CN101460203B - 包含生物相容性嵌段共聚物的多孔膜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含生物相容性嵌段共聚物并且具有规则分布的孔的多孔结构的膜。同时提供了制备所述膜的方法。

Description

包含生物相容性嵌段共聚物的多孔膜
本发明涉及包含生物相容性嵌段共聚物的多孔膜，所述共聚物通过至少两个嵌段单元进行缩聚而得。同时提供了制备所述膜的方法。 
现今尽管存在有大量的可利用的聚合物，但是仅有少数被应用于生物医药领域。尤其是对植入物而言更是这样的。这种情形产生的原因基本上由于当将所述聚合物用于医用目的时，必须满足这些聚合物的生物相容性，机械性能，诸如劲度和弹性，可消毒性，降解性以及不同国家中数量稳定增长的行政法规要求。 
膜的形成工艺是相当复杂并且难于控制的。在很多情况下，得到的膜是几乎不可渗透或者根本就无法渗透的。 
EP 0 196 486公开了一种生物相容性嵌段共聚物，其能用作医用植入物。该嵌段共聚物具有晶体和无定形组分。然而，这些嵌段共聚物的降解性对于全部应用而言是不够的。 
EP 1 498 147描述了一种具有可控的降解性的生物相容性嵌段共聚物。该嵌段共聚物也可用作医用植入物。 
EP 1 452 189公开了一种成形制品，其含有作为尺寸稳定的载体材料的聚乙醇酸。该载体表面涂有生物相容性和可降解性嵌段共聚物。该成形制品可用作植入物。 
EP 1 452 190描述了一种植入物，其带有含有生物相容性嵌段共聚物的涂层，以及在该嵌段共聚物之上的聚赖氨酸层。 
US 2005/0155926公开了一种由四氟乙烯，六氟丙烯和偏二氟乙烯制成的三元共聚物。同时也提供了一种制备含有所述三元共聚物的膜的典型方法。 
膜可通过多种方法进行制备。已知一种典型方法是＂非溶剂诱导相分离＂(NIPS)。在这种方法中，聚合物溶于一种溶剂中。该溶液的薄膜被置于一种载体之上。然后该薄膜与一种流体接触，该流体对于聚合物而言是非溶剂的但是其可与溶剂混溶，从而诱导薄膜的相转化。 
已经用于制备膜的另一方法被称为＂扩散诱导相分离＂。使聚合物溶液与一种凝固浴接触。溶剂向外扩散进入凝固浴中，与此同时非溶剂扩散进入流延薄膜中。溶剂和非溶剂之间的交换产生了一种变得热力学不 稳定的溶液，导致了组分间的分离。从而获得了一平面膜。 
在本文使用的术语医药或者医用的指的是人用医药和兽用医药二者。 
本文使用的术语膜指的是一般是平面的多孔结构。然而，该膜也可以具有不同的形状，例如管状或空心纤维。 
在本文中使用的术语＂孔＂指的是材料中的微细空隙。微细的空隙具有高度复杂和无定形的形式。 
在本文中使用的网指的是一般是平面的网络结构，其含有以规则或者无规则方式互联的纤维。 
本发明的问题是提供含有嵌段共聚物的膜，所述嵌段共聚物是可生物降解的，具有非常良好的可消毒性和优异的机械性能，例如劲度和弹性并且其具有均匀的多孔结构。 
该问题通过如权利要求1的膜而得到解决。进一步的优选实施方案是基于权利要求2到15的主题。 
本发明的膜包含具有高度生物相容性且是可生物降解的嵌段共聚物。可降解性可通过膜化学组成的微小变化进行精确控制。该膜的基础材料是纯的聚合物。不需要另外的添加剂，诸如稳定剂，抗氧化剂或增塑剂，因其能够对优异的生物相容性产生不利影响。进一步的优势性能是它们具有弹性的同时还保持优异的机械劲度。机械性能强烈地取决于结晶的和非结晶的化合物。 
本发明的膜具有多孔结构。孔存在于整个膜中，并在膜中规则分布，从而形成具有规则结构的膜。该膜被认为是对称的，因为两侧上的界面都显示了相同的结构，与内部结构相比仅有最小的差异。另外，平均孔径仅在有限范围内变化。本发明的膜的孔隙度和孔径可根据预定用途进行变化，使得该膜成为一种多用途工具。孔隙度一方面可通过嵌段共聚物溶液的浓度进行控制，另一方面也可通过溶剂的选择进行控制。增加浓度导致孔径的减小。 
液体和(大)分子有可能扩散进入或甚至穿过本发明的膜。这种渗透性遵从Fick方程，如果该膜用于生物***中，是一种巨大的优势。人工膜允许气体，例如氧，液体和化合物，例如细胞所需的营养素及其废弃物进行交换是非常重要的。如果所述交换被妨碍或者根本不可能，那么与所述膜紧密接触的细胞可能死去。
在优选的实施方案中，本发明的膜是可渗透或半渗透性的。 
渗透性取决于孔的大小。本发明的膜具有尺寸范围为0.2到20.0μm的孔，优选尺寸范围为0.2到10.0μm。所述膜的渗透性(如图6所示)定义为 
Figure G2007800200773D00031
25℃下对于水，本发明膜的渗透性为1×10-6kg/m·s·Pa数量级。本发明的膜的渗透性范围为0.1×10-6到5×10-6kg/m·s·Pa。 
由于对细胞粘附，细胞生长，细胞活力和细胞激活，以及细胞外的蛋白质和细胞活素生成的观察，本发明的膜在活体外细胞培养物中与巨噬细胞和纤维原细胞是极生物相容的。 
机械性能和可降解性可以几乎彼此独立地进行变化。膜的该综合性能是独特的。由于膜所进行的分离过程通常还带有机械应力，因此它们的机械性能也很重要。典型的膜(如图6所示)具有如下表所述的数值范围的机械性能： 
         表1 
  
机械性能 平均值±标准偏差
拉伸强度(km) 0.15±0.04
断裂伸长率(％) 115.59±46.31
弹性模量(km) 0.42±0.05
本发明的膜包含生物相容性嵌段共聚物。合适的生物相容性嵌段共聚物已经在EP 0 696 605和EP 1 498 147中进行描述，在此引入二者作为参考。 
该嵌段共聚物具有至少两个嵌段单元，其可通过在二异氰酸酯，二酰卤或光气的存在下第一嵌段单元与第二嵌段单元进行线性缩聚获得，第一嵌段单元选自二醇(I)和α，ω-二羟基-聚酯(IV)，第二嵌段单元选自相同的二醇(I)，另外的α，ω-二羟基-聚酯(II)，α，ω-二羟基-聚醚(III)和相同的α，ω-二羟基-聚酯(IV)。
二醇(I)可通过聚-[(R)-(3)-羟丁酸]或其共聚物与3-羟基戊酸与乙二醇的酯交换反应获得。 
α，ω-二羟基-聚酯(II)可通过环状酯，或内酯的开环聚合反应获得，所述环状酯选自(L，L)-双丙交酯，(D，D)-双丙交酯，(D，L)-双丙交酯，双乙交酯或它们的混合物，所述内酯选自β-(R)-丁内酯，β-(S)-丁内酯，β-rac-丁内酯和ε-己内酯或它们的混合物。 
α，ω-二羟基-聚醚(III)选自α，ω-二羟基-聚(四氢呋喃)，α，ω-二羟基-聚(环氧乙烷)及乙二醇和丙二醇的共聚物。 
α，αω-二羟基-聚酯(IV)可通过α，ω-二羟基[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯)亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯)](I)，与双乙交酯、双丙交酯或己内酯或它们的混合物的酯交换反应获得，所述酯交换反应优选在催化剂存在下进行。在下文中的反应图示中，m是1到50，n是1到50，x+y是1到50。
Figure G2007800200773D00041
和
Figure G2007800200773D00042
Figure G2007800200773D00043
优选的催化剂是酯交换催化剂，特别地是基于锡的，例如二月桂酸二丁基锡。二醇优选分子量范围为500到10000道尔顿。二醇(1)优选乙交酯总含量最多40mol％，特别地优选最多30mol％。本发明的优选二醇是α，ω-二羟基[低聚(3-R-羟基丁酸酯)-stat-乙交酯]亚乙基低聚(3R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯]，或者相应的stat-丙交酯或stat-己内乳酸酯 (caprolactate)化合物，如果将双丙交酯或己内酯用来代替双乙交酯的话。 
更合适的α，ω-二羟基聚酯(II)是α-，β-，γ-和ω-羟基羧酸的低聚物和它们的共低聚物，其是通过环状酯或内酯的开环聚合而得到的。该类型的优选的环状酯是(L，L)-双丙交酯，(D，D)-双丙交酯，(D，L)-双丙交酯，双乙交酯或者优选的内酯诸如β-(R)-丁内酯，β-(S)-丁内酯，β-rac-丁内酯和ε-己内酯或它们的混合物。开环反应采用脂肪族二醇诸如乙二醇或更长链的二醇进行。得到的大分子二醇的分子量由这些二醇的化学计量使用量决定。 
环状酯或内酯的开环聚合优选在没有稀释剂，但存在催化剂，例如SnO(Bu)2，在100℃到160℃下进行。得到的大分子二醇具有约300-10000道尔顿的分子量。由环状酯或内酯的混合物制备的大分子二醇具有微观结构，该结构取决于催化剂用量并且为单体组分在嵌段之间统计学分布或者交替分布的形式。该分布统计对物理性能有影响。通过环状酯和内酯在催化剂存在下进行开环聚合得到的，且可用于制备嵌段共聚物的所述酯的例子是α，ω-二羟基-[聚(L-丙交酯)-亚乙基-聚(L-丙交酯)]；α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)-羟基丁酸酯)-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)-羟基丁酸酯)]；α，ω-二羟基-[低聚(乙交酯-ran-ε-己内酯)-亚乙基-低聚(乙交酯-ran-ε-己内酯)]；α，ω-二羟基-[低聚(L)-丙交酯-ran-ε-己内酯)-亚乙基-低聚(L)-丙交酯-ran-ε-己内酯)]；α，ω-二羟基-[低聚(L)-丙交酯-ran-乙交酯)-亚乙基-低聚(L)-丙交酯-ran-乙交酯)]；α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)-羟基丁酸酯-ran-乙交酯)-亚乙基-低聚(3-(R)羟基丁酸酯-ran-3-(S)羟基丁酸酯-ran-乙交酯)；α，ω-二羟基-[低聚-3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)-羟基丁酸酯-ran-L-丙交酯-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-(S)-羟基丁酸酯-ran-L-丙交酯)]和α，ω-羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)-羟基丁酸酯-ran-ε-己内酯)亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)-羟基丁酸酯-ran-ε-己内酯)]。 
制备这些大分子二醇的开环聚合反应还可以在没有催化剂的条件下进行。适合于制备嵌段共聚物的聚氨酯变体的二异氰酸酯特别为六亚甲基二异氰酸酯，2，2，4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯，环己基1，4-二异氰酸酯，环己基1，2-二异氰酸酯，异氟尔酮二异氰酸酯，亚甲基二环己基二异氰酸酯和L-赖氨酸二异氰酸酯甲酯。 
特别地适合于制备嵌段共聚物的聚酯变体的二酰卤是草酸，丙二 酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，三甲基己二酸，癸二酸，十二烷基二酸，十四烷基二酸和十六烷基二酸的酰卤。 
得到本发明聚合物的反应几乎定量地进行。此外还发现双丙交酯，双乙交酯和/或己内酯单元的引入导致本发明的聚合物可溶于二氯甲烷。从而使得通过过滤来除去杂质成为可能。因此提供了一种有成本效益的工艺方法，采用该方法可制备具有高纯度的本发明聚合物。 
在优选实施方案中，第一嵌段单元是α，ω-二羟基-聚酯(IV)并且第二嵌段单元是二醇(I)，α，ω-二羟基-聚酯(II)，α，ω-二羟基-聚醚(III)或者相同的α，ω-二羟基-聚酯(IV)中的任一种。 
特别优选的嵌段共聚物是聚[聚[α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基1，6-二异氰酸酯]-共聚[二羟基[低聚乙交酯-ran-ε-己内酯]-亚乙基-(低聚-乙交酯-ran-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基1，6-二异氰酸酯]，其结构式如下：
Figure G2007800200773D00071
其中a＝1到50，b＝1到10，g＝1到50，h＝1到50，i＝1到50，k＝1到50，w＝1到50，p＝1到10，q＝1到50，r＝1到10，s＝1到50，t＝1到10，u＝1到50以及z＝1到50。更优选的聚合物与上述相同，除了将聚合物的乙交酯单元用相应的丙交酯或己内酯替代。 
含有特别优选的乙交酯单元的膜是在人或者动物体内五到六天可降解的那些。更优选的膜是经数月或数年发生降解的那些。降解速率主要取决于双乙交酯或乙交酯单元的数目。当在37℃储存在中性缓冲溶液中时，分子量随着作为乙交酯含量函数的时间而减少。使用双丙交酯或己内酯单元不会改变本发明聚合物在身体内的降解速率。 
膜可包含多于一层。在优选的实施方案中，膜仅包含单层。 
已经发现本发明的膜具有异常良好的生物相容性。另外，有可能通过引入乙交酯或双乙交酯单元来控制膜的水解和生物降解速率。除了引入乙交酯或双乙交酯单元外，在身体外的嵌段共聚物的降解性可以通过(L，L)-双丙交酯，(D，D)-双丙交酯，(D，L)-双丙交酯或它们的混合物而增加。 
在优选的实施方案中膜具有使用寿命。该使用寿命可定义为从膜首次与水接触的时间起到材料机械性能开始下降且膜性能变得不足以实现其任务的时间点之间经过的时间。即，当膜开始损失质量，逐渐变得发脆或者孔径和形状发生改变时。这些改变与上文表1中的参数变化相平行。所述膜的使用寿命可以是5天到2年。优选地，本发明的膜的使用寿命时间为14到28天。该范围适用于组织工程。根据分子基准，这是当组成本发明材料的大分子降低到约10000道尔顿平均分子量之下时的时间点。 
根据权利要求23，本发明还涉及本发明的膜用作外科辅助用品的用途。 
本发明的膜可用作外科辅助用品或者可包含在外科辅助用品中。使用膜作为外科辅助用品或植入物的主要优点是它们的可控制的降解性。由于该降解性能够根据特定情形的需要而进行定制，从而可以避免为了除去不再需要的植入物而进行的第二次外科手术。所述第二次外科手术是例如导致不希望有的发炎，感染等等的并发症的重要源头，除此之外它们还抬高了费用。 
由于膜能够制成不同的形态，例如平板状的，管状的或作为胶囊， 膜在可能的用途上提供优异的灵活性。例如，植入物可以是管状的。该管可以是硬质的或柔性的。该管可具有圆形的，椭圆的和多边形的横截面。 
植入物材料可具有用于特定用途的多孔结构。这使得采用本发明的植入物来再生功能性血管壁或神经成为可能。通过带有功能性血管细胞(内皮细胞)的涂层来避免在长期使用中血栓闭塞的形成成为可能，也就是说，该生物相容性聚合物可以是一种替代品。植入物还可具有胶囊形状以接受作为颗粒形式的药物活性物质或诊断物。 
在优选的实施方案中，本发明的膜含有至少一种药物活性化合物或诊断辅助物。这类化合物包括激素，酶，细胞活素，生长因子，消炎药物，例如类固醇或非类固醇的消炎药物(NSAIDs)等等。这些化合物可在膜内部被截留或者它们可通过共价键方式与膜结合。优选地，它们是以共价键方式与膜结合。 
另外，进一步可能的用途是以适当的物理和/或生物学形式用在牙科，微-或纳米技术上。 
本发明还涉及根据权利要求16用于制备本发明膜的方法。优选实施方案是从属权利要求17到21的主题。 
制备本发明膜的方法包括以下步骤：第一步，将生物相容性嵌段共聚物溶于合适的溶剂中，例如二氧六环；第二步，将嵌段共聚物溶液施涂在载体上，如果膜要被制备成为平板状，则可使用玻璃板作为载体；第三步，将该嵌段共聚物溶液施涂在载体上后，将所述载体浸入与溶剂可混溶的非溶剂中，得到多孔膜，其孔隙的大小范围为0.2到20.0μm。 
所使用的载体取决于所需要的膜形状。除了用于平板膜的玻璃板外，管子形状可用于制备圆柱形的膜。 
替代将施涂有嵌段共聚物溶液的载体浸入到非溶剂中，也可以将后者喷涂到所述载体上。 
用于嵌段共聚物的合适溶剂是二氧六环，氯仿，二甲基碳酸酯和丁酮。优选的溶剂是1，4-二氧六环。它能够容易地从聚合物中去除并具有最小的毒副作用。 
可使用水，甲醇和乙醇作为非溶剂。 
优选的非溶剂是水。优选的溶剂/非溶剂配对是1，4-二氧六环和水。 
根据权利要求24和25，本发明还涉及含有膜的片状结构。
所述片状结构可包含膜和例如网。纤维形成网进一步增强了结构的机械稳定性。 
在下文中对附图作简要描述： 
图1A显示了使用＂负片法＂将聚合物溶液抽吸进入管中来制备管状的膜。 
图1B显示了＂负片法＂的另外步骤，其中带有剩余的聚合物溶液的管被水平地装配并旋转，从而形成均匀的聚合物层。 
图2显示了由16％聚合物溶液(溶剂二氧六环)制备的膜的多孔结构。 
图3显示了由14％聚合物溶液(溶剂二氧六环)制备的膜的多孔结构。 
图4显示由14％聚合物溶液(溶剂二氧六环)制备的膜的孔隙度。 
图5显示了由14％聚合物溶液(溶剂二氧六环)制备的膜。 
图6显示了膜的横截面。 
图7显示了在较高的放大倍数下的膜的横截面。 
图8显示了含有膜和网的片状结构。 
图9再次显示了片状结构。 
图10示出了膜和网的结合形成了片状结构。 
图11显示了在较高的放大倍数下含有膜和网的片状结构。 
图12显示了在高放大倍数下的片状结构。 
图13显示了两个膜的焊接接缝，形成了一种袋状结构。 
图14显示了已经焊接在一起的两个膜的一部分。 
图15显示了膜胶囊的焊接接缝。 
图16显示了72h后在洗出液(a)和对照(b)膜中的纤维原细胞3T3细胞。 
图17显示了在膜上的活性细胞的荧光素二乙酸酯染色，72h。 
图18显示了在膜上的活性细胞的荧光素二乙酸酯染色，12d。 
实施例1 
膜的制备 
为了获得膜，生物相容性嵌段共聚物的分子量(Mw)必须超过下限50000道尔顿<Mw。否则得到的将是透明薄膜(film)而不是膜(membrane)。聚合物以6-25％wt/wt的浓度溶于二氧六环中。连续地使用四个凝固浴。第一个为EtOH(或备选的非溶剂)，第二个为MeOH(或备 选的非溶剂)，第三个为蒸馏水(其中加入少许洗涤剂)以及最后一个为蒸馏水。在清洁的玻璃板上，通过使用刮刀，来允许刮出500μm的薄膜。将其轻轻地推动到玻璃表面。然后将在其上带有聚合物溶液层的玻璃板与第一浴中的非溶剂接触，其中透明薄膜变得不透明，得到多孔膜。然后将薄膜依次地在其余的浴中洗涤，在第四浴结束后，将膜在空气中干燥或者在真空烘箱中干燥。得到的孔的尺寸范围为0.2μm到20μm。二者择一地，被刮到玻璃板上的薄膜可首先通过将非溶剂以细微薄雾形式喷涂到表面上来与非溶剂接触。这种工艺可以被转化为在旋转圆柱体表面上生产膜的放大工艺。 
膜管的制备 
为了得到完美的膜管，施涂的聚合物的分子量应超过70000道尔顿。聚合物以25％的浓度溶解在二氧六环中。 
需要三个浴：第一个为冷却到-20℃(+/-2℃)的MeOH。该温度应该尽可能恒定。第二个为保持在0℃的EtOH，以及最后一个在室温下充满蒸馏水。 
有两种方法来制备管： 
第一种是所谓的负片法。 
提供具有合适内径的玻璃管以及内管(需要PTFE或玻璃来防止得到的膜粘附到一起)。 
预先制备好的溶液被吸入管中(图1A)。多余溶剂液滴落回容器中。回收的溶液粘附在管壁上。 
现在将玻璃管水平地装配在搅拌马达上，并以2000转每分钟旋转数秒(图1B)。 
由此，在玻璃管壁上得到的涂层具有均匀的厚度。 
然后，将管立刻浸入冷却的第一浴中，并在那里停留约5分钟。然后，将管转移到第二浴中再停留5分钟，最后浸入最后一个浴中(在将其置入最后一个时，必须调节内管)。 
第二种方法被称为正片法。 
这里，我们直接使用具有合适直径的条棒： 
制备好的聚合物溶液应尽可能地粘稠，因为它必须粘附在杆棒的表面。将条棒浸入聚合物溶液中，并立即将其投入第一浴中，在其中二氧六环溶液的薄层立即冻结。30分钟后，然后将其转移到第二浴中，并且 最后投入到第三浴中，其中将膜从条棒上撕下或者拆除。 
孔隙和表面结构 
孔隙可以通过改变溶液浓度来调节。采用聚合物溶解在二氧六环中的10％溶液开始并以超过25％者结束。 
其显示，增加浓度伴随着孔径的减小。 
膜和电纺丝纤维的结合 
得到的膜是均匀多孔的，然而并非非常强固的。因此，膜和强固的电纺丝纤维网络的结合是令人向往的(以相同的聚合物)。包含膜和纤维网的这种片状结构的典型例子显示在图8到12中。 
膜袋 
一些应用场合需要类似袋的封闭结构，在其中可以储存细胞或其它材料。 
袋可通过将两个全等的膜熔合在一起获得。使用加热的条棒(大约150℃)来将边缘熔融在一起。为了防止膜熔化，膜被用蒸馏水润湿。 
实施例2 
膜的传质系数D在室温和水中，采用不同分子量的一系列荧光多糖(FITC-Ficoll)来测定。下列数值对应于65μm厚的膜： 
  
示踪物 Mw N 传质系数Dmm2/s
Iohexol 821 6 8.3±1.6×10-4
FITC-Ficoll16 5000 2 5.3±1.6×10-4
FITC-Ficoll30 22000 2 3.2±0.5×10-4
FITC-Ficoll50 72000 2 2.4±0.1×10-4
FITC-Ficoll120 561000 2 2.0±0.5×10-4
实施例3 
细胞接种聚合物的荧光显微镜分析： 
在聚合物变体上进行活性-死亡染色。将荧光素二乙酸酯(FDA)和溴化乙锭(EB)分别用于指示活性和死亡的细胞。在2d，4d和12d的时间点上，对每个变体和对照物检查两个孔(well)。除去介质。聚合物变体的细胞接种(cellseeding)和细胞用200μl无菌的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗 涤两次。加入2ml 70％乙醇到对照物细胞中并且培养5分钟来作为阴性对照物。 
经过该时间后，除去乙醇。然后将细胞用荧光素二乙酸酯(FDA)(2.5μl/ml)和溴化乙锭(EB)(10μl/ml)在PBS中，室温下染色1分钟。将染色剂除去，并且用无菌的PBS洗涤两次。活性和死亡细胞使用荧光显微镜进行分析。 
细胞毒性试验：72h后的细胞图像在图16中详示。相对于对照物，所有变体对洗出液都显示出良好的响应，表明24h后任何释放出的副产物对细胞不是很有毒性。在另外的时间点上观察到了持续的良好的细胞生长(未图示)。

Claims (45)

1.含有生物相容性嵌段共聚物的膜，所述共聚物具有至少两个嵌段单元，其通过在二异氰酸酯，二酰卤或光气的存在下第一嵌段单元与第二嵌段单元进行线性缩聚获得，
第一嵌段单元是α，ω-二羟基-聚酯(IV)，第二嵌段单元选自二醇(I)，α，ω-二羟基-聚酯(II)，α，ω-二羟基-聚醚(III)和α，ω-二羟基-聚酯(IV)，
其中二醇(I)通过聚-[(R)-(3)-羟丁酸]或其共聚物与3-羟基戊酸与乙二醇的酯交换反应获得，
其中α，ω-二羟基-聚酯(II)通过环状酯或内酯的开环聚合反应获得，所述环状酯选自(L，L)-双丙交酯，(D，D)-双丙交酯，(D，L)-双丙交酯，双乙交酯或它们的混合物，所述内酯选自β-(R)-丁内酯，β-(S)-丁内酯，β-rac-丁内酯和ε-己内酯或它们的混合物，
其中α，ω-二羟基-聚醚(III)选自α，ω-二羟基-聚(四氢呋喃)，α，ω-二羟基-聚(环氧乙烷)及乙二醇和丙二醇的共聚物，
其中α，ω-二羟基-聚酯(IV)通过α，ω-二羟基[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯)亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯)](I)与双乙交酯和/或双丙交酯和/或己内酯或它们的混合物的酯交换反应获得，并且
其特征在于所述膜含规则分布的孔。
2.根据权利要求1的膜，其中第一嵌段单元是α，ω-二羟基-聚酯(IV)以及第二嵌段单元是二醇(I)。
3.根据权利要求1的膜，其中第一嵌段单元是α，ω-二羟基-聚酯(IV)以及第二嵌段单元是α，ω-二羟基-聚酯(II)。
4.根据权利要求1的膜，其中第一嵌段单元是α，ω-二羟基-聚酯(IV)以及第二嵌段单元是α，ω-二羟基-聚醚(III)。
5.根据权利要求1的膜，其中第一嵌段单元是α，ω-二羟基-聚酯(IV)以及第二嵌段单元是α，ω-二羟基-聚酯(IV)。
6.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中孔径范围为0.2至20.0μm。
7.根据权利要求6的膜，其中孔径范围为0.2至10.0μm。
8.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中所述膜为可渗透或半渗透性的。
9.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中渗透性范围为0.1×10-6到5×10-6kg/m·s·Pa。
10.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中嵌段共聚物是聚[聚[α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]-共聚[二羟基[低聚乙交酯-ran-ε-己内酯]-亚乙基-(低聚-乙交酯-ran-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]。
11.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中嵌段共聚物是聚[聚[α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-共聚-ε-己内酯)-亚乙基-低聚-(3-(R)-羟基丁酸酯-共聚-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]-共聚[二羟基[低聚乙交酯-ran-ε-己内酯]-亚乙基-(低聚-乙交酯-ran-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]。
12.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中所述膜包含单层。
13.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中所述膜可水解降解，并且具有可控制的使用寿命，并且保持其性能达到5天到2年。
14.根据权利要求13的膜，其中所述膜保持其性能达到14到28天。
15.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中所述膜具有管状形式。
16.根据权利要求1至5中任一项的膜，其中所述膜包含至少一种药物活性化合物或诊断助剂。
17.根据权利要求6的膜，其中所述膜为可渗透或半渗透性的。
18.根据权利要求6的膜，其中渗透性范围为0.1×10-6到5×10-6kg/m·s·Pa。
19.根据权利要求6的膜，其中嵌段共聚物是聚[聚[α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]-共聚[二羟基[低聚乙交酯-ran-ε-己内酯]-亚乙基-(低聚-乙交酯-ran-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]。
20.根据权利要求6的膜，其中嵌段共聚物是聚[聚[α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-共聚-ε-己内酯)-亚乙基-低聚-(3-(R)-羟基丁酸酯-共聚-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]-共聚[二羟基[低聚乙交酯-ran-ε-己内酯]-亚乙基-(低聚-乙交酯-ran-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]。
21.根据权利要求6的膜，其中所述膜包含单层。
22.根据权利要求6的膜，其中所述膜可水解降解，并且具有可控制的使用寿命，并且保持其性能达到5天到2年。
23.根据权利要求22的膜，其中所述膜保持其性能达到14到28天。
24.根据权利要求6的膜，其中所述膜具有管状形式。
25.根据权利要求6的膜，其中所述膜包含至少一种药物活性化合物或诊断助剂。
26.根据权利要求7的膜，其中所述膜为可渗透或半渗透性的。
27.根据权利要求7的膜，其中渗透性范围为0.1×10-6到5×10-6kg/m·s·Pa。
28.根据权利要求7的膜，其中嵌段共聚物是聚[聚[α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]-共聚[二羟基[低聚乙交酯-ran-ε-己内酯]-亚乙基-(低聚-乙交酯-ran-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]。
29.根据权利要求7的膜，其中嵌段共聚物是聚[聚[α，ω-二羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-共聚-ε-己内酯)-亚乙基-低聚-(3-(R)-羟基丁酸酯-共聚-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]-共聚[二羟基[低聚乙交酯-ran-ε-己内酯]-亚乙基-(低聚-乙交酯-ran-ε-己内酯)]alt-2，2，4-三甲基六亚甲基-1，6-二异氰酸酯]。
30.根据权利要求7的膜，其中所述膜包含单层。
31.根据权利要求7的膜，其中所述膜可水解降解，并且具有可控制的使用寿命，并且保持其性能达到5天到2年。
32.根据权利要求31的膜，其中所述膜保持其性能达到14到28天。
33.根据权利要求7的膜，其中所述膜具有管状形式。
34.根据权利要求7的膜，其中所述膜包含至少一种药物活性化合物或诊断助剂。
35.用于固定在人体或者动物体内和之上的外科辅助用品，其包含如权利要求1至34中任一项所述的膜。
36.制备如权利要求1所述的膜的方法，其中
a)将生物相容性嵌段共聚物溶于溶剂中；以及
b)将所述嵌段共聚物溶液施加在合适的成型载体上；以及
c)将所述载体浸入与溶剂可混溶的非溶剂中，
得到含有孔径范围为0.2-20.0μm的孔的膜。
37.根据权利要求36的方法，其中非溶剂被喷涂在所述载体上。
38.根据权利要求36或37的方法，其中溶剂选自二氧六环，氯仿，二甲基碳酸酯和丁酮。
39.根据权利要求36的方法，其中溶剂为1，4-二氧六环。
40.根据权利要求36或37的方法，其中非溶剂选自水，甲醇和乙醇。
41.根据权利要求36的方法，其中非溶剂为水。
42.根据权利要求1的膜，其通过如下步骤获得：
a)将生物相容性嵌段共聚物溶于溶剂中；以及
b)将所述嵌段共聚物溶液施加在合适的成型载体上；以及
c)将所述载体浸入与溶剂可混溶的非溶剂中，
得到含有均匀分布孔的膜。
43.根据权利要求1至34中任一项的膜用于制备医用植入物或者外科辅助用品的用途。
44.片状结构，其中所述结构包含根据权利要求1至34中任一项的膜。
45.片状结构，包含根据权利要求1至34中任一项的膜和网。
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Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: AB medical instruments Ltd

Assignor: Eidgenoess Tech Hochschule

Contract record no.: 2012990000099

Denomination of invention: Porous membrane comprising a biocompatible block-copolymer

License type: Exclusive License

Open date: 20090617

Record date: 20120312

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant