一顺-非对映体。优选地，本发明化合物是基本上纯的(R，R)-异构体，对映体过量例如为95％或更高。如以下所示，式I化合物或其可药用盐可以表现多晶型和/或可以与水或有机溶剂形成溶剂合物。本发明还包括任意这类多晶型、任意溶剂合物或其任意混合物。
Q的具体取值是4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-(甲硫基)苯基或4-(1，1-二氟乙基)苯基。
一种具体的式I化合物中，Q是QA。
另一种具体的式I化合物中，Q是QB，且更具体而言，其中R4是氯。
对于任意以上化合物，具体的R3值是氢。
当Q是QB、R4是氯且R3是氢时，式I化合物是(R，R)-N-[3-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(或其可药用盐)。
优选的式I化合物是(R，R)-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺或其可药用盐。
本发明化合物的可药用盐是式I化合物与提供生理学可接受阴离子的有机或无机酸的酸加成盐。
本发明另一方面提供药物组合物，其包含本文说明书任一方面所提供的式I化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
此外，提供了用于治疗疼痛、特别是慢性疼痛的药物组合物，含有作为活性成分的本文说明书任一方面所提供的式I化合物或其可药用盐。
包含式I化合物的药物组合物可通过常规方法制备，其可包括控制粒径如微粉化或使用纳米分散体。优选地，药物组合物是适用于口服施用的组合物。
式I化合物可通过包括化学领域已知用于制备结构类似化合物的方法的方法或通过本文所述的新方法制备。本文所述的新方法提供本发明的另一方面。制备式I化合物或其可药用盐的新方法以及用于制备式I化合物的新中间体提供了本发明的进一步特征，并通过以下方法示例说明，其中除非另外指出，通用基团的含义如上所定义。
因此，提供了制备以上描述任一方面所提供的式I化合物或其可药用盐的方法，包括选自以下的步骤：
(A)使用式HOOC-R的酸或其活化衍生物酰化式II的胺，
Figure A200780021189D00071
(B)对于其中Q是QA的式I化合物，使用其中Y是用于亲核取代的常规离去基团的式R1-Y的试剂烷基化式III化合物的酚型氧，
其中R3是氢或氟；且
(C)甲基化相应的式VI化合物，
Figure A200780021189D00081
其中X是溴或碘；
其后，对于任一上述方法，当需要式I化合物的可药用盐时，其通过使式I化合物的碱形式与提供生理可接受反离子的酸反应或通过任意其他常规方法获得；
且其中，除非以上另外指出，Q、R-CO和R1具有任意上文所定义的取值。
因此，作为本发明的一方面，提供了化合物，选自：
(a)式II的胺，
Figure A200780021189D00082
(b)式III化合物
Figure A200780021189D00083
其中R3是氢或氟，和
(c)式VI化合物
Figure A200780021189D00084
其中X是溴或碘，
其中，除非另外指出，Q和R-CO具有任意以上所定义的取值。
对于式HOOC-R的酸，通常的活化衍生物包括酯(特别是低级烷基酯如甲基或乙基酯或苄基酯)、酰卤(特别是酰氯)和活化酯或酸酐(包括4-硝基苯基酯和衍生自偶联剂的活化酯或酐)。对于低级烷基酯或苄基酯，酰化可以使用例如三甲基铝或叔丁醇钾进行。
本文使用的离去基团“Y”是在亲核取代反应中被替代的部分，例如卤代基团(如溴或氯)、磺酸酯基团(如甲基磺酰氧基、对甲苯甲酰磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，且更特别对于甲基化而言为甲氧基磺酰氧基)，或Mitsunobu反应的反应活性物质，如用三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和三乙胺处理醇衍生的物质。
对于甲基化其中X是溴或碘的式VI化合物而言，可以采用Stille偶联法，使用例如四甲基锡和Stille催化剂如氯化二(三苯基膦)钯(II)在二甲基甲酰胺中进行；或作为替代选择，可以采用反式-金属化-甲基化法，使用例如丁基锂、继而甲基碘在四氢呋喃中进行。
式HOOC-R的酸可以通过使用公开的方法制备。方便地，式HOOC-R的酸通过以下制备法中描述的方法获得。方便地，将式HOOC-R的酸作为盐解析，优选(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(1:1)盐，更优选以晶体形式，其提供本发明的另一方面。由此，还提供了上述方法，其中式HOOC-R的酸或其活化形式通过使用常规方法自(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(1:1)盐获得。
式II的胺方便地通过下述方法获得：
Figure A200780021189D00091
概括而言，使式Q-CN的苄腈与丙腈缩合，得到式IV的腈，
Figure A200780021189D00092
方便地使用硫代乙酰胺将其转化为式V的硫代酰胺，
Figure A200780021189D00093
方便地使用过氧化氢氧化式V的硫代酰胺，得到式II的5-氨基异噻唑。
其中R-CO是(R，R)-反-2-甲基环丙烷羰基且R3是氢或氟的式III化合物
Figure A200780021189D00101
提供了本发明的另一方面，其可通过使用式HOOC-R的酸或其活化衍生物酰化相应的式IIa的氨基酚而获得，
Figure A200780021189D00102
式IIa化合物可通过自其中酚型氧被O-保护基保护的相应的化合物除去O-保护基而获得。方便地，式IIa化合物通过相应的式II的甲氧基化合物的O-脱甲基化而获得。具体的式III化合物是(R，R)-N-[3-(4-羟基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。
其中X是溴或碘的式VI化合物可通过溴化或碘化相应的式VII化合物而获得，
Figure A200780021189D00103
式VII化合物方便地通过使用式HOOC-R的酸或其活化衍生物酰化相应的式VIII的胺而获得，
Figure A200780021189D00104
式VIII的胺可使用类似于对于制备式II的胺所述的方法、但从式Q-CN的苄腈和乙腈开始制备，得到式IX的腈，
Figure A200780021189D00105
将其转化为式X的硫代酰胺，
Figure A200780021189D00111
并氧化环化，得到式VIII的胺。
作为替代选择，式X的硫代酰胺可用两当量(或略多如2.2当量)的溴处理，以同时进行环化和溴化，得到式VIIIa的胺，
Figure A200780021189D00112
将其使用式HOOC-R的酸或其活化衍生物酰化，得到相应的其中X是溴的式VI化合物。
其中X是溴的另一备选制备法如下。使用式HOOC-R的酸或其活化衍生物酰化式XI的3，4-二溴异噻唑-5-基胺，
Figure A200780021189D00113
得到相应的式XII化合物，
Figure A200780021189D00114
将其与式Q-B(OH)2的代硼酸交叉偶联，得到其中X是溴的式VI化合物。
本发明化合物对mGlu1受体的相对效力和选择性使用表达转染至AV12细胞系的重组mGlu1、2、3、4、5或8受体的稳定克隆细胞系评价，所述AV12细胞系含有大鼠EAAT1谷氨酸转运蛋白(RGT)细胞。
例如，更详细而言，使用表达人重组mGlu1a受体蛋白的AV-12细胞系评价本发明化合物对谷氨酸诱导的钙流响应的作用(参见Kingston等，Neuropharmacology.37(1)：1-12，1998)。mGlu1受体介导的响应通过荧光钙敏感染料Fluo-3测量的细胞内钙浓度的改变来确定。收集细胞，接种至96孔微量滴定板。在37℃于加湿孵育器中孵育48小时后，在25℃对细胞加载10μM Fluo-3AM染料达60分钟。用缓冲溶液洗涤，自各孔中除去未掺入的细胞外染料，然后将板转移至96-通道微孔板荧光成像读数仪(FLIPR-Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)。进行基线荧光读数达10秒，然后通过整合至FLIPR仪器的自动吸液装置添加供试化合物。20秒延迟后，以EC90％浓度向各孔加入谷氨酸(10μM)；历经60秒监测荧光的变化。通过比较化合物存在和不存在时对谷氨酸的峰值荧光响应来确定化合物的抑制作用。使用四参数逻辑曲线拟合程序计算IC50值(GraphPad PrismTM V4或Activity BaseTM V5.3软件)。本文所实施的化合物显示IC50低于100nM。例如，实施例1和实施例6的每一化合物在上述筛选中测量的IC50低于20nM。
可以进行使用大鼠mGlu1受体的类似测定法，以结合大鼠体内筛选试验进一步表征化合物。
本发明化合物已经在大鼠疼痛模型中证明体内活性。这些熟知的疼痛模型可方便地如以下所概括进行。例如，在可如下所述进行的旋转棒试验中无行为缺陷的剂量下，实施例1的化合物在***、角叉菜胶、辣椒素和甩尾模型中于禁食雄性Harlan Sprague Dawley大鼠(HSD，200-250g)中、在L5/L6脊神经结扎模型中于非禁食雄性HSD大鼠(300-350g)中显示剂量依赖性活性。除非另外指出，所有数据通过ANOVA和Dunnett’s t-检验、使用JMPv4.1(SAS Institute Inc.，Cary，NC)统计软件分析。数据表示为均值+SEM。每种模型的具体条件简述如下。
***模型：施用药物，然后***(50μl，5％)皮下注射至右后爪的背外侧面。在***后0至50分钟，在自动测试仪中测量舔爪行为发生的次数。数据表示为早期(0-5分钟)或晚期(15-40分钟)的舔爪疼痛行为事件。在该模型中，实施例1的化合物当在***前1小时以3至60mg/kg口服施用时在禁食大鼠中显示晚期疼痛行为的剂量依赖性减弱，实施例6的化合物当以1至30mg/kg施用时显示剂量依赖性减弱。
L5/L6脊神经结扎模型：对L5和L6脊神经(仅一侧)进行紧结扎。两周后，使用von Frey细丝、使用增量弯曲力(0.5-15g)在药物施用后不同时间点测量机械异常性疼痛行为。
角叉菜胶模型：将角叉菜胶(100μl，3％)注射至右爪的跖面，在角叉菜胶之后2小时施用药物。使用辐射热源测量热痛觉过敏，30秒截断(cut off)以防止组织损坏。测量以秒计的爪回缩潜伏期，作为致炎(inflammed)爪和非-致炎左爪之间的差异。
辣椒素模型：施用药物，然后施用辣椒素。将含辣椒素(25μl，30μg)的橄榄油注射至右爪的跖面。使用von Frey细丝、使用增量弯曲力(0.5-15g)，在施用辣椒素后15分钟和1小时测量机械异常性疼痛行为。
甩尾模型：在药物施用后不同时间点，利用放射性热源于尾底，截断10秒，以诱导甩尾响应。
旋转棒试验：使用雄性Sprague Dawley大鼠(180-230g，Harlan labs，Indianapolis)进行旋转棒试验。使用连接至先前所述IBM PC计算机(Simmons等，Neuropharmacol.(1998)37，25-36)的自动加速旋转棒(Omnitech Electronics Inc.，Columbus，OH)检测mGlu1拮抗剂诱导镇静/共济失调的能力。在药物施用前以及在禁食大鼠中口服施用例如60mg/kg药物后的1、2、3和4小时进行旋转棒试验。所选时间点对应于疼痛模型中的行为试验。保持姿势且没有掉下旋转棒的动物给予最高分40秒。通过ANOVA和Dunnett’s t-检验、使用JMPv4.1(SAS Institute Inc.，Cary，NC)统计软件分析数据。数据表示为均值+SEM。
因此，本发明化合物有望可用于适于mGlu1受体的拮抗的任何时候。具体而言，本发明化合物有望可用于治疗疼痛、特别是慢性疼痛(或持续性疼痛)，例如慢性神经病性疼痛、慢性炎性/关节(joint)相关疼痛或慢性非炎性/非神经病性疼痛(NINN疼痛)，以及用于治疗偏头疼或癫痫。相应地，本发明的一个具体方面是治疗慢性神经病性疼痛；本发明另一个具体方面是治疗慢性炎性/关节相关性疼痛；本发明再一具体方面是治疗慢性非炎性/非神经病性疼痛。神经病性疼痛包括与糖尿病性外周神经病相关的疼痛和带状疱疹后神经痛。此外，本发明化合物可具有作为治疗癫痫发作的活性剂的效用，或作为治疗焦虑的活性剂，以及作为脑梗塞后神经保护剂的效用。
因此，本发明的另一方面提供在需要治疗的哺乳动物、特别是人中治疗疼痛、特别是慢性疼痛的方法，包括向哺乳动物施用有效量的其中Q和R具有任一上述定义取值的式I化合物或其可药用盐。需要治疗的哺乳动物还可以是家养动物如马或宠物动物如猫或狗。
还提供了用作药物的根据本文任一定义的式I化合物或其可药用盐。
此外，提供了用于治疗疼痛、特别是慢性疼痛的其中Q和R具有任一上述定义取值的式I化合物或其可药用盐。
此外，提供了其中Q和R具有任一上述定义取值的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗疼痛、特别是慢性疼痛的药物中的用途。
对于任一上述陈述，慢性疼痛的具体形式是神经病性疼痛。慢性疼痛另一具体形式是慢性炎性/关节相关疼痛。慢性疼痛的再一具体形式是慢性非炎性/非神经病性疼痛(NINN疼痛)。
施用于患者的本发明化合物的具体剂量当然将由围绕病例的情形、包括例如所施用的化合物、施用速率和所治疗病症来确定。治疗慢性疼痛的通常日剂量可以是1至300mg/天、更特别5至200mg/天，以单剂量施用或以两个或多个分剂量施用，优选经口服施用。因此，本发明化合物可用于治疗已有的疼痛或用于预防性治疗。
在以下示例性制备例和实施例中，通篇使用以下含义和缩写：R-CO是(R，R)-反-2-甲基环丙烷羰基：DMF，二甲基甲酰胺：DMSO，二甲基亚砜(如果用于NMR为全氘化[-d6])；equiv，当量；ES-MS，电喷雾离子质谱；EtOAc，乙酸乙酯；FID，火焰离子化检测；GC，气相色谱；HPLC，高压液相色谱；LCMS，液相色谱偶联质谱；MeOH，甲醇；MTBE，甲基叔丁基醚；NMR，核磁共振光谱法或光谱；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱；UV，紫外(检测)；ca.，约；ee，对映体过量；Ph，苯基；satd，饱和。试剂得自多种商业来源。溶剂通常在减压下除去(蒸发)。在一些制备例中，所示产率是代表性的产物粗产率，其经蒸发或过滤分离且未经进一步纯化即使用。
(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯的制备：
在搅拌下将98％草酰氯(110.0mL)加至无水二氯甲烷(600.0mL)中，制备2.0M草酰氯在二氯甲烷中的溶液。将所得草酰氯(1.20mol)溶液历经1小时滴加至含有DMF(0.6mL，7.8mmol)的、2-甲基环丙烷甲酸(商购可得产品，为顺-反混合物，120.0g，1.20mol)在甲苯(800.0mL)中的搅拌的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时，然后历经1.5小时将其滴加至苄醇(114.0mL，1.10mol)、无水THF(800.0mL)和吡啶(194.0mL，2.41mol)溶液中。加入后将混合物再搅拌1小时，在乙酸乙酯(2L)和10％碳酸钾水溶液(2L)之间分配；洗涤有机相(10％碳酸钾水溶液(2L)和盐水(2L))，干燥(MgSO4)，蒸发至液体。进行硅胶色谱，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到主要产物外消旋反-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯，为澄清、无色液体(193.8g，93％)。
1H NMR(DMSO-d6) 7.38(m，5H)，5.05(s，2H)，1.42(m，1H)，1.30(m，1H)，1.06(d，J＝6.0Hz，3H)，1.04(m，1H)，0.74(m，1H)。
通过手性HPLC分离外消旋酯(189g)：制备条件：稳态循环法，使用：柱：Chiralcel OJ，8 x 32cm：洗脱剂：10/90异丙醇/庚烷：流速：375mL/min；显像：UV 220nm；循环时间：约7.1min；负载：约21mL/注射(0.5g负载)，样品溶于洗脱剂，0.025mg/mL，得到(R，R)-反-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯(73g)，手性HPLC显示大于99.7％ee，分析条件：Chiralcel OJ.4.6 x250mm；洗脱剂：10/90异丙醇/庚烷；流速：1.0mL/min；显像：UV，220nm；保留时间：6.5min和7.2min。
(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯的备选制备：
将2-甲基环丙烷甲酸(商购产品，为顺-反混合物，75.0g，0.75mol)和1NNaOH(900mL，0.90mol)的混合物加热，在45℃搅拌。向搅拌的溶液加入苄基溴(131.0mL，1.10mol)和甲基三(C8-C10)烷基氯化铵(AdogenTM464，37.5g)。将混合物在40-45℃搅拌4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(800mL)萃取。干燥有机层(MgSO4)，蒸发至液体。进行硅胶色谱，用己烷逐渐增至5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到外消旋的反-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯，为液体(132.2g，93％)；1H NMR(DMSd6)δ 7.40(m，5H)，5.05(s，2H)，1.43(m，1H)，1.30(m，1H)，1.06(d，J＝6.0Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.74(m，1H)。[注：如果NMR显示存在少量的顺式异构体，其可通过可如上所述进行的手性HPLC分离除去]。
(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸、也描述为(R，R)-反-2-甲基环丙烷甲酸的制备：
A.外消旋2-甲基环丙烷甲酸的制备：
i.甲基化二甲基氧代锍(Dimethyloxosufonium Methylide)(DMSO溶液)：
向氮气下碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(2.47kg，1.05当量)在DMSO(8.00L)中的经搅拌的悬液以100g每批分批加入氢氧化钾(90％重量，0.69kg，1.05当量)。(或者，碱可一次性加入，这种情况下发生放热)。再加入DMSO(4.00L)，在环境温度搅拌反应混合物，直至混合物呈均相(除了一些未溶解的KOH片，在下一步中不加入)，完成内鎓盐的形成(约2-2.5h)。
ii. 2-甲基环丙烷甲酸乙酯：
历经30分钟向反-巴豆酸乙酯(1.20kg，1.31L，1.00当量)在DMSO(3.00L)中的环境温度溶液加入以上形成的内鎓盐溶液，同时保持反应混合物温度为约15-20℃。通过气相色谱法分析跟踪反应的进程(GC，条件如下)，直至观察到相对于2-甲基环丙烷甲酸酯仅少量的残余巴豆酸酯(约20-24h)。将反应混合物分为两等份(8.5L)用于处理；每份如下处理：加入甲基叔丁基醚(MTBE，6L)，将两相混合物冷却至15℃，然后历经约45分钟滴加水(6L)，同时保持温度低于23℃。分离各相后，有机相用10％盐水洗涤两次；在真空下缓缓除去溶剂(400mbar，浴温35℃)，得到2-甲基环丙烷甲酸乙酯(1.00kg，26.8％)，含有约3.3当量MTBE。
GC方法：柱：Varian VF-1ms，长度：60m，直径：320μm，厚度：1μm；气体：氦；T°：历经35分钟80至300℃；运行时间：35min；检测：FID；样品直接稀释于甲醇中。
iii. 2-甲基环丙烷甲酸：
将上述含有2-甲基环丙烷甲酸乙酯(1.00kg，1.00mol，1.00当量)的混合物与水(4.00L)和10.4M氢氧化钠溶液(0.32L，1.20当量)合并，将混合物加热至46℃，同时MTBE逐渐蒸馏。(如果气相色谱分析发现MTBE的蒸馏级分中有酯，即将其返回至反应混合物；将MTBE再次蒸馏)。当气相色谱分析显示在反应混合物中没有剩余的酯(约1-4h)，则将其冷却至20℃，加入馏出物和另外的MTBE(2L)，分离各层。水层用12.18M盐酸酸化，用MTBE萃取(3 X 4L)。将MTBE在真空下自合并的有机萃取液小心蒸馏(例如400mbar，然后200mbar，浴温35℃)，得到外消旋2-甲基环丙烷甲酸，含有少量残余MTBE，将其直接用于拆分。(气相色谱和NMR对典型制备物的分析显示产率0.99当量外消旋2-甲基环丙烷甲酸，含有1.7％顺式异构体和0.3当量MTBE)。
B.(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(1:1)盐的制备，也描述为(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(S)-苯基丙氨醇(alaninol)(1:1)盐：
将外消旋反式-2-甲基环丙烷甲酸(20g，0.2mol)溶于乙酸乙酯(200mL)。一次性加入(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇[也称为(S)-苯基丙氨醇](15.6g，0.103mol，0.51当量)，将混合物加热至65-70℃。可经接晶种而加速的结晶后，将悬液在室温搅拌20小时，然后过滤；将晶体用乙酸乙酯洗涤(2 X 15mL)。将晶体在40℃、真空下干燥3小时：质量18.4g(37％摩尔产率，手性GC显示对映体组成＝85/15，手性GC方法如下)。将晶体重悬于370mL乙酸乙酯；将悬液加热至回流达1小时，冷却至室温过夜，过滤晶体，如上洗涤和干燥：质量16.7g(91％产率，手性组成96/4)。如上在乙酸乙酯(170mL)中进行二次纯化，得到(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(1:1)盐(16.12g，96.5％产率，手性组成99/1＝98％ee；自外消旋反式-2-甲基环丙烷甲酸的总产率为32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 0.47(m，1H)，0.84(m，1H)，1.01(d，3H)，1.07(m，2H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.35(d，2H)，5.0-5.2(br，4H)，7.2(m，3H)，7.3(dd，2H)；盐的mp(98％ee)130-131℃。
手性GC方法：柱：Hydrodex B-PM；载气：氦；注射器T°：200℃；压力：30psi；分流比：1/100；检测：FID，230℃；流速：50mL/min；注射体积：1微升；初始温度T°：130℃。R，R-对映体的保留时间：8.3min(S，S-对映体8.08min)。
样品制备：将盐(约10mg)溶于1N HCl(约1mL)，游离酸用乙酸乙酯萃取(约1mL)。将乙酸乙酯萃取液直接注射至GC中。
C.(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸的制备：
向(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(1:1)盐(12.6g，0.05mol)加入1N HCl水溶液(100mL，0.1mol)。搅拌10分钟后，将溶液用乙酸乙酯萃取(2 X 50mL)。将有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空下浓缩(40-45℃/200mbar)，得到(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(5g，100％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.75(m，1H)；1.1(d，3H)；1.2(m，1H)；1.3(m，1H)；1.42(m，1H)；11.0(br，1H)。
用于形成(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(1:1)盐的(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸的叠套(telescoped)制备法：
i.甲基化二甲基氧代锍(在DMSO中的溶液)：
向氮气下碘化三甲基氧化锍(1.18当量)在DMSO(每克碘化物约3.3mL)中的经搅拌的悬液中立即加入叔丁醇钾(1.05当量)。发生放热。将反应混合物在20-35℃搅拌，直至混合物呈均相，内鎓盐的形成完全。
ii. 2-甲基环丙烷甲酸乙酯：
将反-巴豆酸乙酯(1.00当量)在DMSO(每克酯3mL)中的溶液加热至80℃。向该溶液缓慢加入以上形成的内鎓盐溶液，同时保持反应混合物温度为80℃。在通常1小时的加入/反应时间后，气相色谱法分析(如上)显示：相对于2-甲基环丙烷甲酸乙酯，仅有少量的残余巴豆酸乙酯。
iii. 2-甲基环丙烷甲酸：
将上述反应混合物冷却至20℃，历经15分钟加入氢氧化钾水溶液(5％w/w，约1.14当量KOH)，同时保持反应混合物温度在20-30℃。再搅拌反应混合物2至3小时(直至气相色谱(如上)显示没有残余的酯)。将所得溶液(pH试纸显示pH约12)在20-30℃通过缓慢加入1.5N HCl酸化至pH2-3，然后将其用三份乙酸异丙酯萃取(每份5mL每克原料反-巴豆酸乙酯)。将合并的有机相用15％盐水洗涤，通过在100-300mbar真空下以浴温45℃蒸馏而部分蒸发(如果必要用乙酸异丙酯再稀释)，得到溶液，相当于约10mL每计算g的2-甲基环丙烷甲酸，用于使用类似于上述的方法拆分。
(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸的备选制备：
在氮气氛下，历经20分钟将己基锂(2.3M在己烷中，8mL，18.4mmol)滴加至含膦酸乙酸三乙酯(4.5g，19.67mmol)的无水2-甲基四氢呋喃(40mL)中，保持温度为19至25℃。30分钟后，加入(S)-环氧丙烷(1.17g，20.15mmol)，将混合物转移至160mL不锈钢压力(Parr)反应器中。将混合物在15分钟内加热至150℃，在该温度搅拌16小时。(粗混合物的NMR分析显示>95％转化为(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸乙酯)。
加入水(50mL)和30％ NaOH水溶液(25mL)，将两相混合物在回流搅拌5小时。分离各层，弃去有机相。向水层加入37％HCl水溶液(25mL)，将混合物用乙酸异丙酯萃取(2 X 50mL)。含有(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸的有机层用10％NaCl水溶液洗涤(3 X 25mL)，在真空下部分蒸发至总质量14.5g，然后一次性加入(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇[也称为(S)-苯基丙氨醇](3.01g，19.91mmol)，引起(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(1:1)盐的自发结晶。将悬液搅拌过夜。过滤晶体，用乙酸异丙酯(4mL)洗涤，在40℃、真空下干燥，得到(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(1:1)盐(3.4g，69％总产率)。手性GC：>99.5％ ee，98％ de。(或者，酸可方便地分离为二环己基胺(1:1)盐)。
使用类似于上述的方法，可将盐转化为(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸。
式IV的腈的制备
Figure A200780021189D00201
除非另外描述，具有所示Q值的式IV的腈使用相应的式Q-CN的苄腈和丙腈以及类似于以下制备IV-1的方法制备。
制备IV-1，Q＝4-甲氧基苯基：
合并4-甲氧基苄腈(50.0g，376mmol)、叔丁醇钾(84.2g，752mmol)、丙腈(62.0g，1,130mmol)和甲苯(1,880mL)。搅拌72小时。用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。蒸发有机溶液，自己烷/EtOAc结晶，得到3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯腈。产率：35.1％。ES-MS：m/e 189.2(m+1)。
制备IV-6，Q＝4-氯苯基：
在2L圆底烧瓶(按章橡胶隔片、氮气层和搅拌棒)中合并4-氯苄腈(60.0g，1.00当量，432mmol)、丙腈(61.2mL，2.00当量，864mmol)、四氢呋喃(43.2mL)和含1.0M叔丁醇钾的叔丁醇(叔丁醇，钾衍生物，475mL，1.10当量；475mmol)；搅拌24小时。用NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相两次，干燥(K2CO3)，过滤，浓缩至干。经二氧化硅快速色谱纯化，用15:85至50:50乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙烯腈(为未表征的E-/Z-混合物)。产率：49.5％。LCMS：193.0(m+1)。
制备IV-7，Q＝4-溴苯基：3-氨基-3-(4-溴苯基)-2-甲基丙烯腈
式V的硫代酰胺的制备
Figure A200780021189D00211
除非另外描述，具有所示Q值的式V的硫代酰胺使用相应的式IV的腈和类似于以下制备V-1的方法制备。
制备V-1，Q＝4-甲氧基苯基：
在干氮气下将HCl(4N二噁烷溶液，659mL，2.640mmol)加至3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯腈(24.8g，132mmol)、硫代乙酰胺(19.8g，264mmol)和二噁烷(132mL)的溶液。搅拌2小时。蒸发，用二噁烷(20mL)稀释固体，加入干TEA(40mL)。加入饱和K2CO3，用EtOAc萃取。蒸发有机溶液，自CHCl3/己烷(95/5)结晶；然后自MeOH/H2O重结晶，以除去过量的硫代乙酰胺，得到3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-硫代丙烯酰胺(thioacrylamide)。产率：90.8％。
制备V-6，Q＝4-氯苯基：
将氯化氢(4M 1，4-二噁烷溶液，858mL，16.0当量；3.43mol)加至2L圆底烧瓶RBF(安装橡胶隔片、氮气层、搅拌棒和冷却浴)中的3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙烯腈(41.3g，1.00当量，214.4mmol)的E-/Z-混合物和硫代乙酰胺(32.71g，2当量，2.00当量；428.8mmol)。用冰浴保持溶液温度低于30℃，直至加入完成。除去冰浴，搅拌2小时，搅拌下缓慢将混合物加至在冰浴中的1.5L 30％NH4OH水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物两次。用盐水洗涤有机相两次，干燥(K2CO3)，过滤，浓缩至干。使混合物自己烷和氯仿结晶(10/90)。自乙醇和水(10/90)研磨所得固体，得到3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基-硫代丙烯酰胺(为未表征的E-/Z-混合物)。产率：82.3％。1H NMR(CD3OD)δ 9.95(s，2H)，8.74(s，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.11(d，J＝6.0Hz，2H)，4.099(s，3H)。
制备V-7，Q＝4-溴苯基：3-氨基-3-(4-溴苯基)-2-甲基-硫代丙烯酰胺
式II的胺的制备
Figure A200780021189D00221
除非另外描述，具有所示Q值的式II的胺使用相应的式V的硫代酰胺和类似于以下制备II-1的方法制备。
制备II-1，Q＝4-甲氧基苯基：
将过氧化氢(30％重量，2.39g，70.3mmol)加至3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-硫代丙烯酰胺(7.800g，35.135mmol)在甲醇(703mL)中的溶液。搅拌3小时。用Na2S2O3(20％水溶液)淬灭反应，蒸发至10mL。用EtOAc(500mL)稀释，用盐水洗涤有机相(3 x 100mL)，蒸发，自EtOAc/己烷结晶，得到3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基胺。产率：88.2％。ES-MS：m/e221.0(m+1)。
制备II-6，Q＝4-氯苯基：
在2升圆底烧瓶(安装搅拌棒)中合并(E/Z)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基-硫代丙烯酰胺(40.0g，1.00当量，176mmol)、甲醇(882mL，21.80mol)和过氧化氢(30％重量，14.2mL，1.40当量，247mmol)。搅拌2小时，然后用Na2O3S2(20％水溶液)淬灭反应，用水(1L)稀释。在真空下浓缩水性混合物至1L体积。加入己烷和乙酸乙酯95/5(500mL)，剧烈搅拌20分钟。过滤，用水、然后用己烷洗涤；在真空下干燥所得滤饼，得到3-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-5-基胺。产率：64.1％。LCMS：225.0(m+1)。
制备II-7，Q＝4-溴苯基：3-(4-溴苯基)-4-甲基异噻唑-5-基胺。ES-MS：m/e 257.0(m+1)。
式III的苯酚的制备
其中R3具有所示取值且R-CO是(R，R)-2-甲基环丙烷羰基的式III的苯酚使用相应的其中R1是甲基的式II化合物和类似于以下制备III-1的方法制备。
制备III-1，R3＝H：(R，R)-N-[3-(4-羟基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
A. 4-(5-氨基-4-甲基异噻唑-3-基)苯酚
在-20℃将三溴化硼(0.227g，0.909mmol)加至3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基胺(0.100g，0.455mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。搅拌，温至室温。搅拌4小时，用1N HCl淬灭。用EtOAc萃取(2次50mL)。干燥(MgSO4)，蒸发。产物未经进一步纯化用于下一步骤。产率：106.8％ES-MS：m/e 207.0(m+1)。
B.(R，R)-N-[3-(4-羟基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
将草酰氯(2M在二氯甲烷中，(0.291mL，0.583mmol)加至(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(0.06g，0.58mmol)和DMF(1滴-催化)在甲苯(1mL)中的经搅拌的溶液。搅拌3小时，将新形成的酰氯加至4-(5-氨基-4-甲基异噻唑-3-基)苯酚(0.060g，0.291mmol)和吡啶(0.07g，0.87mmol)在THF(1mL)中的经搅拌的溶液中。搅拌1小时，用EtOAc(300mL)稀释，用1N NaOH(2次100mL)、然后水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。自氯仿和己烷结晶。产率：64.6％。ES-MS：m/e 289.0(m+1)。
式IX的腈的制备
Figure A200780021189D00241
除非另外描述，具有所示Q值的式IX的腈使用相应的式Q-CN的苄腈和乙腈以及类似于以下制备IX-2的方法制备。
制备IX-2，Q＝3-氟-4-甲氧基苯基：
合并3-氟-4-甲氧基苄腈(25.000g，165.563mmol)和乙腈(13.576g，331.126mmol)和THF(33mL)。搅拌下加入含叔丁醇钾的THF(1M，182.1mL，182.1mmol)。搅拌过夜。用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。蒸发有机溶剂，自己烷/EtOAc结晶，得到3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯腈。产率：78.6％。ES-MS：m/e 193.0(m+1)。
制备IX-4，Q＝苯基：3-氨基-3-苯基丙烯腈。
制备IX-8，Q＝3，4-二氯苯基：
使用类似于制备IX-2的方法，但是每一当量3，4-二氯苄腈使用1.5当量叔丁醇钾和1.5当量乙腈，获得3-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙烯腈。制备IX-9，Q＝4-(甲硫基)苯基：
使用类似于制备IX-2的方法，但是每一当量4-(甲硫基)苄腈使用1.5当量叔丁醇钾和1.5当量乙腈，获得3-氨基-3-[4-(甲硫基)苯基]丙烯腈。
制备IX-10，Q＝4-(1，1-二氟乙基)苯基：3-氨基-3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]丙烯腈
制备IX-10的原料4-(1，1-二氟乙基)苄腈如下获得：
将二-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(30.516g，137.931mmol)加至4-乙酰基苄腈(10.000g，68.966mmol)，在氮气氛下于Teflon烧瓶中搅拌24小时。用二氯甲烷稀释，继而用过量的饱和NaHCO3淬灭。用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，蒸发。进行硅胶色谱，用己烷和EtOAc洗脱(3-30％梯度)，得到4-(1，1-二氟乙基)苄腈。产率：68.6％。
式X的硫代酰胺的制备
Figure A200780021189D00251
除非另外描述，具有所示Q值的式X的硫代酰胺使用相应的式IX的腈和类似于以下制备X-2的方法制备。
制备X-2，Q＝3-氟-4-甲氧基苯基：
将二噁烷(65mL)加至3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯腈(25.0g，130mmol)和硫代乙酰胺(19.5g，260mmol)；然后加入4N HCl的二噁烷溶液(650mL，2,600mmol)，将反应物搅拌4-8小时，直至TLC显示反应完全。蒸发反应混合物至干；然后加入二噁烷(200mL)；缓慢加入TEA(用K2CO3干燥，1000mL)；然后加入饱和K2CO3(1000mL)，用EtOAc(2000mL)萃取。干燥有机相(K2CO3)，蒸发，得到3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)硫代丙烯酰胺。产率：98.5％。ES-MS：m/e 227.0(m+1)。
制备X-4，Q＝苯基：3-氨基-3-(苯基)-硫代丙烯酰胺。
制备X-8，Q＝3，4-二氯苯基：3-氨基-3-(3，4-二氯苯基)硫代丙烯酰胺。
制备X-9，Q＝4-(甲硫基)苯基：3-氨基-3-[4-(甲硫基)苯基]硫代丙烯酰胺。
制备X-10，Q＝4-(1，1-二氟乙基)苯基：
将二苯基二硫代膦酸(diphenylphosphinodithioic acid)(13.2g，52.9mmol)加至3-氨基-3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]丙烯腈(5.50g，26.4mmol)在丙-2-醇(264mL)中的溶液。加热至45℃达4小时。用EtOAc(400mL)稀释，用盐水洗涤3 X (100mL)，蒸发。自EtOAc/己烷结晶，得到3-氨基-3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]硫代丙烯酰胺。产率：67.2％。ES-MS：m/e 243.0(m+1)。
式VIII的胺的制备
除非另外描述，具有所示Q值的式VIII的胺使用相应的式X的硫代酰胺和类似于以下制备VIII-2的方法制备。
制备VIII-2，Q＝3-氟-4-甲氧基苯基：
将过氧化氢(在水中30％，8.73g，257mmol)加至含3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-硫代丙烯酰胺(29.0g，128mmol)的甲醇(1,283mL)中，在室温搅拌反应混合物。用Na2S2O3(20％在水中)淬灭反应物，浓缩至干。用EtOAc(900mL)和水(900mL)稀释，收集有机相，蒸发。自EtOAc/己烷结晶，得到3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基胺(1g)。母液(25g)经硅胶色谱处理，用25-50％EtOAc/己烷洗脱，得到另外的产物。[在一种情况下，上柱事故导致损失1/2物质；但由色谱回收另外的纯物质(1g)]。产率：12.2％。ES-MS：m/e 225.0(m+1)。
制备VIII-4，Q＝苯基：3-苯基异噻唑-5-基胺。ES-MS：m/e177.2(m+1)。
制备VIII-8，Q＝3，4-二氯苯基：3-(3，4-二氯苯基)异噻唑-5-基胺。ES-MS：m/e 247.0(m+1)。
制备VIII-9，Q＝4-(甲硫基)苯基：3-[4-(甲硫基)苯基]异噻唑-5-基胺。ES-MS：m/e 222.3(m+1)。
制备VIII-10，Q＝4-(1，1-二氟乙基)苯基：3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]异噻唑-5-基胺。ES-MS：m/e 241.2(m+1)。
式VII的异噻唑的制备
除非另外描述，具有所示Q值的式VII的酰胺使用相应的式VIII的胺和类似于以下制备VII-2的方法制备。
制备VII-1，Q＝4-甲氧基苯基：
使用苄基酯和三甲基铝：
向冷却至0-5℃的3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基胺(5.0g，24.3mmol)在无水二氯甲烷(230mL)中的经搅拌的悬液通过注射器加入三甲基铝(2.0M在甲苯中，12.1mL，24.2mmol)。将溶液搅拌5分钟，借助无水二氯甲烷(10mL)加入(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯(4.6g，24.21mmol)。然后将混合物用N2气流温至40-45℃(针孔阀(needle bleed valve))以缓慢除去溶剂。2小时后，大部分二氯甲烷已经被除去，内部温度升至约50℃。将溶液再搅拌3小时，冷却，在充分N2气流下滴加水、继而0.1N HCl小心地淬灭。然后使所得残余物在乙酸乙酯(400mL)和0.1N HCl(400mL)之间分配。有机层经碳酸钾干燥，过滤，蒸发至低体积。所得悬液用己烷稀释，过滤固体，得到5.9g粗产物，将其重新悬于MTBE(100mL)，温至轻微回流达1小时，冷却至室温。静置1小时后，过滤固体，干燥(20mmHg，40℃)，得到(R，R)-N-[3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(5.2g，75％)。1H NMR(DMSO-d6)
Figure A200780021189D0027085356QIETU
 7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.62(m，1H)，1.34(m，1H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.09(m，1H)，0.80(m，1H)；ES-MS m/e 289(m+H)。
制备VII-2，Q＝3-氟-4-甲氧基苯基：
使用苄基酯和三甲基铝：
将(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯(0.55g，2.89mmol)加至3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基胺(0.59g，2.63mmol)和三甲基铝(2.0M在甲苯中，5.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的0℃溶液，使反应物自然温至室温。将反应混合物温至40℃，搅拌过夜。用EtOAc(100mL)和1N HCl(40mL)和水(100mL)稀释反应混合物，收集有机相，蒸发。进行硅胶色谱，用25-50％EtOAc/己烷洗脱，得到(R，R)-N-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：55.9％。ES-MS：m/e307.0(m+1)。
制备VII-4，Q＝苯基：(R，R)-2-甲基-N-(3-苯基异噻唑-5-基)环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 259.2(m+1)。
制备VII-8，Q＝3，4-二氯苯基：(R，R)-N-[3-(3，4-二氯苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 328.0(m+1)。
制备VII-9，Q＝4-(甲硫基)苯基：(R，R)-N-[3-[4-(甲硫基)苯基]异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 305.2(m+1)。
制备VII-10，Q＝4-(1，1-二氟乙基)苯基：
使用苄基酯和叔丁醇钾
将3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]异噻唑-5-基胺(0.200g，0.833mmol)、(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯(0.238g，1.250mmol)和叔丁醇钾(0.190g，1.667mmol)混合达1小时。用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，蒸发。进行硅胶色谱，用10％EtOAc/CHCl3洗脱，得到(R，R)-N-[3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：50.3％。ES-MS：m/e 323.3(m+1)。
X＝Br的式VI的4-溴异噻唑的制备
除非另外描述，具有所示Q值、其中X是溴的式VI的酰胺使用相应的式VII的酰胺和类似于以下制备VI-2的方法制备。
制备VI-2，Q＝3-氟-4-甲氧基苯基：
将溴(0.15mL，0.47g，2.94mmol)滴加至含(R，R)-N-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(0.45g，1.47mmol)的二氯甲烷(3mL)。通过TLC监测，当反应完成时停止加入溴。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，倾至Na2S2O3(1N)水溶液。收集有机相，用盐水(50mL)和水(80mL)洗涤，蒸发。进行硅胶色谱，用10-50％EtOAc/己烷洗脱，得到(R，R)-N-[4-溴-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：97.1％。ES-MS：m/e 387.0(m+1)。
制备VI-4，Q＝苯基：(R，R)-N-[4-溴-3-苯基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 339.1(m+1)。
制备VI-8，Q＝3，4-二氯苯基：(R，R)-N-[4-溴-3-(3，4-二氯苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 406.8(m+1)。
制备VI-9，Q＝4-(甲硫基)苯基：(R，R)-N-[4-溴-3-[4-(甲硫基)苯基]异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 385.0(m+1)。
制备VI-10，Q＝4-(1，1-二氟乙基)苯基：(R，R)-N-[4-溴-3-[4-(1，1-二氟乙基)-苯基]异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 403.0(m+1)。
式XI的3，4-二溴异噻唑的制备
向0℃的2-氰基硫代乙酰胺(39.5g，0.395mol)在二氯甲烷(700mL)中的搅拌的溶液加入冰醋酸(79mL)。然后，历经2小时滴加溴(43.0mL，0.840mol)在二氯甲烷(395mL)中的溶液，同时保持温度为0℃。将混合物在冷状态下再搅拌1小时，然后加入10％亚硫酸氢钠水溶液(300mL)淬灭。水层用2N碳酸钠水溶液处理，直至pH为9，使达到室温，两相混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。分离各层后，将暗色有机层干燥(Na2SO4)，蒸发至暗色固体，将其重新溶于二氯甲烷，就此加至硅胶柱，然后色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3，4-二溴异噻唑-5-基胺，为灰白色固体(12g，12％)。ES-MS m/E 259(m+1)。
式XII的3，4-二溴异噻唑的制备
Figure A200780021189D00301
向含(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(5.4g，36mmol)的二氯甲烷(100mL)加入DMF(两滴)，继而加入98％草酰氯(4.8mL，54mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。
在另外的烧瓶中溶解3，4-二溴异噻唑-5-基胺(9.3g，36.05mmol)于THF(200mL)中，冷却THF溶液至0℃后，加入三乙胺(30mL，215mmol)。在0℃滴加以上形成的酰氯溶液，使混合物达到室温，搅拌过夜(16h)。使暗色溶液在盐水(800mL)和乙酸乙酯(800mL)之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，蒸发至暗色油。进行硅胶色谱(flash 65，10％乙酸乙酯/甲苯)，得到粗产物，为固体，使其自二氯甲烷/己烷结晶，得到(R，R)-N-[3，4-二溴异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(4.0g，33％)：1H NMR(DMSO-d6)δ.11.90(s，1H)，2.09(m，1H)，1.40(m，1H)，1.12(m，1H)，1.11(d，J＝6.0Hz，3H)，0.85(m，1H)；ES-MS m/e 339(m-H)。
X＝Br的式VI的4-溴异噻唑的备选制备
Figure A200780021189D00302
除非另外描述，使用相应的代硼酸Q-B(OH)2和式XII的酰胺(R，R)-N-[3，4-二溴异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺、类似于以下备选制备VI-3的方法，制备具有所示Q值、其中X是溴的式VI的酰胺。
备选制备VI-3，Q＝4-乙氧基苯基：
将(R，R)-N-[3，4-二溴异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(0.500g，1.471mmol)、(4-乙氧基苯基)代硼酸(0.485g，2.941mmol)、DMF(3mL)和甲苯(29mL)的溶液用氮气脱气。加入碳酸钠(2M)(4.41mmol)和Pd(PPh3)4(0.255g，0.221mmol)；然后在氮气下密封。在60℃加热过夜。加入100mgPd(PPh3)4，再加热1天。用EtOAc稀释，用盐水洗涤。分离，蒸发。进行硅胶色谱，用15-50％ EtOAc/己烷洗脱，继而自EtOAc和己烷结晶，得到(R，R)-N-[4-溴-3-(4-乙氧基苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：53.5％。ES-MS：380.0(m+1)。
备选制备VI-5，Q＝4-氟苯基：
使用类似于制备VI-3的方法，但使用1.3当量的4-氟苯基代硼酸相对1当量的(R，R)-N-[3，4-二溴异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺，在70℃搅拌反应混合物1天，得到(R，R)-N-[4-溴-3-(4-氟苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 357.0(m+1)。
式I的实施例
Figure A200780021189D00311
除非另外描述，具有所示Q值的式I的酰胺使用相应的式II的胺和类似于以下实施例1的方法制备。
实施例1，Q＝4-甲氧基苯基，使用方法(A)：
使用苄基酯和三甲基铝：
将三甲基铝(2M在甲苯中，3.59g，45.5mmol)加至3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基胺(10.0g，45.5mmol)在二氯甲烷(455mL)中的0℃溶液。搅拌5分钟，加入(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸苄基酯(8.64g，45.5mmol)。用氮气流加热至50℃以除去溶剂。将所得油在50℃加热3小时。用水淬灭，用EtOAc(300mL)稀释。用0.1N HCl洗涤，干燥(K2CO3)，蒸发，自己烷/EtOAc结晶，得到(R，R)-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：80.4％。ES-MS：m/e 303.0(m+1)。(母液可用于进一步重结晶)。
使用酰氯：
将草酰氯(170g，120mL，1.05当量)历经1.5小时滴加至(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(150g，1.06当量)和DMF(催化量，0.03当量)在二氯甲烷(1.30L)中的21℃溶液，在此期间吸热反应冷却混合物至约16℃。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后将其加热至回流达30分钟，得到(R，R)-2-甲基环丙烷碳酰氯溶液，将其冷却至25℃用于下一步骤。
在6至13℃向3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基胺(280g，1.00当量)和吡啶(催化，0.03当量)在无水THF(350mL)中的溶液历经30分钟滴加以上酰氯溶液；将反应混合物在室温搅拌1小时。(反应进程可通过HPLC跟踪，如果监测显示胺完全反应，则终止酰氯的加入)。加入水(2.5L)，分离各相，水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相洗涤(NaOH水溶液(1L)，然后用水(1L))。部分蒸发至约1kg，然后用THF(2L)稀释，得到均相溶液，从中分离一些水。使混合物在室温放置过夜，期间两相分离，水相在有机相上。分离各相，将THF加至各相，将水加至上层(有机)相，使各层重新平衡，非常缓慢地相分离，有机相为上层。将合并的有机相经澄清膜(5μm)加至旋转蒸发仪中(10-L烧瓶)，加入甲苯(4L)，导致混合物浊化，将THF/水蒸发(160mbar，浴温45℃)。随着THF/水蒸发，晶体开始形成。当已经蒸发2L时，加入甲苯(2L)，继续蒸馏(85mbar，浴温45℃)。再蒸馏2L溶剂后，将体系设置至大气压，冷却至环境温度，1小时后过滤所得悬液。将滤饼重新混悬于甲苯(1L)，重新过滤，用甲苯(1L)洗涤，然后将其干燥过夜，得到(R，R)-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：357g，92％。
对于HPLC监测反应：柱：XTerra MS C18 2.5μm；4.6 x 50mm；洗脱剂A：0.1％ TFA/水；洗脱剂B：乙腈；流速1.50mL/min；近似梯度A/B：0-0.5min于85/15，1.5至7min 85/15至5/95，7min至7.5min于5/95，7.5-8min 5/95至85/15，8-10min于85/15；运行时间10min；检测：UV，210nm；样品分离，用70:30:1乙腈-水-TFA稀释。
甲酰胺的对映体过量(ee)和立体化学纯度可通过HPLC确定：固定相(柱)：Chiralcel OJ(240 x 4.6mm，i.d.)，来自Daicel柱；流动相：甲醇:二乙胺(100:0.1v/v)；检测：UV，280nm；注射体积：5μL；样品温度：20℃；柱温：环境温度；运行时间：20min；样品溶剂：甲醇；样品浓度：约5mg/mL甲醇。在典型色谱图中，(R，R)-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺的保留时间为10.519min，(S，S)-异构体的保留时间为12.981min，痕量的两种顺-2-甲基异构体的保留时间为14.189min和14.980min。典型制备物的ee和顺式杂质百分比将取决于原料酸的ee和顺式杂质百分比以及进一步(重)结晶纯化的程度。如上所述典型的制备物提供大于97％的ee和约0.5％至约1％的顺式杂质。
通常，当如本文实施例所述制备和分离时，得到的实施例1的化合物为结晶固体，如显微镜、X-射线粉末衍射(XRPD)和/或差式扫描量热法(DSC)所测定。已通过XRPD检查的制备物通过以下吸收表征(°2θ，相对强度)：5.944，1.00；13.856，0.01；15.445，0.01；17.806，0.06；19.797，0.02；22.718，0.02；23.812，0.01；且更特别通过以下吸收表征(°2θ，相对强度)：5.944，1.00；17.806，0.06；19.797，0.02；22.718，0.02；表示为无水形式I。当将混合物淤浆于甲醇/水混合物中时，在较低水活性(aw)、例如aw低于或等于0.66的条件下，得到表示为无水形式II的第二种形式，表征为以下吸收(°2θ，相对强度)：6.727，1.00；11.371，0.04；18.159，0.04；20.220，0.12；22.782，0.09；30.026，0.04；36.818，0.02；25.482；0.03；且更特别通过以下吸收表征(°2θ，相对强度)：6.727，1.00；20.220，0.12；22.782，0.09；在较高水活性、例如aw大于或等于0.91条件下，得到表示为单水合物I的单水合形式，表征为以下吸收(°2θ，相对强度)：5.193，0.07；10.336，0.82；14.005，0.77；20.686，0.19；22.907，1.00；24.716，0.53；26.375，0.29；且更特别表征为以下吸收(°2θ，相对强度)：10.336，0.82；14.005，0.77；22.907，1.00；24.716，0.53。
XRPD图用Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪获得，其装备有CuKα源(λ＝1.54056)和电子Sol-X检测器，在最低30kV和40mA运行。每一样品在室温(25℃)于4°和40°的2θ之间扫描，步长0.02°2θ，最大扫描速率为3秒/步，具有受控可变的(v12)发散和接受狭缝，检测狭缝0.1mm。实施例1，Q＝4-甲氧基苯基，使用方法(B)：
向含有(R，R)-N-[3-(4-羟基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(100mg，0.347mmol)的干燥烧瓶加入干丙酮(2mL)、K2CO3(50mg，0.347mmol)和甲基碘(19μL，0.313mmol)。将反应混合物在45℃加热16小时，用另外的甲基碘(19μL，0.313mmol)处理。再加热6小时后，蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯溶液洗涤(饱和K2CO3水溶液(两次)和盐水)，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。经硅胶色谱，用EtOAc/己烷洗脱，得到(R，R)-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(35mg，33％)，为白色固体。1H NMR；ES-MS：m/e 303(m+1)。
实施例2，Q＝3-氟-4-甲氧基苯基，使用方法(C)-与X＝Br的式VI化合物偶联：
将PdCl2(PPh3)2(0.15g，0.21mmol)和Sn(CH3)4(0.79mL，1.02g，5.71mmol)加至含(R，R)-N-[4-溴-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(0.55g，1.43mmol)的DMF(3mL)中，于130℃在密封试管中搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(100mL)和盐水(100mL)稀释。收集有机相，干燥(K2CO3)，蒸发。将所得油置于1:1 MTBE:KF(水性，15％)(50mL)中，在回流下搅拌1小时。将经冷却的溶液倾至硅藻土上，用MTBE(100mL)过滤。收集有机相，干燥(K2CO3)，蒸发。经硅胶色谱，用10-30％THF/己烷洗脱，得到(R，R)-N-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：49.2％。ES-MS：m/e 321.0(m+1)。
实施例3，Q＝4-乙氧基苯基，使用方法(C)-与X＝Br的式VI化合物偶联：
将PdCl2(PPh3)2(0.07g，0.09mmol)和Sn(CH3)4(0.34mL，0.44g，2.48mmol)加至含(R，R)-N-[4-溴-3-(4-乙氧基苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(0.24g，0.62mmol)的DMF(1mL)中，在130℃于密闭试管中搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(100mL)和盐水(100mL)稀释。收集有机相，干燥(MgSO4)，蒸发。经硅胶过滤，用EtOAc洗涤。蒸发，自EtOAc/己烷结晶，得到(R，R)-N-[3-(4-乙氧基苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：81.7％。ES-MS：m/e 317.0(m+1)。
实施例4，Q＝苯基，使用方法(C)-使用X＝Br的式VI化合物金属化-甲基化：
向冷却至-78℃的含(R，R)-N-[4-溴-3-苯基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺(0.50g，1.48mmol)的THF(3mL)加入1.1当量正丁基锂(n-BuLi)(1.6M，在己烷中，0.204mL，3.26mmol)。保持内部温度低于-68℃。加入后，将反应混合物搅拌1小时，然后，再加入1.1当量n-BuLi(1.6M，在己烷中，0.204mL，3.26mmol)，同时保持内部温度低于-66℃。搅拌2小时后，将反应混合物温至-40℃达15分钟；然后冷却回到-78℃。然后加入甲基碘(0.10mL，1.63mmol)。使反应混合物温至室温，历经周末搅拌，然后用饱和NH4Cl淬灭反应，用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，干燥(K2CO3)，蒸发。经硅胶色谱处理，用5-35％EtOAc/己烷洗脱，得到(R，R)-2-甲基-N-(4-甲基-3-苯基异噻唑-5-基)环丙烷甲酰胺。产率：16.4％。ES-MS：273.2(m+1)。
实施例5，Q＝4-氟苯基，使用方法(C)-与X＝Br的式VI化合物偶联：
类似于实施例3的方法，使用(R，R)-N-[4-溴-3-(4-氟苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺，得到(R，R)-N-[3-(4-氟苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 291.0(m+1)。
实施例6，Q＝4-氯苯基，使用方法(A)：(R，R)-N-[3-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 307.0(m+1)。
使用酰氯：
在0℃(冰-水浴)、氮气氛下向(R，R)-2-甲基环丙烷甲酸(7.65mL，7.83g，1.00当量)在二氯甲烷(HPLC级，39.2mL，5mL/g酸)中的溶液加入二甲基甲酰胺(30μL，390μmol，0.005mol/mol酸)，继而缓慢加入草酰氯(6.85mL，77.4mmol，0.99mol/mol酸)。30分钟后除去冰浴，温至40℃达30分钟。使溶液冷却至环境温度，未经任何其他处理直接用于下一步骤。
向500mL圆底烧瓶(装备有氮气层、搅拌棒和冷却浴)中的3-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-5-基胺(17.1g，75.9mmol，1当量)、吡啶(12.3mL，152mmol，2moles/mol胺)和二氯甲烷(75.9mL以得到1M胺)溶液加入以上预先形成的(R，R)-2-甲基环丙烷碳酰氯(1.00当量；75.9mmol)溶液。搅拌30分钟，然后除去冰浴，搅拌3小时。在真空下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释。用稀HCl洗涤两次，用NaHCO3水溶液洗涤两次，干燥(K2CO3)，过滤，蒸发至干。自己烷和乙酸乙酯结晶，得到白色固体，重复结晶收集第二份产物，得到(R，R)-N-[3-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。产率：92.2％。LCMS：307.0(m+1)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 11.26(s，1H)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，2.28(s，3H)，1.90(m，1H)，1.32(m，1H)，1.11(m，4H)，0.79(m，1H)。
实施例7，Q＝4-溴苯基，使用方法(A)：(R，R)-N-[3-(4-溴苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 353.0(m+1)。
实施例8，Q＝3，4-二氯苯基，使用方法(C)-与X＝Br的式VI化合物偶联：
类似于实施例2的方法，使用(R，R)-N-[4-溴-3-(3，4-二氯苯基)异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺，得到(R，R)-N-[3-(3，4-二氯苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 341.0(m+1)。
实施例9，Q＝4-(甲硫基)苯基，使用方法(C)-与X＝Br的式VI化合物偶联：
类似于实施例2的方法，使用(R，R)-N-[4-溴-3-[4-(甲硫基)苯基]异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺，得到(R，R)-N-[3-[4-(甲硫基)苯基]-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 319(m+1)。
实施例10，Q＝4-(1，1-二氟乙基)苯基，使用方法(C)-与X＝Br的式VI化合物偶联：
类似于实施例2的方法，使用(R，R)-N-[4-溴-3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺，得到(R，R)-N-[3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺。ES-MS：m/e 337.3(m+1)。

Claims (13)

1.式I化合物或其可药用盐，
Figure A200780021189C00021
其中Q是式QA的苯基，
其中R1是甲基或乙基，且R3是氢或氟；或
Q是式QB的苯基，
Figure A200780021189C00023
其中
R3是氢或氟，且R4是氢、氟、氯或溴；或每个R3和R4是氯；或R3是氢且R4是甲硫基或1，1-二氟乙基；且
R-CO是(R，R)-反-2-甲基环丙烷羰基。
2.权利要求1的化合物，其中Q是4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-(甲硫基)苯基或4-(1，1-二氟乙基)苯基。
3.权利要求1的化合物，其中Q是QA。
4.权利要求1的化合物，其中Q是QB。
5.权利要求4的化合物，其中R4是氯。
6.权利要求1和3-4任一项的化合物，其中R3是氢。
7.权利要求1的化合物，其是(R，R)-N-[3-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-5-基]-2-甲基环丙烷甲酰胺或其可药用盐。
8.药物组合物，包含权利要求1至7任一项的式I化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
9.权利要求1至7任一项的化合物或其可药用盐，用作药物。
10.权利要求1至7任一项的式I化合物或其可药用盐，用于治疗疼痛。
11.权利要求1至7任一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
12.在需要治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，包括向哺乳动物施用有效量的权利要求1至7任一项的式I化合物或其可药用盐。
13.权利要求12的方法，其中疼痛是慢性疼痛。
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