CN101460474A - 作为钾通道开放剂的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型3，4－二氨基－3－环丁烯－1，2－二酮衍生物、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗钾通道相关病症中的用途。

Description

作为钾通道开放剂的3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2-二酮衍生物
发明背景
本发明涉及新型3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2-二酮衍生物、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗钾通道相关病症中的用途。因此，本发明的化合物用于治疗多种病症。所述病症包括但不限于尿失禁、膀胱过度活动症(overactive bladder)、高血压、***功能障碍、女性性功能障碍、痛经、肠易激惹综合征肠易激惹综合征、气道机能亢进(airwayhyperactivity)、癫痫、脑猝中、阿尔茨海默病和帕金森病、心肌损伤、冠状动脉病以及脱发和秃发。
发明背景
离子通道通过调节离子的跨膜运动而在细胞功能的稳态中发挥重大作用。可通过改变离子通道的活性来影响细胞活性。这就导致了膜电位差的改变。钾通道是变化多样又普遍存在的离子通道群。它们主要调节细胞的静息膜电位，并削弱刺激细胞的水平。功能性KATP通道是由4个内向调整钾通道亚基(Kir6.2)和4个磺酰脲受体(SUR)亚基组装的杂八聚体。有两种SUR基因，即SUR1和SUR2。SUR1/Kir6.2通道存在于胰腺和脑中。两个主要的剪切变体由SUR2基因产生，即SUR2A和SUR2B，它们仅在C端有42个氨基酸有不同。SUR2A/Kir6.2通道存在于心脏和骨骼组织中，而SUR2B/Kir6.2通道存在于包括膀胱在内的许多组织的平滑肌中(Aguilar-Bryan，1998)。多种疾病或病症可以用钾通道开放剂治疗。这包括膀胱过度活动症、尿失禁、男性***功能障碍、女性性功能障碍、早产、良性***增生(BPH)、痛经、神经变性(neurodegeneration)、脑猝中、疼痛、冠状动脉病、心绞痛、局部缺血、进食障碍、肠易激惹综合征、脱发。
尿失禁(UI)是一种可影响患者整体生活质量的疾病。膀胱过度活动症(OAB)是UI最普遍的形式，据报道，在诊断为UI的所有病例中的发生率为40-70％(Wein，2000)。OAB的特征是增加的尿频、尿急和不自主尿失禁的症状。OAB的主要病因是过分敏感的膀胱意外而不自主的收缩。理想的药物应当抑制不自主收缩而同时维持正常膀胱排空收缩不受影响。ATP敏感性钾通道开放剂(KCO)可用作这类药物。ATP敏感性钾通道(KATP)在膀胱平滑肌中表达，并在这些细胞中起着静息膜电位关键调节剂的作用。选择性开启这些通道的化合物使细胞超极化，并且降低细胞兴奋性，使不自主膀胱收缩收到抑制，而同时维持正常排尿环路不受影响。
发明概述
本发明涉及式(I)式I化合物及其可药用盐：
Figure A200780020097D00051
其中：
n为0-2的整数；
R1选自环烷基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基。
本发明例示的是包含可药用载体和上述任何化合物的药物组合物。本发明例示的是通过将上述任何化合物和可药用载体混合而制备的药物组合物。本发明例示的是制备药物组合物的方法，该方法包括将上述任何化合物和可药用载体混合。
本发明的实例是治疗与离子通道、优选钾离子通道、更优选ATP-敏感性钾离子通道相关的病症的方法，该方法包括给予有需要的受试对象治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物。
本发明的一个实例是用于治疗选自以下病症的方法：尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性功能障碍、痛经、肠易激惹综合征、气道机能亢进、癫痫、脑猝中、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉病、脱发和秃发，优选尿失禁，该方法包括给予有需要的受试对象有效量的上述任何化合物或药物组合物。
本发明的另一个实例是本文所述任何化合物在制备用于治疗有需要的受试对象的以下病症的药物中的用途：(a)尿失禁，(b)膀胱过度活动症，(c)高血压，(d)***功能障碍，(e)女性性功能障碍，(f)痛经，(g)肠易激惹综合征，(h)气道机能亢进，(i)癫痫，(j)脑猝中，(k)阿尔茨海默病，(1)帕金森病，(m)心肌损伤，(n)冠状动脉病，(o)脱发，或(p)秃发。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物：
Figure A200780020097D00061
其中，n和R1如本文所定义。本发明的化合物是离子通道开放剂，更准确地讲是钾通道开放剂。因此，本发明的化合物用于治疗多种病症，包括但不限于尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性功能障碍、痛经、肠易激惹综合征、气道机能亢进、癫痫、脑猝中、阿尔茨海默病和帕金森病、心肌损伤、冠状动脉病以及脱发和秃发。优选本发明的化合物用于治疗尿失禁或膀胱过度活动症。
在本发明的一个实施方案中，n为0-1的整数。在本发明的另一个实施方案中，n为0-2的整数。
在本发明的一个实施方案中，R1选自环烷基、芳基和5-6元杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和氟取代的C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自环烷基、苯基和6元杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基和氰基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自环己基、1-金刚烷基、苯基、4-氯苯基、3，4-二氯-苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、2-乙基-4-氰基-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基和5-氰基-吡啶-2-基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基-苯基、2-乙基-4-氰基-苯基和2，4-二氯-6-甲基-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，n为0且R1为2-乙基-4-氰基-苯基。
本发明的其它实施方案包括这样的实施方案，其中独立选择选自一个或多个本文所定义变量(即n和R1)的取代基，来作为选自本文所定义完整列表的任何单独的取代基或取代基的任何子集。
本发明的代表性化合物见下表1。在本发明的一个实施方案中的是选自下表1中所列代表性化合物的任何单个化合物或化合物的子集。
表1：代表性式(I)化合物
Figure A200780020097D00081
本文所用“卤素”是指氯、溴、氟和碘。优选卤素为氯、溴或氟，更优选氯或氟。
本文所用术语“烷基”不论是单独使用还是作为取代基的一部分，都包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。同样，术语“C1-4烷基”不论是单独使用还是作为取代基的部分，都包括含有4个碳原子的直链和支链。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有说明，否则本文所用“烷氧基”不论是单独使用还是作为取代基的一部分，都是指上述直链或支链烷基的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。同样，术语“C1-4烷氧基”不论是单独使用还是作为取代基的一部分，都是指上述直链或支链C1-4烷基的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
除非另有说明，否则本文所用术语“卤素取代的C1-4烷基”是指被至少一个卤素原子取代、优选被至少一个氟原子取代的上述定义的任何C1-4烷基。合适的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有说明，否则本文所用术语“氟取代的C1-4烷基”是指被至少一个氟原子、优选被1-3个氟原子取代的上述定义的任何C1-4烷基。合适的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有说明，否则本文所用术语“卤素取代的C1-4烷氧基”是指被至少一个卤素原子取代、优选被至少一个氟原子取代的上述定义的任何C1-4烷氧基。合适的实例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有说明，否则本文所用术语“氟取代的C1-4烷氧基”是指被至少一个氟原子、优选1-3个氟原子取代的上述定义的任何C1-4烷氧基。合适的实例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有说明，否则本文所用术语“环烷基”是指任何稳定的单环、双环、多环或桥接饱和环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基、四氢萘基、金刚烷基等。
除非本文另有说明，否则本文所用“芳基”是指未取代的碳环芳族基团，例如苯基、萘基等。芳基优选为苯基或萘基，更优选苯基。
除非本文另有说明，否则本文所用“杂芳基”是指任何5元或6元单环芳环结构，该结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-3个独立选自O、N和S的另外的杂原子；或者9元或10元双环芳环结构，该结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个独立选自O、N和S的另外的杂原子。优选所述杂芳基含有5-6个环原子(即杂芳基为5-6元杂芳基)，更优选所述杂芳基含有6个环原子(即杂芳基为6元杂芳基)。所述杂芳基可以在环的任何杂原子或碳原子上被连接，以形成稳定结构。
合适的杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。所述杂芳基优选为吡啶基。
本文所用符号“＊”是指存在立构中心(stereogenic center)。
当具体基团是“取代的”(例如芳基、杂环烷基、杂芳基)时，则该基团可具有独立选自取代基列表的一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
提及取代基时，术语“独立的”是指当这类取代基可能超过一个时，该类取代基可彼此相同或不同。
为了提供更简明的描述，本文所给出的某些定量表述未用术语“约”限定。需要理解的是不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量都是指实际给出的数值，而且还指根据本领域普通技术人员合理判断的这种给出数值的近似值，其包括由这种给出数值的实验和/或测定条件所得出的近似值。
在本公开内容所用的标准命名中，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述连接点方向的相邻官能团。因此，例如“苯基-C1-4烷基-氨基-羰基-C1-4烷基-”取代基是指下式的基团：
本文所用术语“受试对象”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语“治疗有效量”是指在组织***、动物或人中引发研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药物的量，所述反应包括缓解所治疗的疾病或病症的症状。
本文所用术语“组合物”意欲包含特定剂量的特定成分的产品，以及由特定剂量的特定成分直接或间接地组合而成的任何产品。
如果本发明的化合物具有至少一个手心中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个以上的手心中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解的是，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。优选其中所述化合物作为对映体存在时，所述对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。同样，其中化合物作为非对映体存在时，非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明的化合物的某些晶型可作为多晶型物存在，这些多晶型物也意欲包括在本发明内。另外，本发明的某些化合物可与水(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也意欲包括在本发明的范围内。
本发明的式(I)化合物可以按照下述流程1所示方法制备：
Figure A200780020097D00121
流程1
因此，在乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)等(为已知的化合物，起催化剂和脱水剂两种作用)、已知化合物(a known compound)存在下，在有机溶剂(例如THF、四氢吡喃等，优选THF)中，使适当取代的式(X)化合物与R-叔丁基亚磺酰胺(亦称2-甲基-丙烷-2-亚磺酸胺)反应，得到相应的式(XI)和式(XII)化合物的混合物，所述式(X)化合物为已知的化合物或者通过已知方法制备的化合物。
式(XI)和式(XII)化合物的混合物优选按照已知方法(例如通过色谱法)进行分离，得到极性较小的式(XI)化合物和极性较大的式(XII)化合物。
在有机溶剂(例如四氢呋喃(THF))和醇(例如甲醇、乙醇等)的混合物中，使极性较大式(XII)化合物与适当选择的还原剂(例如硼氢化钠等)反应，得到相应的作为为单个非对映体的式(XIII)化合物。
使式(XIII)化合物与酸(例如HCl)的二噁烷溶液或酸(例如三氟乙酸(TFA))的二氯甲烷(DCM)溶液等反应，得到式(XIV)化合物。
在大于约室温的温度、优选约回流温度下，在有机溶剂(例如乙醇、异丙醇等)中，使式(XIV)化合物与合适的式(XV)化合物反应，得到相应的式(Ia)化合物，式(XV)化合物为一种已知的化合物或按已知方法制备的化合物，其中R1A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(如本文所定义)。
或者，在室温下，在有机溶剂(例如THF、四氢吡喃等)中，使式(IV)化合物与方形酸二正丁酯(di-n-butyl-squarate)(为一种已知的化合物，其中缩写词“n-Bu”在结构上表示正丁基，)反应，得到相应的式(XVI)化合物。
在室温下，在有机溶剂(例如THF、四氢吡喃等)中，式(XVI)化合物与适当取代的式(XVII)化合物反应，得到相应的式(Ib)化合物，式(XVII)化合物为已知的化合物或者按已知方法制备的化合物，其中如果n为1或2，则R1B为环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(如本文所定义)，而如果n为0，则R1B为环烷基(如本文所定义)。
如果本发明化合物的制备方法得到立体异构体的混合物，则这些异构体可用制备色谱法等常规技术进行分离。所述化合物可制备成外消旋形式，或者通过对映体专一性合成或者通过拆分制备单独的对映异构体。所述化合物可以例如通过标准技术拆分为其对映异构体组分，例如通过与光活性酸(例如(-)-双对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-双对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映异构体对，然后分级结晶并再生游离碱。所述化合物也可以通过以下方法拆分：形成非对映异构体的酯或酰胺，接着色谱分离，最后除去手性助剂。或者，所述化合物可以用手性HPLC柱进行拆分。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或需要保护有关分子上的任何敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基来实现，例如参见以下文献中的保护基：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie主编，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。可以用本领域已知方法在随后方便的阶段脱去保护基。
本领域技术人员应了解的是，其中本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂***中进行，所述反应步骤还可在合适的溶剂或溶剂***的混合物中进行。
本发明在其范围内包括本发明化合物的“前药”。一般而言，这类前药是化合物的功能性衍生物，易在体内转化成所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应包括用本发明中明确公开的化合物，或者用虽然没有明确公开但给予患者后在体内转化成特定化合物的化合物，来治疗所述的各种病症的方法。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法参见例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard主编，Elsevier，1985。
本发明在其范围内包括本发明化合物的“可药用盐”。对于医药用途，本发明化合物的盐是指无毒的可药用盐。然而，其它的盐也可用于制备本发明的化合物或其可药用盐。本发明化合物合适的可药用盐包括酸加成盐，可通过例如将所述化合物的溶液与例如以下的可药用酸的溶液混合形成：盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，如果本发明的化合物带有酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括下列盐：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、甲硝酸盐、甲硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐(N-methylglucamine ammoniumsalt)、油酸盐、双羟萘甲酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-茶氯碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括下列酸和碱：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；和
碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物以及可药用载体的药物组合物。可以按照常规制药技术，将一种或多种化合物与药物载体均匀混合，制备含有一种或多种本文所述本发明化合物作为活性成分的药物组合物。所述载体可根据所需的给药途径(例如口服、胃肠外)而采用各种各样的形式。因此对于例如混悬剂、酏剂和溶液剂等液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于例如散剂、胶囊剂和片剂等固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用例如糖类等物质包衣，或者包肠衣以调节吸收的主要部位。对于胃肠外给药，载体通常由灭菌水组成，可以加入其它成分以增加溶解度或者有利于保存。还可以利用水性载体与合适的添加剂一起制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，可以按照常规制药技术，将一种或多种作为活性成分的本发明化合物与药物载体充分混合，根据给药所需的制剂形式，例如口服或胃肠外(例如肌内)制剂，可采用多种形式的载体。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如散剂、胶囊剂、囊片剂、软胶囊剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给药，所以片剂和胶囊剂代表着最有优势的口服单位剂型，这种情况下明显使用了固体药物载体。如有需要，可以用标准技术给片剂包糖衣或者包肠衣。对于胃肠外给药，载体通常可包含灭菌水，然而为了例如利于溶解度或保存等目的，也可以包含其它成分。还可制备注射用混悬剂，在这种情况下，可使用合适的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(例如一片片剂、一粒胶囊剂、一包散剂、一支注射剂、一茶匙等)，可包含递送上述有效剂量所必需的活性成分的量。每剂量单位(例如一片片剂、一粒胶囊剂、一包散剂、一支注射剂、一粒栓剂、一茶匙等)的本发明药物组合物可包括约50-100mg的本发明化合物，可按约0.1-5.0mg/kg/天、优选约0.5-2.5mg/kg/天的剂量给药。然而，所述剂量可以根据患者的需求、受治疗病症的严重程度和所采用的化合物而变化。可以采用每天给药或者定期给药(post-periodic dosing)的用法。
优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或者通过吸入法或吹入法给药。或者，组合物可呈适于每周一次或每月一次给药的形式；例如可以采用活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)，提供用于肌内注射的长效制剂。至于制备固体组合物(例如片剂)，将主要的活性成分与药物载体混合，药物载体例如常用的制片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其它药物稀释剂(例如水)，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均相混合物的固体预制组合物。当将这些预制组合物称为均相时，是指活性成分充分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物细分成上述含有0.1mg-约500mg本发明活性成分的单位剂型的形式。新组合物的片剂或丸剂可以包衣或者另外再混合，得到可提供延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量成分和外剂量成分，后者以包封前者的形式存在。两种组分可被肠溶层分隔开来，该肠溶层用来抵御在胃中的崩解并使内组分完整地进入十二指肠或者使之延时释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣材料，此类材料包括多种聚合酸(polymeric acid)，与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等的此类材料。
可将新的本发明组合物掺入用于口服或经注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂以及酏剂和类似的药物溶媒。水性混悬剂合适的分散剂或悬浮剂包括合成树胶和天然树胶例如西黄蓍胶、***树胶、褐藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明的治疗方法还可通过使用用包含本文所定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.1mg-约500mg、优选约50mg-约100mg的化合物，可制成适于所选择的给药方式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂(各自包括速释剂型、定时释放剂型和缓释剂型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
本发明的化合物最好以单次每日剂量给药，或者总每日剂量可以按每日2、3或4次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可以通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给予，或者通过本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给予。为了以透皮递药***的形式给药，给药量在整个剂量方案中必将是连续而不是间歇性的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物成分可与口服无毒的可药用惰性载体，例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如果想要或必需，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如蔗糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(例如***树胶、西黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
液体在适当调味的悬浮剂或分散剂例如合成的和天然的树胶(例如西黄蓍胶、***树胶、甲基纤维素等)中形成。对于胃肠外给药，需要灭菌混悬剂和灭菌溶液剂。如果需要静脉内给药，则使用一般含有合适防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，可按照常规制药技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药物载体充分混合，其中载体可根据给药所需的制剂形式(例如口服或胃肠外)采用多种多样的形式。合适的可药用载体是本领域众所周知的。有关一些可药用载体的描述可参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，由美国药学协会和英国药学学会(theAmerican Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society ofGreat Britain)出版。
药物组合物的配制方法记载于多种出版物中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第二版，修订增订版，第1-3卷，Lieberman等主编；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等主编；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等主编；Marcel Dekker，Inc.出版。
当需要治疗本文所述病症时，可按照本领域已确定的剂量方案，用上述组合物的任一种来给予本发明的化合物。
本发明产品的每日剂量可以在每个成人每天0.01-1,000mg的大范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克和500毫克活性成分的片剂形式提供，为了待治疗的患者针对症状调节剂量。一般按约0.01mg/kg体重/天-约300mg/kg体重/天的剂量水平提供有效量的药物。优选范围为约0.5mg/kg体重/天-约5.0mg/kg体重/天，最优选约1.0mg/kg体重/天-约3.0mg/kg体重/天。可以按每天1-4次的方案给予本发明的化合物。
给药的最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定，并且将随所用的具体化合物、给药方式、制剂规格、给药方式和疾病状况的进程而变化。另外，与接受治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，都可能产生调节剂量的需要。
本领域技术人员应当清楚的是，使用合适、已知和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验可预测试验化合物治疗或预防特定病症的能力。
本领域技术人员还应当清楚的是，可以按照临床和医学领域众所周知的方法，在正常健康人(healthy patient)和/或患有特定病症的患者人中完成包括人体初次试验(first-in-human)、剂量范围和功效试验在内的临床试验。
提供以下的实施例，以助于理解本发明，但所述实施例无意并且也不应解释为以任何方式限制本文在权利要求书中所提出的发明。
在下面的实施例中，列举了某些合成产物，这些产物为被分离出来的残余物。本领域普通技术人员应当了解的是，术语“残余物”不限制分离产物所处的物理状态，且可包括例如固体、油、泡沫、胶、糖浆等。
实施例1
2-甲基-N-[1-氧杂螺[4.4]壬-6-亚基]-2-丙烷亚磺酰胺
将1-氧杂-螺[4.4]壬-6-酮(2.53g，18.0mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(2.20g，18.1mmol)溶于无水THF(40mL)。掺入乙醇钛(8.17g，～20％的乙醇溶液)，将反应混合物加热至74℃过夜。冷却后，将反应混合物倒入冷的盐水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层后真空浓缩，得到黄色残余物。该残余物用快速色谱法(flash chromatography)纯化成极性较小和极性较大的异构体。分离出作为无色油状物的标题化合物即极性较大的异构体，未进一步纯化便用于下一反应步骤。(注意：极性较小的异构体也作为残余物被分离出)。(注意：未测定出标题化合物中N-S键确切的立体构型)。
极性较大的异构体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.96(t，J＝7.0Hz，2H)；3.05-2.94(m，1H)；2.73-2.62(m，1H)；2.21-1.72(一系列m，8H)；1.26(s，9H)。
极性较小的异构体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.00-3.87(m，2H)；3.16-3.05(m，1H)；2.64-2.58(m，1H)；2.21-1.66(一系列m，8H)；1.26(s，9H)。
实施例2
2-甲基-N-(1-氧杂螺[4.4]壬-6-基)-2-丙烷亚磺酰胺
Figure A200780020097D00211
将上述实施例1中制备的化合物(1.73g，7.10mmol)的THF(50mL)溶液用硼氢化钠(462mg，12.2mmol)的甲醇(10mL)溶液处理。在室温下搅拌45分钟后，将反应物通过加入饱和氯化铵(10mL)猝灭，所得混合物用乙酸乙酯萃取。然后将反应混合物浓缩，残余物用快速色谱法纯化，得到作为无色油状物的标题化合物。
MS(m/Z)＝245(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.92(br d，J＝5.0Hz，1H)；3.89-3.77(m，2H)；3.40(q，J＝6.1Hz，1H)；2.11-1.41(一系列m，10H)；1.21(s，9H)。
实施例3
1-氧杂螺[4.4]壬-6-胺
Figure A200780020097D00221
将上述实施例2中制备的化合物(1.53g，6.23mmol)的二噁烷(20mL)溶液用4N HCl的二噁烷(16mL)溶液处理。在45℃下加热30分钟后，将反应混合物真空浓缩，残余物用***研磨后，经过滤收集固体，得到作为白色固体的标题化合物，为其相应的盐酸盐。将标题化合物分离成单个非对映体，尽管没有测定确切的立体构型。
MS(m/Z)＝142(MH+)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.81(br s，3H)，3.85-3.62(m，2H)；3.26(t，J＝7.4Hz，1H)；2.04-1.49(一系列m，10H)。
实施例4
3-乙基-4-[[2-(1-氧杂螺[4.4]壬-6-基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨 基]-苄腈(化合物1)
Figure A200780020097D00222
4-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-乙基-苄腈(60mg，0.22mmol)的乙醇溶液用上述实施例3中制备的盐酸盐(40mg，0.22mmol)的乙醇(5mL)溶液处理。反应混合物用1当量甲醇钠的甲醇溶液处理，使胺成游离碱后，加热回流3小时。冷却后，将水加到反应物混合物中，经过滤收集所得沉淀物，得到作为固体的标题化合物。
MS(m/Z)＝366(MH+)
实施例5
3-丁氧基-4-(1-氧杂螺[4.4]壬-6-基氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮
将方形酸二正丁酯(0.15mL，0.69mmol)和上述实施例3中制备的盐酸盐化合物(116mg，0.65mmol)的无水THF溶液用1当量甲醇钠处理。在室温下将反应混合物搅拌20小时，经过滤收集作为沉淀物的标题化合物，无需进一步纯化便可用于下一反应步骤。
实施例6
3-[[(2，4-二氯-6-甲基苯基)甲基]氨基]-4-(1-氧杂螺[4.4]壬-6-基氨基)-3- 环丁烯-1，2-二酮(化合物3)
Figure A200780020097D00232
将上述实施例5中制备的化合物(0.12g，0.41mmol)的无水THF(5mL)溶液用2，4-二氯-6-甲基苄胺(0.11g，0.56mmol)处理，将所得混合物在室温下搅拌20小时。经过滤收集作为固体的标题化合物。
MS(m/Z)＝410(MH+)
其它的本发明化合物按照类似于上述流程1和实施例中所示方法进行制备。
实施例7：钾通道测定
TE671人成神经管细胞瘤细胞获自ATCC，并在Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中进行培养，培养基中补充了10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100U/ml链霉素。
测试前一天，将细胞按50K/孔接种到黑色96孔板中。测试当天，除去生长培养基，然后将100μl FLIPR缓冲液(20mM4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)，120mMNaCl，2mM KCl，2mM CaCl2，1mMMgCl2，5mM葡萄糖)和100μl溶于FLIPR缓冲液的膜电位测定染料(Molecular Devices)加到各孔中。将细胞在室温孵育15-30分钟。
在室温下，用荧光成像板计数仪(FLIPR，Molecular Devices)评价试验化合物对KATP通道的作用。基线期后，加入在FLIPR缓冲液中制备的50μl5X试验化合物的贮存液，监测荧光变化3分钟。在读数后，加入KATP通道阻断剂格列本脲(glyburide)至终浓度5μM，以检查试验化合物作为KATP通道开放剂的特异性。由于荧光强度的降低，观察到KATP通道开放导致的超极化。
按照上述方法测定了本发明的代表性化合物，其结果见下表2。
表2
 
化合物编号 30μM下的刺激％
1 94
2 25
3 49
4 40
5 26
6 25
7 19
8 5
9 20
10 23
11 19
12 12
13 22
实施例8
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg上述实施例4中制备的1号化合物，与充分细分的乳糖一起进行配制，得到580-590mg的总量，装入O规格的硬凝胶胶囊中。
虽然上述说明书通过供说明目的的实施例阐明了本发明的原理，但是应当理解的是，本发明的实施包括所有常规的变动、改编和/或修改，这些同样都落入所附权利要求书及其等同内容的范围内。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A200780020097C00021
其中：
n为0-2的整数；
R1选自环烷基、芳基和杂芳基；
其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
n为0-2的整数；
R1选自环烷基、芳基和5-6元杂芳基；
其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和氟取代的C1-4烷基。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中：
n为0-2的整数；
R1选自环烷基、苯基和6元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基和氰基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中：
n为0-2的整数；
R1选自环己基、1-金刚烷基、苯基、4-氯苯基、3，4-二氯-苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、2-乙基-4-氰基-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基和5-氰基-吡啶-2-基。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中：
n为0-1的整数；
R1选自苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基-苯基、2-乙基-4-氰基-苯基和2，4-二氯-6-甲基-苯基。
6.权利要求4的化合物，所述化合物选自3-乙基-4-[[2-(1-氧杂螺[4.4]壬-6-基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]-苄腈及其可药用盐。
7.一种药物组合物，所述组合物包含可药用载体和权利要求1的化合物。
8.一种治疗离子通道相关病症的方法，该方法包括给予有需要的受试对象治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述离子通道是钾离子通道。
10.权利要求9的方法，其中所述离子通道是ATP-敏感性钾离子通道。
11.权利要求8的方法，其中所述离子通道相关病症选自尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性功能障碍、痛经、肠易激惹综合征、气道机能亢进、癫痫、脑猝中、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉病、脱发和秃发。
12.权利要求8的方法，其中所述离子通道相关病症选自尿失禁和膀胱过度活动症。
13.一种治疗选自以下的病症的方法：尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性功能障碍、痛经、肠易激惹综合征、气道机能亢进、癫痫、脑猝中、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉病、脱发和秃发，该方法包括给予有需要的受试对象治疗有效量的权利要求7的组合物。
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