CN101454006A - 用于治疗高血压以及用于降低血脂的噻唑烷二酮类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗高血压的噻唑烷二酮类似物。

Description

用于治疗高血压以及用于降低血脂的噻唑烷二酮类似物
优先权要求
本专利申请要求2006年3月16日提交的美国临时专利申请顺序号US60/782,787的优先权；将该文献完整地引入本文作为参考。
本发明的技术领域
本发明提供了用于治疗高血压的包括选择性噻唑烷二酮类似物的药物组合物。
背景技术
在过去的几十年中，科学家推定PPARγ为一般可接受的胰岛素致敏噻唑烷二酮化合物的作用部位。
过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)为细胞核激素受体超家族中的成员，它们为调节基因表达的配体-活化的转录因子。PPARs涉及自身免疫疾病和其它疾病，即糖尿病，心血管和胃肠疾病以及阿尔茨海默病。
PPARγ为脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节剂。PPARγ还在其它细胞类型，包括成纤维细胞，肌细胞，乳腺细胞，人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞中存在。此外，PPARγ也存在于粥样硬化斑块中的巨噬细胞泡沫细胞中。
最初为治疗2型糖尿病研发的噻唑烷二酮类一般显示出如PPARγ配体的高亲和力。噻唑烷二酮类可以通过与PPARγ直接相互作用介导其治疗作用这一发现有助于建立PPARγ为葡萄糖和脂质体内稳态的关键调节剂的概念。然而，涉及PPARγ活化的化合物也引起钠重吸收和其它令人不愉快的副作用。
发明概述
大体上，本发明涉及减少了核转录因子PPARγ结合和活化的化合物。显示出PPARγ活性的化合物诱导有利于钠重吸收的基因转录。本发明的化合物减少了核转录因子PPARγ结合和活化，不会增加钠重吸收且由此更用于治疗高血压。有利的是具有较低PPARγ活性的化合物显示出低于较高水平-PPARγ活性的副作用。最特别的是，通过减少(lacking)PPARγ结合和活化活性，这些化合物特别作为单一药物和与其它类型的抗高血压药组合用于治疗高血压。
本发明在一个方面中提供了用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物：
Figure A200780017855D00141
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3和环A如下文中所述。
本发明的另一个方面提供了使用包含式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物治疗高血压的方法。
本发明的另一个方面提供了包含式I的化合物和至少一种利尿药，诸如氢***的药物组合物。其它方面提供了用于治疗高血压的药物组合物，其包含式I的化合物和一种或多种限制肾素-血管紧张素***活性的药物，诸如血管紧张素转化酶抑制剂，即ACE抑制剂，例如雷米普利，卡托普利，依那普利等；和/或血管紧张素II受体阻滞剂，即ARBs，例如坎地沙坦，氯沙坦，奥美沙坦等；和/或肾素抑制剂。其它方面提供了用于治疗高血压的有用的药物组合物，其包含式I的化合物和通过其它方式限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，例如氨氯地平。
本发明还提供与降脂药的组合药物。式I的化合物因其PPARγ性质缺乏和对脂质的有益作用以降低甘油三酯类和升高HDL胆固醇而特别用于与一种或多种如下他汀类(statin)组合，所述他汀类即HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，辛伐他汀，罗苏伐他汀，普伐他汀或其任何药学上可接受的组合药物。
附图简述
图1为表B中数据的图解表示。该曲线图说明示例化合物1-3结合PPARγ的亲和力。
图2为表示表C中数据的柱状图。该图说明化合物1和HCTZ的抗高血压作用。
图3为表示表D中数据的柱状图。该图说明化合物1在高血压大鼠中的抗高血压作用，其中通过使用糖皮质激素处理诱发高血压。
图4A为表E中数据的图解表示。该示意图说明高血压大鼠的收缩压。
图4B为表E中数据的图解表示。该示意图说明高血压大鼠的舒张压。
图4C为表F中数据的图解表示。该示意图说明高血压大鼠的心率。
图5为说明吡格列酮和化合物1在大鼠中的体内代谢的质谱图；并且为吡格列酮和化合物1的浓度随时间变化的图解表示。
发明详述
除非另作陈述，应使用下列定义。
I.定义
就本发明的目的而言，按照元素周期表，CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed，鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和”March’s Advanced Organic Chemistry”，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中描述，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。
如本文所述，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如一般如上文说明或以本发明的特定类型，亚类和种类为例子。
本文所用的术语“脂肪族基团”包括术语烷基，链烯基，炔基，它们各自如下所述任选被取代。
本文所用的”烷基”是指包含1-12(例如1-8，1-6或1-4)个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可以为直链或支链的。烷基的实例包括，但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔丁基，正-戊基，正-庚基或2-乙基己基。烷基可以被一个或多个取代基取代(即任选取代)，所述的取代基诸如卤素，膦酰基(phospho)，环脂肪族基团[例如环烷基或环烯基]，杂环脂肪族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如(脂肪族基团)羰基，(环脂肪族基团)羰基或(杂环脂肪族基团)羰基)，硝基，氰基，酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如脂肪族基团氨基，环脂肪族基团氨基或杂环脂肪族基团氨基]，磺酰基[例如脂肪族基团-SO2-]，亚磺酰基，硫基(sulfanyl)，亚磺酰氧基(sulfoxy)，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，环脂肪族基团氧基，杂环脂肪族基团氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代烷基的某些实例包括羧基烷基(诸如HOOC-烷基，烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(诸如(烷基-SO2-氨基)烷基)，氨基烷基，酰氨基烷基，(环脂肪族基团)烷基或卤代烷基，但不限于这些。
本文所用的″链烯基″是指包含2-8(例如2-12，2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族基团。如同烷基，链烯基可以为直链或支链的。链烯基的实例包括，但不限于烯丙基，异戊二烯基(isoprenyl)，2-丁烯基和2-己烯基。链烯基可以任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基诸如卤素，膦酰基，环脂肪族基团[例如环烷基或环烯基]，杂环脂肪族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如(脂肪族基团)羰基，(环脂肪族基团)羰基或(杂环脂肪族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如脂肪族基团氨基，环脂肪族基团氨基，杂环脂肪族基团氨基或脂肪族基团磺酰基氨基]，磺酰基[例如烷基-SO2-，环脂肪族基团-SO2-或芳基-SO2-]，亚磺酰基，硫基，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，环脂肪族基团氧基，杂环脂肪族基团氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的链烯基的某些实例包括氰基链烯基，烷氧基链烯基，酰基链烯基，羟基链烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)链烯基，(磺酰基氨基)链烯基(诸如(烷基-SO2-氨基)链烯基)，氨基链烯基，酰氨基链烯基，(环脂肪族基团)链烯基或卤代链烯基，但不限于这些。
本文所用的″炔基″是指包含2-8(例如2-12，2-6或2-4)个碳原子并且具有至少一个三键的脂肪族基团。炔基可以为直链或支链的。炔基的实例包括，但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基诸如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺基，巯基，硫基[例如脂肪族基团硫基或环脂肪族基团硫基]，亚磺酰基[例如脂肪族基团亚磺酰基或环脂肪族基团亚磺酰基]，磺酰基[例如脂肪族基团-SO2-，脂肪族基团氨基-SO2-或环脂肪族基团-SO2-]，酰氨基[例如氨基羰基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，环烷基羰基氨基，芳基氨基羰基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，环脂肪族基团，杂环脂肪族基团，芳基，杂芳基，酰基[例如(环脂肪族基团)羰基或(杂环脂肪族基团)羰基]，氨基[例如脂肪族基团氨基]，亚磺酰氧基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(环脂肪族基团)氧基，(杂环脂肪族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本文所用的″酰氨基″包括″氨基羰基″和″羰基氨基″。这些术语在单独使用或与另一个基团联用时是指酰氨基，诸如在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，并且在中间使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY如下文所定义。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂环脂肪族基团)酰氨基，(杂芳烷基)酰氨基，(杂芳基)酰氨基，(杂环烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
本文所用的″氨基″是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立为氢，脂肪族基团，环脂肪族基团，(环脂肪族基团)脂肪族基团，芳基，芳脂肪族基团，杂环脂肪族基团，(杂环脂肪族基团)脂肪族基团，杂芳基，羧基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，(脂肪族基团)羰基，(环脂肪族基团)羰基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，芳基羰基，(芳脂肪族基团)羰基，(杂环脂肪族基团)羰基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，(杂芳基)羰基或(杂芳脂肪族基团)羰基，它们各自如本文定义并且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基，二烷氨基或芳基氨基。当术语″氨基″不是端基(例如烷基羰基氨基)时，它由-NRX-表示。RX具有与如上文定义相同的含义。
本文所用的″芳基″单独使用或作为在如″芳烷基″，″芳烷氧基″或″芳氧基烷基″的较大部分中的组成部分使用时是指单环(例如苯基)；双环(例如茚基，萘基，四氢萘基，四氢茚基)；和三环(例如芴基，四氢芴基或四氢蒽基，蒽基)环系，其中单环系为芳族的或双环或三环环系中环的至少一个为芳族的。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3员碳环。例如，苯并稠合基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂肪族基团[例如烷基，链烯基或炔基]；环脂肪族基团；(环脂肪族基团)脂肪族基团；杂环脂肪族基团；(杂环脂肪族基团)脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族基团)氧基；(杂环脂肪族基团)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂肪族基团)氧基；(杂芳脂肪族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合双环或三环芳基的非-芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂肪族基团)羰基；(环脂肪族基团)羰基；((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基；(芳脂肪族基团)羰基；(杂环脂肪族基团)羰基；((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基；或(杂芳脂肪族基团)羰基]；磺酰基[例如脂肪族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)-或环脂肪族基团-S(O)-]；硫基[例如脂肪族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。可选择地，芳基可以未被取代。
取代芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如一-，二(诸如对，间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基，(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂肪族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或(间-(杂环脂肪族基团)-邻-(烷基))芳基。
本文所用的″芳脂肪族基团″，诸如″芳烷基″旨是指被芳基取代的脂肪族基团(例如C1-4烷基)。“脂肪族基团”，″烷基″和″芳基″在本文中定义。芳脂肪族基团的实例，诸如芳烷基为苄基。
本文所用的″芳烷基″是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”如上文所定义。芳烷基的实例为苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基诸如脂肪族基团[例如烷基，链烯基或炔基，包括羧基烷基，羟基烷基或卤代烷基，诸如三氟甲基]，环脂肪族基团[例如环烷基或环烯基]，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，酰氨基[例如氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫基，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。
本文所用的″双环环系″包括构成两个环的8-12(例如9，10或11)员结构，其中两个环共同具有至少一个原子(例如共有2个原子)。双环环系包括双环脂肪族基团(例如双环烷基或双环烯基)，双环杂脂肪族基团，双环芳基和双环杂芳基。
本文所用的″环脂肪族基团″包括″环烷基″和″环烯基″，它们各自任选如下所述被取代。
本文所用的″环烷基″是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和碳环单-或双环(稠合或桥连)环。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片基，立方烷基(cubyl)，八氢-茚基，十氢-萘基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2.]癸基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本文所用的″环烯基″是指3-10(例如4-8)个碳原子的具有一个或多个双键的非-芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基，1，4-环己-二-烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢-茚基，八氢-萘基，环己烯基，环戊烯基，双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基诸如膦酰基(phosphor)，脂肪族基团[例如烷基，链烯基或炔基]，环脂肪族基团，(环脂肪族基团)脂肪族基团，杂环脂肪族基团，(杂环脂肪族基团)脂肪族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂肪族基团)氧基，(杂环脂肪族基团)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳脂肪族基团)氧基，(杂芳脂肪族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如(脂肪族基团)羰基氨基，(环脂肪族基团)羰基氨基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂肪族基团)羰基氨基，(杂环脂肪族基团)羰基氨基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如HOOC-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如(环脂肪族基团)羰基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，(芳脂肪族基团)羰基，(杂环脂肪族基团)羰基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基或(杂芳脂肪族基团)羰基]，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如烷基-SO2-和芳基-SO2-]，亚磺酰基[例如烷基-S(O)-]，硫基[例如烷基-S-]，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。
本文所用的术语″杂环脂肪族基团″包括杂环烷基和杂环烯基，它们各自任选如下所述被取代。
本文所用的″杂环烷基″是指3-10员单-或双环(稠合或桥连)(例如5-至10-员单-或双环)饱和环结构，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，4-二氧戊环基，1，4-二噻烷基，1，3-二氧戊环基，噁唑烷基(oxazolidyl)，异噁唑烷基(isoxazolidyl)，吗啉基，硫代吗啉基，八氢苯并呋喃基，八氢色烯基，八氢硫代色烯基，八氢吲哚基，八氢吡啶基，十氢喹啉基，八氢苯并[b]噻吩基，2-氧杂-双环[2.2.2]辛基，1-氮杂-双环[2.2.2]辛基，3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三双[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合形成结构，诸如四氢异喹啉，可以将其分类为杂芳基。
本文所用的″杂环烯基″是指单-或双环(例如5-至10-员单-或双环)非-芳族环结构，它具有一个或多个双键并且其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O或S)。单环和双环杂环脂肪族基团按照标准化学命名法编号。
杂环烷基或杂环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基诸如膦酰基，脂肪族基团[例如烷基，链烯基或炔基]，环脂肪族基团，(环脂肪族基团)脂肪族基团，杂环脂肪族基团，(杂环脂肪族基团)脂肪族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂肪族基团)氧基，(杂环脂肪族基团)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳脂肪族基团)氧基，(杂芳脂肪族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如(脂肪族基团)羰基氨基，(环脂肪族基团)羰基氨基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂肪族基团)羰基氨基，(杂环脂肪族基团)羰基氨基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如HOOC-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如(环脂肪族基团)羰基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，(芳脂肪族基团)羰基，(杂环脂肪族基团)羰基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基或(杂芳脂肪族基团)羰基]，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基]，亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基]，硫基[例如烷基硫基]，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。
本文所用的″杂芳基″是指具有4-15个环原子的单环，双环或三环环系，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)，并且其中单环环系为芳族的或双环或三环环系中的环的至少一个为芳族的。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个4-8员杂环脂肪族基团部分(例如吲嗪基(indolizyl)，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基或异喹啉基)稠合的苯并稠合基团。杂芳基的某些实例为氮杂环丁烷基，吡啶基，1H-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，异喹啉基，苯并噻唑基，呫吨，噻吨，吩噻嗪，二氢吲哚，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。
单环杂芳基包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1，3，4-噻二唑基，2H-吡喃基，4-H-吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基，吡唑基或1，3，5-三嗪基，但不限于这些。单环杂芳基按照标准化学命名法编号。
双环杂芳基包括吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲嗪基，异吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基或蝶啶基，但不限于这些。双环杂芳基按照标准化学命名法编号。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基诸如脂肪族基团[例如烷基，链烯基或炔基]；环脂肪族基团；(环脂肪族基团)脂肪族基团；杂环脂肪族基团；(杂环脂肪族基团)脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族基团)氧基；(杂环脂肪族基团)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂肪族基团)氧基；(杂芳脂肪族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非-芳族碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂肪族基团羰基；(环脂肪族基团)羰基；((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基；(芳脂肪族基团)羰基；(杂环脂肪族基团)羰基；((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基；或(杂芳脂肪族基团)羰基]；磺酰基[例如脂肪族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如脂肪族基团亚磺酰基]；硫基[例如脂肪族基团硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。可选择地，杂芳基可以未被取代。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基，((烷基羰基)氨基)杂芳基，((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基，(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基，((杂环脂肪族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂环脂肪族基团)杂芳基；(环脂肪族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。
本文所用的″杂芳脂肪族基团(诸如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂肪族基团(例如C1-4烷基)。″脂肪族基团″，″烷基″和″杂芳基″如上文所定义。
本文所用的″杂芳烷基″是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。″烷基″和″杂芳基″如上文所定义。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基诸如烷基(包括羧基烷基，羟基烷基和卤代烷基，诸如三氟甲基)，链烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫基，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。
本文所用的″环状部分″和″环状基团″是指单-，双-和三-环环系，包括环脂肪族基团，杂环脂肪族基团，芳基或杂芳基，它们各自如上所述定义。
本文所用的″桥连双环环系″是指双环杂环脂族环系或双环环脂族环系，其中环为桥连的。桥连双环环系的实例包括，但不限于金刚烷基，降莰烷基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.2.3]壬基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥连双环环系可以任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基诸如烷基(包括羧基烷基，羟基烷基和卤代烷基，诸如三氟甲基)，链烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫基，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。
本文所用的″酰基″是指甲酰基或RX-C(O)-(诸如烷基-C(O)-，也称作″烷基羰基″)，其中RX和″烷基″如上述定义。乙酰基和新戊酰基为酰基的实例。
本文所用的″芳酰基″或″杂芳酰基″是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选如上所述被取代。
本文所用的″烷氧基″是指烷基-O-，其中″烷基″如上述定义。
本文所用的″氨基甲酰基″是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上述定义并且RZ可以为脂肪族基团，芳基，芳脂肪族基团，杂环脂肪族基团，杂芳基或杂芳脂肪族基团。
本文所用的″羧基″在用作端基时是指-COOH，-COORX，-OC(O)H，-OC(O)RX；或在用作中部基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-
本文所用的″卤代脂肪族基团″是指被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
本文所用的″巯基″是指-SH。
本文所用的″磺基″在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX或在中部使用时是指-S(O)3-。
本文所用的″磺酰胺(sulfamide)″基在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ并且在中部使用时是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX，RY和RZ如上述定义。
本文所用的″氨磺酰(sulfonamide)″基在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；  或在中部使用时是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX，RY和RZ如上述定义。
本文所用的″硫基(sulfanyl)″在末端使用时是指-S-RX，和在中部使用时是指-S-，其中RX如上述定义。硫基的实例包括脂肪族基团-S-，环脂肪族基团-S-，芳基-S-等。
本文所用的″亚磺酰基″在末端使用时是指-S(O)-RX，并且在中部使用时是指-S(O)-，其中RX如上述定义。亚磺酰基的实例包括脂肪族基团-S(O)-，芳基-S(O)-，(环脂肪族基团(脂肪族基团))-S(O)-，环烷基-S(O)-，杂环脂肪族基团-S(O)-，杂芳基-S(O)-等。
本文所用的″磺酰基″在末端使用时是指-S(O)2-RX，并且在中部使用时是指-S(O)2-，其中RX如上述定义。示例的磺酰基包括脂肪族基团-S(O)2-，芳基-S(O)2-，(环脂肪族基团(脂肪族基团))-S(O)2-，环脂肪族基团-S(O)2-，杂环脂肪族基团-S(O)2-，杂芳基-S(O)2-，(环脂肪族基团(酰氨基(脂肪族基团)))-S(O)2-等。
本文所用的″亚磺酰氧基(sulfoxy)″在末端使用时是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，并且在中部使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上述定义。
本文所用的″卤素(halogen)″或″卤(halo)″是指氟，氯，溴或碘。
本文所用的术语羧基包括″烷氧基羰基″在单独使用或与另一种基团联用时是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。
本文所用的″烷氧基烷基″是指烷基，诸如烷基-O-烷基-，其中烷基如上述定义。
本文所用的″羰基″是指-C(O)-。
本文所用的″氧代″是指＝O。
本文所用的术语″膦酰基(phospho)″是指次膦酸基(phosphinate)和膦酸基(phosphonate)。次膦酸基和膦酸基的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP为脂肪族基团，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，(环脂肪族基团)氧基，(杂环脂肪族基团)氧基芳基，杂芳基，环脂肪族基团或氨基。
本文所用的″氨基烷基″是指结构(RX)2N-烷基-。
本文所用的″氰基烷基″是指结构(NC)-烷基-。
本文所用的″脲″基在末端使用时是指结构-NRX-CO-NRYRZ且″硫脲″基是指结构-NRX-CS-NRYRZ，并且在中部使用时是指结构-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX，RY和RZ如上述定义。
本文所用的″胍″基是指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY如上述定义。
本文所用的″脒″基是指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上述定义。
通常，术语″邻位″是指包括两个或多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与相邻碳原子连接。
通常，术语″孪位(geminal)″是指包括两个或多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与同一碳原子连接。
术语″在末端″和″在中部″是指取代基中基团的位置。在基团存在于并非与化学结构剩余部分进一步键合的取代基末端时，该基团在末端。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基为在末端使用的羧基的实例。基团存在于化学结构取代基中部时，该基团在中部。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为中部使用的羧基的实例。
本文所用的″脂肪族基团链″是指支链或直链脂肪族基团(例如烷基，链烯基或炔基)。直链脂肪族基团链具有结构-[CH2]v-，其中v为1-12。支链脂肪族基团链为被一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族基团链。支链脂肪族基团链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立为氢或脂肪族基团；然而，Q在至少一种情况下应为脂肪族基团。术语脂肪族基团链包括烷基链，链烯基链和炔基链，其中烷基，链烯基和炔基如上述定义。
术语″任选取代的″与术语″取代或未被取代的″可以互换使用。本文所述的本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如一般如上述说明的或以本发明的具体类型，亚类和种类为例子。本文所用的变量R1，R2和R3和本文所述式中包含的其它变量包括具体的基团，诸如烷基和芳基。除非另作陈述，用于变量R1，R2和R3和本文中包含的其它变量的具体各个基团可以任选被一个或多个本文所述的取代基取代。具体基团的每个取代基进一步任选被1-3个卤素，氰基，氧代，烷氧基，羟基，氨基，硝基，芳基，环脂肪族基团，杂环脂肪族基团，杂芳基，卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷基硫基取代且烷基硫基可以任选被1-3个卤素，氰基，氧代，烷氧基，羟基，氨基，硝基，芳基，卤代烷基和烷基取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分任选被1-3个卤素，氰基，烷氧基，羟基，硝基，卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与相同或相邻原子键合时，两个烷氧基可以与它们键合的原子一起形成环。
通常，术语″取代的″无论是否在术语″任选″之后，均是指在指定结构上的氢基被具体取代基取代。具体的取代基如上述定义和如下化合物及其实施例中的描述中说明。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上带有取代基，并且在任何指定结构上的一个以上位置可以被一个以上选自具体基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。环取代基，诸如杂环烷基可以与另一个环，诸如环烷基键合成螺-双环环系，例如两个环共有一个共有的原子。本领域技术人员会认识本发明关注的取代基组合为导致稳定或化学上可行的化合物形成的那些组合。
本文所用的术语″稳定或化学上可行的″是指进行其制备，检测和优选其回收，纯化和本文公开的一个或多个目的的应用条件时基本上不改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为在没有水分或其它化学反应条件存在下保持在40℃或40℃以下至少1周时基本上不改变的化合物。
将本文所用的″有效量″定义为对治疗患者赋予治疗作用所需的用量并且一般基于患者的年龄，体表面积，体重和病情确定。动物和人的剂量相互关系(基于每平方米体表面积的毫克数)由Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)描述。可以近似地根据患者身高和体重确定体表面积。例如，参见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本文所用的″患者″是指哺乳动物，包括人。
除非另作陈述，本文所述的结构还意味着包括结构的所有异构体(例如对映体，非对映体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体和对映体，非对映体和几何(或构象)混合物属于本发明的范围。除非另作陈述，本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围内。另外，除非另作陈述，本文所述的结构还意味着包括仅在于有一个或多个富含同位素原子存在而区别的化合物。例如，具有本发明结构，但氢被氘或氚取代或碳被富含13C-或14C的碳取代的化合物属于本发明的范围。例如，这类化合物用作生物测定中的分析工具或探针或用作治疗剂。
II药物组合物
通常认为有效的胰岛素致敏性化合物必须具有高PPARγ活性，而相反，具有降低的PPARγ活性的化合物产生降低的胰岛素致敏活性。与这一看法相反，本发明的噻唑烷二酮化合物独特地有效治疗高血压并且具有与PPARγ减少的相互作用。
不希望受到理论约束，认为代谢炎症为大量主要疾病包括高血压的重要原因。进一步认为本发明的噻唑烷二酮其作为通过线粒体机制起预防高血压的作用。此外，由于限制因PPARγ相互作用导致的副作用的剂量在用本发明化合物时减少，尤其是立体选择性异构体时减少；这些化合物特别用于治疗高血压。
一般组合物
本发明提供了用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物：
Figure A200780017855D00271
或其药学上可接受的盐。
R1为氢或任选取代的脂肪族基团。
R2为氢，卤素，羟基，氧代或任选取代的脂肪族基团。
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
环A为苯基或具有1-3个选自N，O或S的杂原子的单环杂芳基，两者中任何一个在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
在几个实施方案中，R1为任选取代的C1-6脂肪族基团。例如，R1为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在几个其它实例中，R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。在几个实施方案中，R1为氢。
在几个实施方案中，R2为氢，卤素，羟基，氧代或任选取代的C1-6脂肪族基团。例如，R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在其它实例中，R2为任选被1-2个羟基或卤素取代的C1-6脂肪族基团。在其它实例中，R2为任选被羟基取代的C1-6烷基。在几个其它实例中，R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自任选被羟基取代。在几个另外的实例中，R2为甲基或乙基，它们各自被羟基取代。
在几个实施方案中，R3为氢，卤素或任选取代的C1-6脂肪族基团。例如，R3为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在几个其它实例中，R3为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔-丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。
在几个实施方案中，环A为苯基或具有1-3个选自N，O和S的杂原子的单环杂芳基。例如，环A为在环A的任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代的苯基。在其它实例中，环A为具有1-3个选自N，O或S的杂原子的5-6员单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代。在其它实例中，环A为呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1，3，4-噻二唑-基，1，3，5-三嗪-基，吡嗪-基，嘧啶-基，哒嗪-基，异噁唑-基或异噻唑-基，它们各自在任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代。在几个实例中，环A为在任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代的吡啶-基。
在几个其它实例中，环A与任何化学上可行的位置上的R2相邻的碳原子结合。例如，环A为吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们各自在任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代。
在几个实施方案中，该组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明提供了用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包含式Ia的化合物：
Figure A200780017855D00291
或其药学上可接受的盐。
R1为氢或任选取代的脂肪族基团。
R2为氢，卤素，羟基，氧代或任选取代的脂肪族基团。
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
环A为具有1-3个选自N，O或S的杂原子的单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代。
在几个实施方案中，R1为任选取代的C1-6脂肪族基团。例如，R1为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在几个其它实例中，R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自未被取代.在几个实施方案中，R1为氢。
在几个实施方案中，R2为氢，卤素，羟基，氧代或任选取代的C1-6脂肪族基团。例如，R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在其它实例中，R2为任选被1-2个羟基或卤素取代的C1-6脂肪族基团。在其它实例中，R2为任选被羟基取代的C1-6烷基。在几个其它实例中，R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自任选被羟基取代。在几个另外的实例中，R2为甲基或乙基，它们各自被羟基取代。
在几个实施方案中，R3为氢，卤素或任选取代的C1-6脂肪族基团。例如，R3为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在几个其它实例中，R3为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔-丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。
在几个实施方案中，环A为具有1-3个选自N，O和S的杂原子的单环杂芳基。例如，环A为具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-6员单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代。在其它实例中，环A为呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1，3，4-噻二唑-基，1，3，5-三嗪-基，吡嗪-基，嘧啶-基，哒嗪-基，异噁唑-基或异噻唑-基，它们各自在任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代。在几个实例中，环A为在任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代的吡啶-基。
在几个其它实例中，环A与任何化学上可行的位置上的R2相邻的碳原子结合。例如，环A为吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们各自在任何化学上可行的位置被-CH2-R1取代。
在几个实施方案中，该组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面提供了用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包含式II的化合物：
Figure A200780017855D00301
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3和环A如上文式Ia中所定义。
本发明的另一个方面提供了用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包含式III的化合物：
Figure A200780017855D00302
或其药学上可接受的盐，其中R1，R3和环A如上文式Ia中所定义。
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团。
本发明的另一个方面提供了用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包含式IV的化合物：
Figure A200780017855D00311
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2和R3如上文式III中所定义。
本发明的另一个方面提供了用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包含式V的化合物：
Figure A200780017855D00312
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2和R3如上文式III中所定义。
本发明的另一个方面提供了用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包含式VI的化合物：
Figure A200780017855D00313
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2和R3如上文式III中所定义。
在其它方面中，通式I，Ia，II，III，IV，V或VI中所示的苯基可以被任何单环杂芳基，诸如吡啶，噻吩，呋喃，吡嗪等替代。
本发明的示例组合物包括具有约1mg-约200mg，例如约10mg-约120mg，约10mg-约100mg或约15mg-约60mg式I，Ia，II，III，IV，V或VI化合物的单位剂型。
式I，Ia，II，III，IV，V或VI的几种示例化合物列在下表A中。
表A：示例化合物
Figure A200780017855D00321
本发明的另一个方面提供了包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物的药物组合物，其中所述的化合物在给药时相对于罗格列酮活性而言具有50％或50％以下的PPARγ活性而产生大于3uM的循环水平或在相同剂量下具有低于吡格列酮1/10的PPARγ活性。
本发明的另一个方面提供了治疗高血压的方法，包括给药包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物的药物组合物。几种备选方法中的组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面提供了治疗高血压的方法，包括给药包含式III，IV，V或VI的化合物的药物组合物，其中所述的化合物具有约70e.e.％或70e.e.％以上的纯度。例如，治疗高血压的方法包括给药包含式III，IV，V或VI的化合物的药物组合物，其中所述的化合物具有约80％ e.e.或80％ e.e.以上的纯度(例如90％ e.e.或90％ e.e.以上，95％ e.e.或95％ e.e.以上，97％ e.e.或97％ e.e.以上或99％ e.e.或99％ e.e.以上)。
本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的抗高血压药或其它药物。本发明的一个方面提供了包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物和至少一种利尿药，诸如氢***，氯噻酮(chlorothaladone)，***或其组合的药物组合物。其它方面提供了用于治疗高血压的药物组合物，其包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物和一种或多种限制肾素-血管紧张素***活性的药，诸如血管紧张素转化酶抑制剂，即ACE抑制剂，例如雷米普利，卡托普利，依那普利等；和/或血管紧张素II受体阻滞剂，即ARBs，例如坎地沙坦，氯沙坦，奥美沙坦等；和/或肾素抑制剂。其它方面提供了治疗高血压的有用药物组合物，其包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物和通过交替方式限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，例如氨氯地平。
本发明还提供了用于降脂的药物组合物，其包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物和一种或多种他汀类，即HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，辛伐他汀，罗苏伐他汀，普伐他汀或其任意的药学上可接受的组合。
本发明的另一个方面提供了式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物与一种或多种如下药物的组合药物：抗高血压药，包括利尿药(例如氢***，氯噻酮，***)，血管紧张素转化酶抑制剂，例如ACE抑制剂，例如雷米普利，卡托普利，依那普利，其组合等；血管紧张素II受体阻滞剂，即ARBs，例如氯沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，其组合等；肾素抑制剂；β-肾上腺素能受体阻滞剂，他汀类(statins)或其组合。
III.一般合成方案
易于由商购或已知原料，通过公知方法合成式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物。下文在如下的方案1中提供了制备式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物的示例合成路线：
方案1：
关于方案1，将原料Ia还原成苯胺Ib。
在有氢溴酸，丙烯酸酯和催化剂，诸如氧化亚铜存在下使苯胺Ib重氮化以便产生α-溴酸酯1c。用硫脲环化α-溴酸酯1c而产生外消旋噻唑烷二酮Id。可以使用任何合适的方法，诸如HPLC从外消旋混合物中分离式I的化合物。
在如下的方案2中，R2为氧代基团且R3为氢。
方案2：
Figure A200780017855D00342
关于方案2，使原料2a与4-羟基苯甲醛(benzalde)在碱性条件下(例如NaOH水溶液)反应而得到区域异构体醇2b的混合物，将其通过色谱法分离。使用吡咯烷作为碱使区域异构体醇2b与2，4-噻唑烷二酮反应而得到化合物2c。使用硼氢化钠进行钴催化的还原而得到化合物2d，使其例如用五氧化二磷氧化而得到酮2e。
IV.用途，制剂和给药
如上所述，本发明提供了用作高血压治疗剂的化合物。
因此，本发明在另一个方面中提供了药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含这里所述化合物中的任何化合物并且任选包含药学上可接受的载体，佐剂或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物任选还包含一种或多种另外的治疗剂。
还可以理解本发明的某些化合物可以以游离形式存在以便用于治疗，或如果合适，以其药学上可接受的衍生物或前体药物存在。本发明的药学上可接受的衍生物或前体药物包括，但不限于药学上可接受的盐，酯，这类酯的盐或任何其它加合物或衍生物，在向需要的患者给药时，它们能够直接或间接提供作为本文另外部分中描述的化合物或其代谢物或残余物。
本文所用的术语″药学上可接受的盐″是指那些声医学判断范围内适用于接触人和低级动物组织而没有过度毒性，刺激，过敏反应等并且与合理的有益性/风险度比例适当的盐。″药学上可接受的盐″是指本发明化合物的任何无毒性盐或酯盐，在对接受者给药时，其能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢物或残余物。
药学上可接受的盐为本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文作为参考。本发明化合物药学上可接受的盐包括衍生自无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为与无机酸，诸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或与有机酸，诸如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域所用的其它方法，诸如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，十二烷基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对-甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预见本文公开化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。可以通过这类季铵化获得水或油溶性或可分散产物。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等。如果合适，另外的药学上可接受的盐包括无毒性的铵，季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子诸如卤离子，氢氧根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
如上所述，本发明药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的载体，佐剂或赋形剂，如本文所用的，包括适合于所需特定剂型的任何和所有的溶剂，稀释剂或其它液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂或乳化剂，防腐剂，固体粘合剂，润滑剂等。Remington的PharmaceuticalSciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)中公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的公知技术。除任何诸如因产生任何不需要的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。可以用作药学上可接受的载体的物质的某些实例包括，但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清清蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯类，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖类，诸如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽精；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒性的相容性润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，这要根据配制者的判断。
本发明在另一个方面中提供了治疗高血压的方法，包括优选对有此需要的哺乳动物给药包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物的药物组合物。
本发明化合物或药学上可接受的组合物的″有效量″为有效治疗或减轻高血压严重度的用量。
可以使用有效治疗或减轻高血压严重度的任何用量和任何给药途径给药本发明方法制备的药物组合物。
所需的确切用量根据受治疗者与受治疗者的不同而改变，这取决于受治疗者的种类，年龄和一般状况，感染的严重度，具体的药物，其给药方式等。优选将本发明的化合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表达方式″单位剂型″是指适合于所治疗患者的药的实际分散单位。然而，应理解本发明化合物和组合物的总每日用量在声医学判断范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄，体重，一般健康状况，性别和膳食；给药时间，给药途径和所用具体化合物的***率；治疗期限；与所用具体化合物联用或一起使用的药物等医学领域中公知的因素。本文所用的术语″患者″是指动物，例如哺乳动物且特别是人。
可以对人和其它动物通过口服，直肠，非胃肠，脑池内，***内，腹膜内，局部(以粉末，软膏剂或滴剂)，***，以口腔或鼻腔喷雾剂等给药，这取决于所治疗感染的严重度。在某些实施方案中，可以通过口服或非胃肠以约0.01mg/kg-约50mg/kg且优选约1mg/kg-约25mg/kg受试者体重/天，每天一次或多次的剂量水平给药本发明的化合物，以便获得所需的治疗作用。可选择地，可以通过口服或非胃肠以10mg/kg-约120mg/kg的剂量水平给药本发明的化合物。
用于口服给药的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂，微乳，溶液，混悬液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇类和山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂和香味剂。
可以按照本领域公知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非胃肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液，混悬液或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受赋形剂和溶剂中有水，林格溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任何混和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类或二酸甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸用于制备注射剂。
例如，通过经截留细菌的滤膜过滤或通过掺入无菌固体组合物中的灭菌剂对可注射制剂进行灭菌，所述的无菌固体组合物可以在使用前溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。可以通过使用具有很低水溶性的结晶或非晶形物质的液体混悬液来实现这一目的。化合物的吸收率由此取决于其溶出率，也可以取决于晶体粒度和晶型。可选择地，非胃肠给药的化合物形式的延缓吸收通过将化合物溶于或悬浮于油赋形剂中进行。通过形成化合物在生物可降解聚合物，诸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊化基质制备可注射长效剂型。根据化合物与聚合物之比和所用具体聚合物的性质的不同，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备长效可注射剂型。
用于直肠或***给药的组合物优选为栓剂，可以通过将本发明的化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体，诸如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡混合制备它们，所述的赋形剂或载体在环境温度下为固体，而在体温下为液体且由此在直肠或***腔内熔化并且释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，粉末和颗粒。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或如下组分混合：a)填料或补充剂，诸如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和***胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润粘土，和i)润滑剂，诸如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇类，十二烷基硫酸钠及其混合物。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)或和高分子论聚乙二醇等这类赋形剂的软和硬胶囊中的填料。可以使用包衣材料和壳，诸如药物配制领域众所周知的肠溶衣和其它包衣材料制备片剂，锭剂，胶囊，丸剂和颗粒的固体剂型。它们可以任选包含遮光剂并且还可以是仅在或优先在肠道的某些部分任选以延缓方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。还可以将相似类型的固体组合物用作使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子论聚乙二醇等这类赋形剂的软和硬胶囊中的填料。
活性化合物还可以为具有如上所述一种或多种赋形剂的微囊化形式。可以使用包衣材料和壳，诸如药物配制领域众所周知的肠溶衣，释放控制材料和其它包衣材料制备片剂，锭剂，胶囊，丸剂和颗粒的固体剂型。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，诸如蔗糖，乳糖或淀粉混合。正如通常所实施的，这类剂型还可以包含非惰性物质的另外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊，片剂和丸剂而言，该剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂并且还可以是仅在或优先在肠道的某些部分任选以延缓方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或帖剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体混合并且在可能需要时混合任何所需的防腐剂或缓冲剂。还预期眼科制剂，滴耳剂和滴眼剂作为本发明范围中的制剂。另外，本发明预期透皮帖剂的应用，其具有提供混合物受控递送至身体的附加优点。通过将化合物溶于或分散于适当介质制备这类剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶控制速率。
一般如上所述，本发明的化合物用作高血压的治疗剂。
可以按照本领域中一般描述或本文实施例中所述的方法测定本发明中使用的化合物作为高血压治疗剂的活性，或更重要的是降低的PPARγ活性。
还可以理解本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用于联合疗法，即可以与一种或多种其它所需的疗法或医学方法同时，在它们之前或随后给药所述的化合物和药学上可接受的组合物。用于联合方案的疗法的特定组合(治疗剂或方法)会考虑到所需治疗剂和/或方法与所实现的所需治疗作用的适合性。还可以理解所用的疗法可以实现针对相同病症的所需作用(例如，可以将本发明的化合物同时与另一种用于治疗相同病症的药同时给药)或它们可以实现不同的作用(例如控制任何不良反应)。本文所用的一般给药治疗或预防特定疾病或疾患的另外治疗剂就是通常所说的″适合于所治疗的疾病或疾患″。
存在于本发明组合物中的另外治疗剂的量不超过一般在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中给药的量。优选在目前披露的组合物中另外的治疗剂的量在约50％-100％的一般存在于包含该活性剂作为唯一治疗剂活性剂的组合物中的用量。
还可以将本发明的化合物或其药学上可接受的组合物掺入涂敷可植入医疗装置的组合物，诸如假体，人工瓣膜，血管移植物，支架和导管。因此，本发明在另一个方面中包括涂敷包含一般如上所述的本发明化合物和本文类别和亚类和适合于涂敷所述可植入装置的载体的可植入医疗装置的组合物。本发明在另一个方面中包括涂敷了包含一般如上所述的本发明化合物和本文类别和亚类和适合于涂敷所述可植入装置的载体的组合物的可植入医疗装置。合适的涂层材料和涂敷可植入装置的一般制备描述在美国专利US6,099,562；5,886,026；和5,304,121中，将这些文献各自引入本文作为参考。涂层材料一般为生物相容性聚合物材料，诸如水凝胶聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯乙酸乙烯酯(ethylene vinyl acetate)及其混合物。涂层材料可以任选进一步被氟硅氧烷，多糖，聚乙二醇，磷脂或其组合的适当上涂层覆盖，以便赋予组合物中控释特性。
根据另一个实施方案，本发明提供了治疗或减轻高血压严重度的方法。
本发明的另一个方面涉及治疗生物样品或患者的高血压(例如体外或体内)的方法，该方法包括向患者给药包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI化合物的药物组合物或使所述的生物样品接触包含式I，Ia，II，III，IV，V或VI化合物的药物组合物。本文所用的术语″生物样品″包括，但不限于：细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物或其提取物的活组织检查材料；和血液，唾液，尿，粪便，***，泪液或其它体液或其提取物。
为了更完整地理解本文所述的本发明，列出了如下的实施例。应理解这些实施例仅用于说明目的，而不认为以任何方式作为对本发明的限制。
V.实施例
实施例1：药物组合物的配制
例如，可以通过将如下组分压片制备包括式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物的药物组合物：
a.约1mg-约200mg，例如约10mg-约100mg或约15mg-约60mg式I，Ia，II，III，IV，V或VI的化合物；
b.羧甲基纤维素或羧甲纤维素；
c.硬脂酸镁，
d.羟丙基纤维素；和
e.乳糖一水合物。
实施例2a：测定减少的PPARγ受体活化的试验
在一般认为PPARγ受体活化为选择可以具有抗糖尿病和胰岛素敏化药理学的分子的选择标准的同时，本发明发现该受体的活化应为负选择标准。分子选自这一化学空间，因为它们具有降低的，而恰好不是选择性的PPARγ活化。在体外用于PPARγ受体反式激活进行的试验中最佳化合物具有降低至少10-倍于吡格列酮的效力并且低于罗格列酮产生的完全活化的50％。这些试验通过首先评价分子与PPARγ配体结合域的直接相互作用来进行。该试验使用商购试剂盒进行，该试剂盒通过荧光，使用罗格列酮作为阳性对照测定直接相互作用。另外的试验按照与Lehmann等所述类似的方式进行[LehmannJM，Moore LB，Smith-Oliver TA：An Antidiabetic Thiazolidinedione is a HighAffinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor(PPAR)J，Biol，Chem.(1995)270：12953]，但使用荧光素酶作为Vosper等中的报道基因[Vosper，H.，Khoudoli，GA，Palmer，CN(2003)The peroxisome proliferatorsactivated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells byphorbolester.Nuclear Receptor 1:9]。将化合物原料溶于DMSO并且以0.1-100uM的终浓度加入到细胞培养物中并且将相对活化计算为报道基因的诱导(荧光素酶)，如通过对照质粒(编码半乳糖苷酶)表达来校准。吡格列酮和罗格列酮用作如上所述的参比化合物。
除了在体外显示PPARγ受体活化减少外，所述的化合物还不会在动物中产生显著的受体活化。为体内胰岛素敏化作用完整效果给药的化合物(参见下文)不会在肝脏中增加PPARγ活化，正如通过对肝脏内异位脂肪生成的生物标记P2表达与吡格列酮和罗格列酮相反所测定的[Matsusue K，Haluzik M，LambertG，Yim S-H，Oksana Gavrilova O，Ward JM，Brewer B，Reitman ML，Gonzalez FJ.(2003)Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient miceimproves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes.J.Clin.Invest.；111：737]，而吡格列酮和罗格列酮在这些条件下确实增加P2表达。
如上报道在KKAY小鼠中测定了胰岛素敏化和抗糖尿病药理学特性[Hofinann，C，Lornez，K.和Colca，J.R.(1991)。Glucose transport deficiencycorrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone.Endocrinology，129：1915-1925]。用1％羧甲基纤维素钠和0.01％吐温20配制化合物并且通过口腔管饲法每日给药。在每天一次治疗进行4天后，从眶后窦采集治疗血样并且如Hofmann等所述分析葡萄糖，甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖，甘油三酯和胰岛素至少80％的最大降低的化合物剂量不会显著增加P2在这些小鼠肝脏中的表达。
实施例2b：测定PPARγ受体活化
使用商业结合测定法测定如表A中所示的本发明几种示例化合物结合PPARγ的能力(Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)，这种试验测定了测试化合物结合PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green复合物的能力。在每一测试化合物浓度下使用4个单独的孔(一式四份)对每一测定的三个时机进行这些测定。数据为获自三次实验值的平均值和SEM。将罗格列酮用作每次实验的阳性对照。加入所示浓度的化合物，其范围在0.1-100微摩尔浓度。在表B中，″-″表示未获得数据。
表B：PPARγ的活化
 
化合物(μM)          0.01μM         0.03μM        0.1μM         0.3μM         1μM        3μM        10μM         50μM        100μM       
罗格列酮 230(13)       208(15)      169(15)       138(5)        - 93(2)        83(2)        76(4)        74(5)       
化合物1 - - 227(1)        232(8)        223(12)       228(6)        207(13)       174(28)       170(35)
化合物2 - - 231(15) 233(15) 238(12) 236(13) 223(11) 162(8) 136(11)
化合物3 - - 226(17) 221(10) 203(15) 185(17) 134(1) 88(6) 77(7)
化合物4 - - 236(13) 230(14) 234(11) 224(15) 200(8)        122(21)       91(11)      
化合物5 - - 235(8)        230(10)       228(9)        226(8)        212(11)       132(12) 106(7)
化合物6 - - 246(7) 246(9) 233(11) 223(7) 198(10) 126(17) 99(12)
化合物7 - - 249(9)        246(5)        248(13)       237(7)        210(9)        144(15)       105(10)      
化合物8 - - 237(6)        243(5)        239(5)        241(10)       233(7)        199(15)       186(16)     
化合物9 - - 237(5)        237(4)        239(13)       233(9)        234(12)       189(19)       164(20)      
化合物10 - - 245(2)        239(2)        240(2)        234(3)        219(5)        126(3)        93(3)       
化合物11 - -          230(12)      227(9)        232(12)       229(10)       165(10)       128(30)       78(3)       
化合物12 - - 243(3)        222(4)        198(6)        155(8)        112(12)       80(2)        85(3)       
化合物13 - - 244(9)        243(10)       229(20)       230(13)       204(12)       148(23)       108(5)       
参考图1和表B，化合物1和2为PPARγ的特别差的结合剂。如上表B中所示，还在立体异构体，化合物2和化合物3的PPARγ结合之间的差异中观察到了PPARγ活化的立体化学特异性。此外，减少PPARγ(PPARγ-sparing)的化合物1具有出乎意外的抗高血压作用。
实施例3a：测定抗高血压作用(化合物1的抗高血压作用)
通过饲喂高盐膳食(4％盐)3周使雄性Dah1盐敏感性大鼠形成高血压，且然后每天用所示剂量的氢***(HCTZ)，化合物1，或HCTZ和化合物1的组合治疗8天，与通过口腔管饲法只使用载体(1％羧甲基纤维素/0.01％ Tween20)相比。通过在第7天时的喂食条件下和在第8天时禁食6小时后通过直接股动脉插管测定平均血压。将化合物1，HCTZ，和化合物1与HCTZ的组合的抗高血压作用列在表C中。
表C：化合物1和HCTZ的抗高血压作用
 
治疗 载体 化合物1(40mg/kg/天)   HCTZ(5mg/kg/天)        HCTZ+化合物1       
喂食 181(13)     167(10)            170(4)                151*(8)           
禁食 169(9)        151(10)             155(6)                131*(4)           
参考图2和上表C，化合物1与氢***(HCTZ)的抗高血压作用累加。数据为通过直接插管获得的平均值和(SEM)的平均血压。N＝5；*p<0.05，低于HCTZ-治疗大鼠中的血压。
这些数据清楚地表明难以结合PPARγ的化合物1能够显著降低这种高血压模型中的血压。此外，该化合物在降血压的能力与利尿药HCTZ联用更为有效。
实施例3a：测定抗高血压作用(美卓乐(medrol)-诱导的高血压的预防)
在正常雄性Sprague-Dawley大鼠中通过每日给药糖皮质激素甲泼尼龙(美卓乐)8天诱导高血压。单独组的大鼠通过口腔管饲法接受载体(1％羧甲基纤维素/0.01％ Tween 20)，并且载体治疗和美卓乐治疗的大鼠中的某些还如下表D中所示每日接受化合物1的剂量。通过在第7天时的喂食条件下和在第8天时禁食6小时后通过直接股动脉插管测定平均血压。数据为通过直接插管获得的平均值和(SEM)的平均血压。N＝9；*p<0.05，低于美卓乐-治疗大鼠中的血压。
表D：化合物1和糖皮质激素的抗高血压作用
 
治疗 载体 化合物1(40mg/kg/天)     美卓乐(20mg/kg/天)       美卓乐+化合物1     
喂食 111(2)        108(2)              123(2)                107*(5)         
禁食 112(2)        108(2)              122(2)                109*(3)         
参考图3和上述表D，这些数据清楚地表明难以结合PPARγ的化合物1在该模型中显著降低了血压，其中使用糖皮质激素处理产生高血压。
实施例4a：治疗的Dah1大鼠中禁食游离脂肪酸(FFA)和脂联素(Adiponectin)
通过饲喂高盐膳食(4％)3周使雄性盐敏感性Dah1大鼠形成高血压且然后用载体(1％羧甲基纤维素/0.01％ Tween 20)，20mg/kg罗格列酮或40mg/kg化合物1再治疗3周。选择这些化合物的剂量以便在降低甘油三酯类和升高脂联素方面产生相同的代谢作用(表E)。也通过生物遥测术测定直接的血压(收缩和舒张)和心率(表F-H和图4)。
表E：化合物1和罗格列酮对甘油三酯和脂联素的作用
 
治疗       载体       化合物1       罗格列酮      
FFA 1.3(2)        0.70*(0.1)         0.77*(0.1)        
脂联素 14(5)        36*(2)            36*(4)           
表F-H和图4A-4C中所示的数据为每日口腔管饲治疗开始前至少4天(-4，-3，-2，-1)和所示治疗过程中1-17天的24小时平均值。
表F：通过生物遥测术在使用载体，化合物1或罗格列酮治疗的高血压大鼠中测定的收缩压
Figure A200780017855D00461
数据为平均值和(SEM)；N＝9-10；″*″明显不同于载体。
表G：通过生物遥测术在使用载体，化合物1或罗格列酮治疗的高血压大鼠中测定的舒张压
Figure A200780017855D00471
表H：通过生物遥测术在使用载体，化合物1或罗格列酮治疗的高血压大鼠中测定的心率
在表F-H中，数据为平均值和(SEM)；N＝9-10；且″*″表示反应明显不同于载体。
参考图4A-4C和表F-H，减少PPARγ(PPARγ-sparing)的化合物1比结合PPARγ的阳性对照罗格列酮更有效地降血压。此外，化合物1还使血压降低，同时降低了心率，这说明与化合物1类似的减少PPARγ的化合物在临床实践中为更有效的抗高血压治疗剂。
实施例5：化合物1和吡格列酮的体内代谢
参考图5，化合物1的给药在体内生成了为表A中化合物2的初级代谢产物。将化合物1和盐酸吡格列酮给予正常Sprague Dawley大鼠并且将HPLC/质谱法用于评价醇代谢物。吡格列酮被代谢成两种立体异构体(化合物2和3)，而化合物1选择性地被代谢成化合物2(参见图5)，也为减少PPARγ的化合物(表B)。这些数据表示化合物1和化合物2均具有如实施例2-4中所示的治疗高血压出乎意料的功效。该特征为图5中说明的化合物1和2的改善的抗高血压特性。通过手性HPLC/MS测定代谢物。
因为科学界的一般意见在于胰岛素敏化化合物因其为PPARγ活化剂而在药理学上有效，所以本发明减少PPARγ的噻唑烷二酮化合物的抗高血压活性是出乎意料的。
此外，具有减少的PPARγ相互作用的化合物1和化合物2(通过推理)与HCTZ组合的应用表明属于本发明范围的减少PPARγ的噻唑烷二酮类也适用于联合疗法，诸如还包含利尿药(例如HCTZ等)，ACE抑制剂(例如雷米普利，卡托普利，依那普利等)，血管紧张素II受体阻滞剂(例如氯沙坦，奥美沙坦，替米沙坦等)，肾素抑制剂；β-肾上腺素能受体阻滞剂，醛固酮受体(例如依普利酮等)或其任何组合的药物组合物。
其它实施方案
应理解尽管结合详细说明描述了本发明，但是上述描述用于说明，但不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面，优点和改进属于如下权利要求书的范围。

Claims (76)

1.治疗高血压的方法，包括向患者给药药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物：
Figure A200780017855C00021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，卤素，羟基，氧代或任选取代的脂肪族基团；
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团；且
环A为苯基或具有1-3个选自N，O或S的杂原子的单环杂芳基，两者中任何一个在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
2.治疗高血压的方法，包括向患者给药药物组合物，该药物组合物包含式III的化合物：
Figure A200780017855C00022
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团；且
环A为具有1-3个选自N，O或S的杂原子的单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
3.治疗高血压的方法，包括向患者给药药学上可接受剂量的药物组合物，该药物组合物含括式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
4.治疗高血压的方法，包括向患者给药药学上可接受剂量的药物组合物，该药物组合物包含式V的化合物：
Figure A200780017855C00032
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
5.治疗高血压的方法，包括向患者给药药学上可接受剂量的药物组合物，该药物组合物包含式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的C1-6脂肪族基团。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R1为氢。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中R2为氢，羟基或氧代。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R2为任选取代的C1-6脂肪族基团。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自任选被羟基取代。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R2为甲基或乙基，它们各自被羟基取代。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R3为氢或卤素。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中R3为任选取代的C1-6脂肪族基团。
17.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R3为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中R3为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。
19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中环A为具有1-3个选自N，O或S的杂原子的5-6员单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
20.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中环A为呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1，3，4-噻二唑-基，1，3，5-三嗪-基，吡嗪-基，嘧啶-基，哒嗪-基，异噁唑-基或异噻唑-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中环A为在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代的吡啶-基。
22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中环A为吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述的药物组合物还包含利尿药，他汀类，ACE抑制剂，ARB，肾素抑制剂，β-肾上腺素能受体阻滞剂，醛固酮受体阻滞剂或其组合。
26.降脂方法，包括向患者给药药学上可接受剂量的药物组合物，该药物组合物包含他汀类和式I的化合物：
Figure A200780017855C00051
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，卤素，羟基，氧代或任选取代的脂肪族基团；
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团；且
环A为苯基或具有1-3个选自N，O或S的杂原子的单环杂芳基，两者中任何一个在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
27.降脂方法，包括向患者给药药物组合物，该药物组合物包含他汀类和式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团；且
环A为具有1-3个选自N，O或S的杂原子的单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
28.降脂方法，包括向患者给药药学上可接受剂量的药物组合物，该药物组合物包含他汀类和式IV的化合物：
Figure A200780017855C00062
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
29.降脂方法，包括向患者给药药学上可接受剂量的药物组合物，该药物组合物包含他汀类和式V的化合物：
Figure A200780017855C00063
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
30.降脂方法，包括向患者给药药学上可接受剂量的药物组合物，该药物组合物包含他汀类和式VI的化合物：
Figure A200780017855C00071
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
31.权利要求26-30中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的C1-6脂肪族基团。
32.权利要求26-31中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
33.权利要求26-32中任一项所述的方法，其中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。
34.权利要求26-33中任一项所述的方法，其中R1为氢。
35.权利要求26-34中任一项所述的方法，其中R2为氢，羟基或氧代。
36.权利要求26-35中任一项所述的方法，其中R2为任选取代的C1-6脂肪族基团。
37.权利要求26-36中任一项所述的方法，其中R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
38.权利要求26-37中任一项所述的方法，其中R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自任选被羟基取代。
39.权利要求26-38中任一项所述的方法，其中R2为甲基或乙基，它们各自被羟基取代。
40.权利要求26-39中任一项所述的方法，其中R3为氢或卤素。
41.权利要求26-40中任一项所述的方法，其中R3为任选取代的C1-6脂肪族基团。
42.权利要求26-41中任一项所述的方法，其中R3为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
43.权利要求26-42中任一项所述的方法，其中R3为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。
44.权利要求26-43中任一项所述的方法，其中环A为具有1-3个选自N，O或S的杂原子的5-6员单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
45.权利要求26-44中任一项所述的方法，其中环A为呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1，3，4-噻二唑-基，1，3，5-三嗪-基，吡嗪-基，嘧啶-基，哒嗪-基，异噁唑-基或异噻唑-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
46.权利要求26-45中任一项所述的方法，其中环A为在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代的吡啶-基。
47.权利要求26-46中任一项所述的方法，其中环A为吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
48.权利要求26-47中任一项所述的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
49.权利要求26-48中任一项所述的方法，其中所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
50.权利要求26-49中任一项所述的方法，其中所述的组合物还包含利尿药，ACE抑制剂，ARB，肾素抑制剂，β-肾上腺素能受体阻滞剂，醛固酮受体阻滞剂或其组合。
51.药物组合物，包含式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，卤素，羟基，氧代或任选取代的脂肪族基团；
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团；且
环A为苯基或具有1-3个选自N，O或S的杂原子的单环杂芳基，两者中任何一个在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
52.药物组合物，包含式III的化合物
Figure A200780017855C00092
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团；且
环A为具有1-3个选自N，O或S的杂原子的单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
53.药物组合物，包含式IV的化合物
Figure A200780017855C00093
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
54.药物组合物，包含式V的化合物
Figure A200780017855C00101
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
55.药物组合物，包含式VI的化合物
Figure A200780017855C00102
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的脂肪族基团；
R2为氢，羟基或任选被羟基取代的脂肪族基团；且
R3为氢，卤素或任选取代的脂肪族基团。
56.权利要求51-55中任一项所述的药物组合物，其中R1为任选取代的C1-6脂肪族基团。
57.权利要求51-56中任一项所述的药物组合物，其中R1为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
58.权利要求51-57中任一项所述的药物组合物，其中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。
59.权利要求51-58中任一项所述的药物组合物，其中R1为氢。
60.权利要求51-59中任一项所述的药物组合物，其中R2为氢，羟基或氧代。
61.权利要求51-60中任一项所述的药物组合物，其中R2为任选取代的C1-6脂肪族基团。
62.权利要求51-61中任一项所述的药物组合物，其中R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
63.权利要求51-62中任一项所述的药物组合物，其中R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自任选被羟基取代。
64.权利要求51-63中任一项所述的药物组合物，其中R2为甲基或乙基，它们各自被羟基取代。
65.权利要求51-64中任一项所述的药物组合物，其中R3为氢或卤素。
66.权利要求51-65中任一项所述的药物组合物，其中R3为任选取代的C1-6脂肪族基团。
67.权利要求51-66中任一项所述的药物组合物，其中R3为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的直链或支链C2-6链烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。
68.权利要求51-67中任一项所述的药物组合物，其中R3为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它们各自未被取代。
69.权利要求51-68中任一项所述的药物组合物，其中环A为具有1-3个选自N，O或S的杂原子的5-6员单环杂芳基，其在环A的任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
70.权利要求51-69中任一项所述的药物组合物，其中在其它实例中，环A为呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1，3，4-噻二唑-基，1，3，5-三嗪-基，吡嗪-基，嘧啶-基，哒嗪-基，异噁唑-基或异噻唑-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
71.权利要求51-70中任一项所述的药物组合物，其中环A为在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代的吡啶-基。
72.权利要求51-71中任一项所述的药物组合物，其中环A为吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
73.权利要求51-72中任一项所述的药物组合物，其中环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，它们各自在任何化学上可行的位置上被-CH2-R1取代。
74.权利要求51-73中任一项所述的药物组合物，还包含利尿药，他汀类，血管紧张素II受体阻滞剂，肾素抑制剂，β-肾上腺素能受体阻滞剂或其组合。
75.药物组合物，包含选自表A的化合物。
76.治疗或缓解高血压严重度的方法，包括向哺乳动物给药权利要求51-75中任一项所述的化合物。
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