CN101448824A - 2,5-双基取代的哌啶 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及通式(I)(其中R、R1和X各自如说明书中所详细定义)的2，5－二取代的哌啶，它们的制备和作为药物尤其是作为肾素抑制剂的应用，以及包含这些化合物的药物制剂。

Description

2，5-双基取代的哌啶
本发明涉及取代的哌啶作为药物、尤其是作为肾素抑制剂的应用，涉及新的取代的哌啶，涉及所述哌啶的制备方法，并且涉及含有取代的哌啶的药物制剂。
用作药物的哌啶衍生物是已知的，例如WO 97/09311的哌啶衍生物。然而，尤其是对于肾素抑制剂来说，仍然需要高效的活性组分。在这方面，最关注的是药物动力学性能的改善。这些性能涉及更好的生物利用度，例如更好的吸收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性。
因此本发明提供作为药物、尤其是作为肾素抑制剂的通式(I)的2，5-双基取代的哌啶
Figure A200780018650D00131
其中
R是C2-8-烯基，C2-8-炔基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨磺酰基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素，杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基-羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基；
R1是芳基或杂环基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基-氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基脒基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氨基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基-C0-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基，杂环基羰基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，O-甲基肟基-C1-8-烷基，氧化物或氧代基；其中，在R1是杂环基并且含有至少一个饱和碳原子的情况下，该杂环基可以在饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中所述亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代；
X是
-Alk-，-O-Alk-，-Alk-O-，-O-Alk-O-，-S-Alk-，-Alk-S-，-Alk-NR2-，-NR2-Alk-，-C(O)-NR2-，-Alk-C(O)-NR2-，-C(O)-NR2-Alk-，-Alk-C(O)-NR2-Alk-，-NR2-C(O)-，-Alk-NR2-C(O)-，-NR2-C(O)-Alk-，-Alk-NR2-C(O)-Alk-，-O-Alk-C(O)-NR2-，-O-Alk-NR2-C(O)-，-S(O)2-NR2-，-Alk-S(O)2-NR2-，-S(O)2-NR2-Alk-，-Alk-S(O)2-NR2-Alk-，-NR2-S(O)2-，-Alk-NR2-S(O)2-，-NR2-S(O)2-Alk-或-Alk-NR2-S(O)2-Alk-，
其中Alk是可以任选被卤素取代的C1-8-亚烷基；并且其中
R2是氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，酰基或芳基-C1-8-烷基；及其可药用盐、前药或者其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性同位素替代的化合物。
在如上文所描写的情况下，式(I)化合物内的上文(和下文)提及的取代基-X-的连接键从哌啶环开始，并且取代基取代基-X-是从左向右排列的。例如，X表示＂-NR2-S(O)2-＂的式(I)化合物的片段＂-X-R1＂是＂-NR2-S(O)2-R1＂。
上文(和下文)提到的C0-8-烷基中的＂C0-烷基＂的含意是键，或者如果位于末端位置则是氢原子。
上文(和下文)提到的C0-8-烷氧基中的＂Co-烷氧基＂的含意是＂-O-＂，或者如果位于末端则是-OH基团。
本发明还提供通式(I)的新的2，5-双基取代的哌啶
Figure A200780018650D00161
及其盐、尤其是可药用盐，其中
R是C2-8-烯基，C2-8-炔基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨磺酰基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基-羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基；
R1是芳基或杂环基，所述基团被1-4个下列基团取代：酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基-氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基脒基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氨基，C1-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基-C0-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷基，O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基，杂环基-羰基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，O-甲基肟基-C1-8-烷基，氧化物或氧代基；
其中，在R1是杂环基并且含有至少一个饱和碳原子的情况下，该杂环基可以在饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中所述亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代；
X是
-Alk-，-O-Alk-，-Alk-O-，-O-Alk-O-，-S-Alk-，-Alk-S-，-Alk-NR2-，-NR2-Alk-，-C(O)-NR2-，-Alk-C(O)-NR2-，-C(O)-NR2-Alk-，-Alk-C(O)-NR2-Alk-，-NR2-C(O)-，-Alk-NR2-C(O)-，-NR2-C(O)-Alk-，-Alk-NR2-C(O)-Alk-，-O-Alk-C(O)-NR2-，-O-Alk-NR2-C(O)-，-S(O)2-NR2-，-Alk-S(O)2-NR2-，-S(O)2-NR2-Alk-，-Alk-S(O)2-NR2-Alk-，-NR2-S(O)2-，-Alk-NR2-S(O)2-，-NR2-S(O)2-Alk-或-Alk-NR2-S(O)2-Alk-，
其中Alk是可以任选被卤素取代的C1-8-亚烷基；其中
R2是氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，酰基或芳基-C1-8-烷基；并且其中，
如果X是
-C(O)-NR2-，-Alk-C(O)-NR2-，-C(O)-NR2-Alk-，-Alk-C(O)-NR2-Alk-，-NR2-C(O)-，-Alk-NR2-C(O)-，-NR2-C(O)-Alk-，-Alk-NR2-C(O)-Alk-，-O-Alk-C(O)-NR2-，-O-Alk-NR2-C(O)-，
那么R不是-CO-连接的取代基；
如果X是-Alk-NR2-C(O)-，-NR2-C(O)-并且R是O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，或C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，所述基团各自是任选被取代的，那么-C(O)-R1不是源自羰基化试剂的取代基；
如果X是-Alk-NR2-，-NR2-Alk-或-NR2-CO-Alk-并且R1是任选取代的芳基，那么R不是二苯基甲基取代基或苯基(杂芳基)甲基取代基，所述基团各自是任选被取代的；
如果X是-Alk-NR2-S(O)2-，那么R不是任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基取代基；
如果X是-NR2-C(O)-并且R1是任选取代的芳基，那么R不C2-8-烯基取代基，C1-8-烷基取代基，C2-8-炔基取代基或C3-8-环烷基-C1-8-烷基取代基，所述基团各自是任选被取代的；
如果R是C1-8-烷基-或芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，那么X不是-Alk-；
如果X是-Alk-C(O)-NR2-并且R1是被0-2个甲氧基取代的苯基，那么R不是C0-8-烷基-或芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基取代基或任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基取代基；
如果X是-Alk-并且R1是氨基-取代的单环氮杂芳基，所述氮杂芳基可以是任选被取代的，那么R不是C1-8-烷基；
如果X是-Alk-，-C(O)-NR2-或-NR2-C(O)-并且R1是任选取代的吡啶，那么R不是C1-8-烷基取代基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基取代基或任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基取代基；
如果R是任选取代的O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，那么R1不是4-氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基取代基，4-氨基吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基取代基，4-氨基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基取代基，4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基取代基，4-氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基取代基，或4-氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-6-基取代基，所述基团各自是任选被取代的；
如果X是-C(O)-NR2-并且R1是任选取代的2-苯并噻唑，那么R不是C1-8-烷基取代基，C1-8-卤代烷基取代基或羧基-C0-8-烷基取代基；
如果X是-NR2-Alk-并且R1是苯基，那么R不是任选取代的C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基取代基或任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基取代基；
如果X是-Alk-O-或-Alk-NR2-并且R1是吡唑基，那么R不是C1-8-烷基；
如果X是-NR2-Alk-并且R1是任选取代的苯基，那么R不是羟基-或
C1-8-烷氧基-取代的C1-8-烷基取代基；
如果X是-NR2-C(O)-或-NR2-C(O)-Alk-并且R是吲哚-3-基-C1-8-烷基，那么R1不是芳基取代基；
如果X是-Alk-并且R1是任选取代的苯基，那么R不是任选羟基-，氰基-，C1-8-烷基羰基-或芳基-取代的C2-8-烯基，C1-8-烷基，C2-8-炔基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基或任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基；
如果X是-Alk-O-，-O-Alk-，Alk-S-，-S-Alk-，Alk-NR2-，-NR2-Alk-，-CO-NR2-或-NR2-CO-并且R是C1-8-烷基，那么R1不是9-元[4.3.0]-双环；
如果X是-CO-NR2-并且R1是任选取代的芳基，那么R不是任选取代的C1-8-烷基取代基，氨基甲酰基取代基，杂芳基羰基取代基或任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基取代基；
如果X是-NR2-CO-并且R是C1-8-烷基，那么R1不是任选取代的
1-萘基；
如果X是-S-Alk-或-O-Alk-并且R1是任选取代的芳基，那么R不是C1-8-烷基取代基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基-C1-8-烷基取代基或任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基取代基，所述基团各自任选被羟基、烷氧基或氧代基取代；
如果X是-NR2-(CH)2，那么R不是C1-8-烷基取代基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基-C1-8-烷基取代基或任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基取代基，所述基团任选被羟基，烷氧基或氧代基取代；
如果X是-Alk-NR2-CO-并且R1是任选取代的3-喹啉-4-羟基(3-quinolin-4-olyl)，那么R不是C1-8-烷基；
如果R是任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基或任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，那么X不是-Alk-；
如果X是-O-Alk-C(O)-NR2-，-Alk-C(O)-NR2-，-C(O)-NR2-，-Alk-S(O)2-NR2-或-S(O)2-NR2-，那么R不是C1-8-烷基取代基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基取代基，或C3-8-环烷基-C1-8-烷基取代基，所述基团各自是任选被取代的；
以及如果X是-O-Alk-或-Alk-O-并且R1是任选取代的苯基，那么R不是羟基-取代的C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基取代基。
C1-8-烷基和-烷氧基的实例分别是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基和甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。C1-8-亚烷基-二氧基优选是亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。C1-8-烷酰基的实例是乙酰基，丙酰基和丁酰基。环烷基是具有3-12个碳原子的饱和环烃基，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基，双环[2.2.1]庚基，环辛基，双环[2.2.2]辛基和金刚烷基，其可以是单或多取代的。所述环烷基上的取代基的实例是C1-8-烷氧基，C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基氧基，氨基甲酰基，羧基，氰基，卤素、羟基，氧代基，三氟甲氧基或三氟甲基。C1-8-亚烷基可以是直链或支链并且是例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，2-甲基亚丁基，2-甲基亚丙-2-基，亚丁-2-基，亚丁-3-基，亚丙-2-基，四-、五-和六亚甲基；C2-8-亚烯基是例如亚乙烯基和亚丙烯基；C2-8-亚炔基是亚乙炔基；酰基是烷酰基，优选C1-8-烷酰基或芳酰基例如苯甲酰基。
芳基是指可以被单或多取代的单或多环芳基，例如苯基，取代的苯基，萘基或取代的萘基。所述芳基上的取代基的实例是C1-8-烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C2-8-烯基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基，羟基，卤素、氰基，氨基甲酰基，羧基和C1-8-亚烷基-二氧基，并且还有任选卤素-、C1-8-烷基-、C1-8-烷氧基-或二羟基-C1-8-烷基氨基羰基-取代的苯基、苯氧基、苯基硫基、苯基-C1-8-烷基或苯基-C1-8-烷氧基。所述芳基或杂环基上的取代基的另外的实例是氧化物，氧代基，C1-8-烷氧基羰基苯基，羟基-C1-8-烷基苯基，苄氧基，吡啶基羰基氨基-C1-8-烷基，C2-8-烯基氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基，2，3-二羟基丙氧基，2，3-二羟基丙氧基-C1-8-烷氧基，2，3-二甲氧基丙氧基，甲氧基苄氧基，羟基苄氧基，苯乙基氧基，亚甲基二氧基苄氧基，二氧戊环基-C1-8-烷氧基，环丙基-C1-8-烷基，环丙基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基，氨基甲酰基氧基-C1-8-烷氧基，吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-8-烷氧基，苯甲酰基氧基-C1-8-烷氧基，吡啶甲基氧基，C1-8-烷氧基羰基，C0-8-烷基羰基氨基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基-氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基-氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，氰基-C1-8-烷氧基，2-氧代噁唑烷基-C1-8-烷基，2-氧代-噁唑烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基-氨基-C1-8-烷氧基，氨基-C1-8-烷基，氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-羰基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基，(N-羟基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，(N-羟基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-羟基)氨基羰基-C1-8-烷基，(N-羟基)氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基咪唑-2-基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基四唑-5-基，5-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基四唑-1-基，2-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-4-氧代咪唑-1-基，氨基甲酰基-C1-8-烷基，氨基甲酰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基甲酰基，二-C1-8-烷基-氨基甲酰基，C1-8-烷基磺酰基，C1-8-烷基脒基，乙脒基-C1-8-烷基，O-甲基-肟基-C1-8-烷基，O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基，C3-12-环烷基-C1-8-烷酰基、芳基-C1-8-烷酰基、杂环基-C1-8-烷酰基；以及任选被卤素-、C1-8-烷基-、C1-8-烷氧基-或二羟基-C1-8-烷基氨基羰基-取代的吡啶基，吡啶基-氧基，吡啶基硫基，吡啶基氨基，吡啶基-C1-8-烷基，吡啶基-C1-8-烷氧基，嘧啶基，嘧啶基氧基，嘧啶基硫基，嘧啶基氨基，嘧啶基-C1-8-烷基，嘧啶基-C1-8-烷氧基，噻吩基，噻吩基-C1-8-烷基，噻吩基-C1-8-烷氧基，呋喃基，呋喃基-C1-8-烷基，呋喃基-C1-8-烷氧基。
术语杂环基表示具有1-4个氮和/或1或2个硫或氧原子的单或双环饱和和不饱和杂环基，其各自可以是单或多取代的，尤其被(在不饱和杂环基的情况下)以下基团烷基、羟基、烷氧基、硝基或卤素取代，或者被上文为芳基定义的取代基取代，或者(在饱和杂环基的情况下)可以被烷基或烷氧基取代。杂环基的实例是苯并咪唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，2H-色烯基，咔唑基，二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，2，3-二氢吲哚基，二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异苯并呋喃基，异喹啉基，[1，5]萘啶基，噁唑基，2，3-二氮杂萘基，吡喃基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，1H-吡咯嗪基(pyrrolizinyl)，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，吡咯基，四氢喹啉基，四氢喹喔啉基，四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基，四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，四氢异喹啉基，噻唑基，噻吩基，[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基，[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基或***基。取代的杂环基的实例是2，2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪基，2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，2-芳基-2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，2，2-二甲基-2H-色烯-6-基，2-芳基-2-甲基-2H-色烯-6-基，2-氧代苯并咪唑基，2-氧代二氢苯并[d][1，3]噁嗪基，4-氧代二氢咪唑基，5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基，3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基，1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基，1-氧代吡啶基，2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基，2-氧代二氢-苯并[e][1，4]二氮杂基，1-氧代-3H-异苯并呋喃基，4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基，3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪基，1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，2-氧代-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基，2-氧代苯并噁唑基，2-氧代-1，3-二氢吲哚基，2-氧代二氢-1H-喹唑啉基，硝基苯并噻唑基，苯基四唑基，苯基噁二唑基，苯基-哌啶基，苯基哌嗪基，苯基吡咯烷基，噻吩基噁二唑基，呋喃基噁二唑基，苄基噁二唑基或苯基噁唑基。饱和的杂环基的实例是氮杂环丁烷基，二氧戊环基，二噁烷基，二硫戊环基，二噻烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，2-羟基甲基吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，4-氧代哌啶基，3，5-二甲基吗啉基，4，4-二氧代硫代吗啉基，4-氧代硫代吗啉基，2，6-二甲基-吗啉基，四氢吡喃基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代噁唑烷基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代[1，3]噁嗪基，2-氧代氮杂环庚烷基，2-氧代四氢嘧啶基等。双环杂环基的实例是2-氧杂双环[4.1.0]庚基，3-氧杂-双环[4.1.0]庚基，2-氧杂双环[3.1.0]己基或3-氧杂双环[3.1.0]己基。
在R、R1和R2的情况下，所述芳基、芳酰基和杂环基可以另外被杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基或杂环基取代，例如哌啶子基烷基，哌啶子基烷氧基，哌啶子基烷氧基烷基，吗啉代烷基，吗啉代烷氧基，吗啉代烷氧基烷基，哌嗪子基烷基，哌嗪子基烷氧基，哌嗪子基烷氧基烷基，[1，2，4]-***-1-基烷基，[1，2，4]-***-1-基烷氧基，[1，2，4]-***-4-基烷基，[1，2，4]-***-4-基烷氧基，[1，2，4]-氧杂二唑-5-基烷基，[1，2，4]-氧杂二唑-5-基烷氧基，3-甲基-[1，2，4]-氧杂二唑-5-基烷基，3-甲基-[1，2，4]-氧杂二唑-5-基烷氧基，5-甲基-[1，2，4]-氧杂二唑-3-基烷基，5-甲基-[1，2，4]-氧杂二唑-3-基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-1-基烷氧基，四唑-2-基烷基，四唑-2-基烷氧基，四唑-5-基烷基，四唑-5-基烷氧基，5-甲基四唑-1-基烷基，5-甲基四唑-1-基烷氧基，噻唑-4-基烷基，噻唑-4-基烷氧基，噁唑-4-基烷基，噁唑-4-基烷氧基，2-氧代吡咯烷基烷基，2-氧代吡咯烷基烷氧基，咪唑基烷基，咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，2-甲基咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基，N-甲基哌嗪子基烷氧基，N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基，还有烷基氨基烷基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基烷氧基烷基，单和多羟基烷基，-烷氧基，-烷氧基烷基和-烷氧基烷氧基，氨基甲酰基烷基氧基，C1-8-烷氧基，氨基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基，二氧戊环基，二噁烷基，二硫戊环基，二噻烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，4-甲基哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，2-羟基甲基吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，3-乙酰氨基甲基吡咯烷基，3-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基吡咯烷基，4-羟基-哌啶基，4-氧代哌啶基，3，5-二甲基吗啉基，4，4-二氧代硫代吗啉基，4-氧代硫代吗啉基，2，6-二甲基吗啉基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代噁唑烷基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代-[1，3]噁嗪基，2-氧代四氢嘧啶基等，或者被-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团取代，其中NRx是单-或二-C1-8-烷基氨基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基。
术语多羟基烷基表示C1-7-烷基，其可以被2-8羟基取代，例如甘油基、阿糖醇基、山梨醇基等。
术语卤素或卤代基表示例如氟、氯或溴或者被氟、氯或溴单或多取代的基团。
式(I)化合物具有至少两个不对称碳原子，因此可以光学纯的非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体、非对映外消旋体的混合物或者作为内消旋化合物的形式存在。本发明包括所有这些形式。可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等，对非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物进行分离。
式(I)化合物中单个手性中心的构型可以选择性地反转。例如，携带亲核取代基例如氨基或羟基的不对称碳的构型可以这样反转：用再引入初始取代基的试剂进行双分子亲核取代，任选提前将键合的亲核基团转化成合适的亲核离去基团。或者，携带羟基的不对称碳的构型可以按照类似于欧洲专利申请EP-A-0 236 734中描述的方法，通过氧化和还原来反转。同样有利的是将羟基官能化成反应性更强的基团，然后将该基团用羟基取代，同时发生构型反转。
盐主要是式(I)化合物的可药用盐或无毒性盐。术语＂可药用盐＂包括与无机或有机酸成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸，马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
出于分离和纯化的目的，药学不适宜的盐也是可以使用的。
具有盐形成基团的化合物的盐主要产生于酸或碱的加成。如果存在复数的盐形成基团，那么也可能存在混盐或内盐。
这样的盐由例如含有一酸官能团例如羧基的式(I)化合物形成，并且是例如该官能团与适合碱的形成的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属的无毒金属盐，例如碱金属盐，特别是锂、钠或钾盐，碱土金属盐，特别是镁或钙盐，以及锌盐和铵盐；还包括与有机胺形成的那些盐，例如任选羟基-取代的单-、二-或三烷基胺，尤其是与单-、二-或三(低级烷基)胺形成的盐，或者与季铵碱形成的盐，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羟基甲基)甲基胺或2-羟基-叔丁基胺，N，N-二(低级烷基)-N-羟基(低级烷基))胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺，或氢氧化季铵，例如氢氧化四丁基铵。含有碱性官能团例如氨基的式(I)化合物可以与酸形成盐，例如与适宜的无机酸形成的盐，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，具有一个或两个质子交换的硫酸，具有一个或多个质子交换的磷酸，例如具有一个或多个质子交换的正磷酸或偏磷酸、焦磷酸，或者与有机羧酸形成的盐，与磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成的盐，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，枸橼酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，Pamoic acid，烟酸，异烟酸，以及氨基酸，例如上述的α-氨基酸，以及甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，萘酚-2-苯磺酸，2-或3-磷酸甘油酯，葡糖-6-磷酸，N-环己基氨基磺酸(形成环磺酸盐)或与其它有机酸化合物例如抗坏血酸成盐。具有酸和碱官能团的式(I)化合物也可以形成内盐。
盐可以通过已知的方法由其它的盐来获得。在正常意义上来自酸加成的盐可以通过例如以下方法获得：用合适的金属盐，例如另一种酸的钠盐、钡盐或银盐，在其中形成的无机盐不溶于其中并且由此从反应平衡中除去的合适的溶剂中处理，以及在正常意义上来自碱加成的盐，其通过转化成游离酸以及再形成盐来获得。
式(I)化合物，包括它们的盐，也可以以水合物的形式获得，或包含他们在其中重结晶的溶剂。
优选的本发明化合物是通式(IA)的化合物
Figure A200780018650D00261
其中R、R1和X各自如上文对于式(I)化合物所定义。
更优选的式(I)化合物，和特别优选的式(IA)化合物，及其盐，优选其可药用盐，是这样的化合物，其中
R是C2-8-烯基，C2-8-炔基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨磺酰基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基-羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基；并且
R1选自苯并咪唑基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，2H-色烯基，咔唑基，二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，2，3-二氢吲哚基，二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异苯并呋喃基，异喹啉基，[1，5]萘啶基，苯基，2，3-二氮杂萘基，吡啶基，嘧啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，四氢-喹啉基，四氢喹喔啉基，四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基，四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶基，四氢异喹啉基，[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基和[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基-氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基脒基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氨基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基-C0-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基，杂环基羰基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，O-甲基肟基-C1-8-烷基，氧化物或氧代基，其中，在R1是杂环基并且含有至少一个饱和碳原子的情况下，该杂环基可以在饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中所述C2-8-亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代。
更优选的式(I)化合物，更优选式(IA)化合物，及其盐，优选其可药用盐，是这样的化合物，其中
R1是芳基或杂环基，所述基团各自如上面所述被取代；并且X是-Alk-，-O-Alk-，-Alk-O-，-O-Alk-O-，-Alk-NR2-，-NR2-Alk-，-C(O)-NR2-或-NR2-C(O)-，其中Alk是C1-8-亚烷基，其可以任选被卤素取代；其中R2是氢或C1-8-烷基。
更优选的式(I)化合物，并且特别优选的式(IA)化合物，及其盐，优选可药用盐，是这样的化合物，其中
R是C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基或C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基-氨基，杂环基羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基.
R特别优选是C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基羰基，羟基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、二-或三-C1-8-烷基化了的或杂环基取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二芳基化了的N-单-或N，N-二杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基。
R非常特别优选是C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的，任选N-单-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-2个下列取代基取代：杂环基或任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基，其中所述杂环基特别优选是饱和的杂环基，优选选自四氢-吡喃基，吗啉基，哌啶基，四氢呋喃基，3-氧杂-双环[3.1.0]己基和6-氧杂-螺[2.5]辛基，所述杂环基取代基可以进一步被取代。
更优选的式(I)化合物，并且特别优选的式(IA)化合物，及其盐，优选其可药用盐，是这样的化合物，其中
R1是苯并咪唑基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，2H-色烯基，咔唑基，二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，2，3-二氢吲哚基，二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异苯并呋喃基，异喹啉基，[1，5]萘啶基，苯基，2，3-二氮杂萘基，吡啶基，嘧啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，四氢喹啉基，四氢喹喔啉基，四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基，四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，四氢异喹啉基，[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基或[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基-C0-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，卤素，卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基，氧化物或氧代基，
其中，在R1是杂环基并且含有至少一个饱和碳原子的情况下，该杂环基可以在饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中所述C2-8-亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代。
R1优选是苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，2H-色烯基，咔唑基，二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，吲唑基，吲哚基，异苯并-呋喃基，[1，5]萘啶基，苯基，2，3-二氮杂萘基，吡啶基，嘧啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或喹啉基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：C1-8-烷酰基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基羰基-氨基-C1-8-烷基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基-C0-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基，氧化物或氧代基，
其中，在R1是杂环基并且含有至少一个饱和碳原子的情况下，该杂环基可以在饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中所述亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代。
R1特别优选是2H-色烯基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基或咔唑基，所述基团各自被1-4个取代基取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基或氧代基，
其中杂环基的饱和碳原子可以在该饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代。
R1非常特别优选是被1-4个下列基团取代的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基或氧代基，
其中杂环基的饱和碳原子可以在该饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代。
更优选的式(I)化合物，和特别优选的式(IA)化合物，及其盐，优选其可药用盐，是这样的化合物，其中
X是-O-Alk-或-O-Alk-O-其中Alk是C1-8-亚烷基。
X特别优选是-O-Alk-，并且非常特别优选-O-CH2-。
更优选的式(I)化合物，和特别优选的式(IA)化合物，及其盐，优选其可药用盐，是这样的化合物，其中
R是C2-8-烯基，C2-8-炔基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，芳基羰基(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨磺酰基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基-羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基，其中所述杂环基特别优选是饱和的杂环基，优选选自四氢-吡喃基，吗啉基，哌啶基，四氢呋喃基，3-氧杂-双环[3.1.0]己基和6-氧杂-螺[2.5]辛基，该杂环基取代基可以进一步被取代；
R1是2H-色烯基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基或咔唑基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基或氧代基，
其中杂环基的饱和碳原子可以在该饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代，并且
X是-O-CH2-。
更优选的式(I)化合物，和特别优选的式(IA)化合物，及其盐，优选其可药用盐，是这样的化合物，其中
R是C2-8-烯基，C2-8-炔基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨磺酰基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个选自下列的基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基-羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基-羰基，氧代基或三氟甲基；
R1是2H-色烯基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基或咔唑基，所述基团各自被1-4个下列的取代基取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基或氧代基，
其中杂环基的饱和碳原子可以在该饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代，并且
X是-O-CH2-。
更优选的式(I)化合物，和特别优选的式(IA)化合物，及其盐，优选其可药用盐，是这样的化合物，其中
R是C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的，任选N-单-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-2个下列取代基取代：杂环基或任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基，其中杂环基特别优选是饱和的杂环基，优选选自四氢吡喃基，吗啉基，哌啶基，四氢呋喃基，3-氧杂-双环[3.1.0]己基和6-氧杂-螺[2.5]辛基，该杂环基取代基可以进一步被取代；
R1是2H-色烯基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基或咔唑基，所述基团各自被1-4个选自下列的基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基或氧代基，
其中杂环基的饱和碳原子可以在该饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代，并且
X是-O-CH2-。
上述化合物组不应当视为封闭的，而是以切合实际的方式，能够例如通过将这些化合物组的某些部分彼此交换或者与上文给出的定义交换或者省略他们而被更具体的定义替代。在指明范围的情况下，例如1-4个，两个端点是包括在范围之内的。优先选择也同样适用于式(I)和(IA)化合物的使用，并且适用于包含式(I)和(IA)化合物的药物产品。
也可以采用光学纯的形式制备式(I)化合物。分离为对映体可以用本身已知的方法实现，既可以优选在与光学活性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸形成盐的初期合成阶段，通过分级结晶来分离非对映体盐，也可以优选在与手性助剂结构单元例如(+)-或(-)-樟脑烷酰氯进行衍生化的相对晚的阶段，用色谱和/或结晶来分离非对映体产物，随后将键断裂，得到手性助剂。可以用普通的光谱方法来分析纯非对映体盐和衍生物，以确定所存在的哌啶的绝对构型，而在单晶构造上的X射线光谱是尤其合适的方法。
可以采用与文献中已知的制备方法类似的方法，制备式(I)或式(IA)化合物。制备式(IA)的光学纯化合物的优选方法包括形成哌啶碱结构，例如6(S)-羟基甲基哌啶-3(R)-醇[406945-58-2]，通过将天冬氨酸衍生物与Meldrum′s酸反应，然后非对映选择性α-羟基化，按照下面的例示反应方案：
Figure A200780018650D00351
a)Meldrum′s酸，EDC，DMAP，CH2CI2；b)NaBH4，CH2CI2/AcOH(10:1)；c)甲苯，回流；d)LiHMDS，(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂环丙烷；e)HCI/二噁烷；f)LAH，回流
更详细和其它的制备方法叙述于J.Org.Chem.67(2002)，8440-8449and Lieb.Ann./Recueil(1997)，1267-1272，和其中引用的文献。
具体制备变体的细节可从实施例中得到。
式(I)或式(IA)化合物也包括其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性同位素替代，例如氢原子被氘替代的的化合物。
本文描述的化合物的前药衍生物是其在体内给药后通过化学或生理学过程释放原始化合物的衍生物。前药可以，例如在达到生理学pH或通过酶转化，被转化为原始化合物。前药衍生物可以例如是可游离的羧酸的酯，硫醇、醇或苯酚的S-和O-酰基衍生物，其中酰基如本申请上下文中所定义。优选的是通过在生理学介质中被溶剂分解转化为原始羧酸的可药用酯衍生物，例如低级烷基酯，环烷基酯，低级烯基酯，苄基酯，单和二取代的低级烷基酯，例如低级ω-(氨基，单或二烷基氨基，羧基，低级烷氧基羰基)烷基酯，或者例如低级α-(烷酰基氧基，烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)烷基酯；例如通常使用新戊酰氧基甲基酯和类似的酯。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的紧密关系，本发明中的具体化合物也包括其前体药物衍生物和盐形式，只要这是可能的且是适宜的。
式(I)或式(IA)化合物及其可药用盐对于天然酶肾素具有抑制作用。后者从肾进入血液中，在那里引起血管紧张素原的裂解，形成十肽血管紧张素I，然后十肽血管紧张素I在肺、肾及其它器官中分解为八肽血管紧张素II。血管紧张素II可以通过动脉收缩直接地提高血压、和通过释放抑制从肾上腺释放钠离子的激素醛固酮来间接地提高血压，其与胞外液体体积的升高有关。这种升高是血管紧张素II本身或在由其作为***产物形成的七肽血管紧张素III的作用结果。肾素的酶活性的抑制剂可以引起血管紧张素I的形成减少，并因此形成较小数量的血管紧张素II。这种活性肽激素的降低的浓度，是肾素抑制剂的降血压作用的直接原因，其使肾素抑制剂适合于预防、治疗或延迟以下疾病的发展：高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、再狭窄或卒中。
检测肾素抑制剂作用的一个试验方法是利用体外试验，其中测定不同***(人血浆，纯的人肾素和合成或天然肾素底物一起)中的血管紧张素I的形成的减少。所使用的一个体外试验是下述的按照Nussberger等人(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，第9卷，39-44页的一个体外试验。该试验测定人血浆中的血管紧张素I的形成。在随后的放射免疫测定中来测定所形成的血管紧张素I的量。在该***中，通过加入不同浓度的这些物质，测试抑制剂对于血管紧张素I形成所具有的作用。IC50值是指可以将血管紧张素I的形成降低50％的具体抑制剂的浓度。本发明的化合物在体外***中，以最小浓度约10-3至约10-10mol/l显示了IC50的抑制作用。为了例证说明本发明，实施例25、26、42、52和89的化合物抑制血管紧张素I的形成，具有约74-2804×10-9mol/l的IC50值。
在盐耗尽的动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人的肾素不同于其它物种的肾素。为了试验人肾素的抑制剂，使用灵长类(狨猴，Callithrixjacchus)，因为人肾素和灵长类肾素在酶催的激活区内基本上同源。所使用的一个体内试验如下：用试验化合物在两个性别的正常血压的狨猴上试验，狨猴具有约350克的体重，其是有意识的，能够自由活动并且在它们的正常的笼中。使用导管，在降主动脉中测定血压和心率，并且进行放射性记录。通过少盐饮食与单独肌肉内注射利尿磺胺(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5毫克/千克)的1周组合，刺激肾素的内原性释放。注射利尿磺胺16小时之后，利用注射管将试验物质直接给予到股动脉中、或通过填喂悬浮液或溶液的方法给予到胃中，评价它们对于血压和心率的影响。在所描述的体内试验中，本发明化合物可以有效地降低血压，剂量约0.003至约0.3毫克/千克i.v.、和剂量约0.3至约30毫克/千克p.o。
式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其可药用盐，可以用作药物尤其是人的药物，例如以药物制剂的形式。可以采用下列形式给予药物制剂：肠内，例如口服，例如片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳状液或悬浮液形式，鼻部给予，例如鼻喷雾的形式，直肠给予，例如栓剂形式，或透皮给予，例如油膏或贴片的形式。也可以肠胃外给予，例如肌肉内或静脉内，例如注射液形式。
为了制备片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊，可以将式(I)或优选式(IA)化合物与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工。所使用的这种赋形剂，例如片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊的赋形剂，可以是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
用于软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖，等。
用于注射液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、丙三醇、植物油、胆汁酸、卵磷脂，等。
用于栓剂的合适赋形剂是例如天然或硬化油类、石蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
药物制剂也可以另外包括防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、色料、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲液、包衣或抗氧化剂。它们也可以包括其它治疗有价值的物质。
本发明还提供了式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其可药用盐在预防、治疗或延迟以下疾病方面的应用：高血压和心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、再狭窄和卒中。
式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其可药用盐，也可以在与一或多种具有心血管作用的药剂例如α和β-阻断剂例如酚妥拉明，苯氧苄胺，哌唑嗪，特拉唑嗪，tolazine，阿替洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，普奈洛尔，噻吗洛尔，卡替洛尔等；血管扩张剂例如肼苯哒嗪，米诺地尔，二氮嗪，硝普盐，氟司喹南等；钙拮抗剂例如氨力农，苄环烷，地尔硫，芬地林，氟桂利嗪，尼卡地平，尼莫地平，perhexilene，维拉帕米，加洛帕米，硝苯地平等；ACE抑制剂例如西拉普利，卡托普利，依那普利，赖诺普利等；钾活性剂例如吡那地尔；抗血清素剂例如凯坦色林(Ketanserin)；血栓烷-合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂例如双氢***，***，乙酰唑胺，阿米洛利，布美他尼，苄噻嗪，依他尼酸，利尿磺胺，茚达立酮，美托拉宗，螺内酯，氨苯蝶啶，氯噻酮等；交感神经阻滞药例如甲基多巴，可乐定，胍那苄，利血平；及在与糖尿病或肾病例如急性或慢性肾衰竭有关的人类和动物中适合于治疗高血压症、心力衰竭或血管疾病的其它药剂联合给药。所述联合可以单独使用，或在包括多种组分的制剂中使用。
可以与式(I)联合使用的其它物质，是在WO 02/40007的第1页上的类别(i)至(ix)的化合物(以及其中进一步列出的优选和实施例)和WO03/027091的20和21页所具体指定的物质。
剂量可以变化幅度很大，并且当然需要在每个个体条件下适合于个体情况。通常，对于口服，每个成年人(70千克)约3毫克至约3克的日剂量，优选约10毫克至约1克，例如约300毫克，优选分成1-3个单独剂量是合适的，其可以例如规格相等，但是如果认为合适的话，也可以超过具体说明的上限；典型地，按照儿童的年龄和体重，他们可以接受较低的剂量。
实施例
下面实施例举例说明本发明。所有的温度是以摄氏温度描述的，压力以毫巴描述。除非另有说明，反应在室温下进行。缩写“Rf＝xx(A)”是指例如在溶剂***A中获得Rf值xx。相互关联的溶剂的比例总是以按体积份数描述的。最终产物和中间体的化学名称是借助于程序AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)获得的。给出了所有化合物的绝对构型。在立体化学不能肯定地确定的情况下，在括号中给出该立体中心的相反构型。
HPLC梯度：
A)在Hypersil BDS C-18(5μm)；柱：4 x 125mm上
I  90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*5分钟+2.5分钟(1.5ml/min)
II  95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*40分钟(0.8ml/min)
*含有0.1％三氟乙酸
B)在Supelco Discovery HS C18(3μm)(#569250-U)；柱：4.6 x 50mm上
III 90％水*/10％乙腈*至10％水*/90％乙腈*5分钟，然后至1％水*/99％乙腈*1分钟(2.2ml/min)
*含有0.05％三氟乙酸
使用以下缩略语：
Rf   在薄层色谱中，从起始点开始，物质移动距离与洗脱液距离的比例
Rt   物质在HPLC中的保留时间(分钟)
m.p. 熔点(温度)
一般方法A：(N-Tos脱保护)
把0.44mmol磷酸二氢钠和0.90mmol钠汞齐(10％ Na)于室温相继加到0.09mmol＂甲苯磺酰胺＂在10ml甲醇中的溶液中。将反应混合物搅拌2-18小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。除去有机相并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化，从残留物中获得本标题化合物。
一般方法B：(酰胺偶联I)
把5.0mmol三乙基胺和1.2mmol三丙基膦酸酐[68957-94-8](50％在乙酸乙酯中)于室温加到1.0mmol＂酸＂和1.2mmol＂胺＂在20ml二氯甲烷中的溶液内。将反应混合物于室温搅拌1-3小时，然后用二氯甲烷稀释，用1M HCl洗涤并且最后用盐水洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化，由残余物获得了本标题化合物
一般方法C：(腈水解)
将3.5mmol＂腈＂在55ml乙醇和55ml 2M NaOH中的悬浮液于80℃搅拌21小时。然后，将混合物浓缩，并用1M HCl将残余物调节至pH2-3。将混合物用乙酸乙酯(2X)萃取。将残余物用二氯甲烷稀释，用1M HCI洗涤并最后用盐水洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。由残余物获得粗制本标题化合物。
一般方法D：(用腈取代甲磺酸酯)
将0.5mmol＂甲磺酸酯＂和5.5mmol***在3ml二甲基亚砜中的溶液于60℃搅拌20小时。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。由残余物获得粗制本标题化合物。
一般方法E：(醇甲磺酰化)
于0℃把5mmol三乙胺和2mmol甲磺酰氯逐渐加到1mmol＂醇＂在10ml二氯甲烷中的溶液内。将混合物于0℃搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，并用1M HCl洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。由残余物获得粗制本标题化合物。
一般方法F(用BH3还原内酰胺)
于室温把2-4mmol硼烷-四氢呋喃络合物(1M在四氢呋喃中)的溶液加到1.0mmol＂内酰胺＂在800ml四氢呋喃中的溶液内。将反应混合物加热至50℃ 2-8小时，与10ml甲醇混合并浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法G：(O-TIPS脱保护)
把300mmol氟化四丁基铵(1M在四氢南中)加到160mmol＂TIPS醚＂在1升四氢呋喃中的溶液。将混合物于室温搅拌18小时，并将反应混合物用盐水稀释，并用叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得本标题化合物。
一般方法H：(醇-卤代甲基芳基偶联)
将235mmol＂醇＂、235mmol＂卤代甲基芳基＂和282mmol碘化四丁基铵在800ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于室温搅拌15分钟。分批加入239mmol氢化钠(60％在油中的分散液)，然后将混合物于室温搅拌3小时。加入冰-水，并将混合物用二氯甲烷(2X)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)，由残余物获得本标题化合物。
一般方法I：(O-TIPS保护)
把1.185mol咪唑和261mmol三异丙基甲硅烷基氯加到238mmol＂醇＂在1.7升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将混合物于室温搅拌18小时。然后，将混合物浓缩，并将残余物与1M HCl和水混合。将混合物用叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法J：(N-甲苯磺酰化)
把12.43mmol 4-甲苯磺酰基氯加到11.3mmol＂胺＂在200ml乙酸乙酯和200ml 2M Na2CO3溶液中的混合物内。将反应混合物于室温搅拌17小时。分离各相，并用乙酸乙酯萃取水相(2X)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法K：(溴化)
于20-25℃把60mmol溴三甲基甲硅烷缓慢滴加到40mmol＂苄基醇＂在125ml氯仿中的溶液内。加入后，将反应混合物蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法L：(用BH3进行酸还原)
把9.4mmol硼烷-四氢呋喃络合物(1M在四氢呋喃中)于室温加到4.7mmol＂酸＂在50ml四氢呋喃中的溶液内。将反应混合物加热至50℃17小时，与10ml甲醇混合并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法M：(醇烷基化)
把239mmol氢化钠(60％在油中的分散液)于室温分批加到235mmol＂醇＂在800ml N，N-二甲基-甲酰胺中的溶液内；将混合物于室温搅拌1小时。然后，加入235mmol＂卤代烷基＂和，如果适宜，加入47mmol碘化四丁基铵，并将混合物于室温再搅拌3小时。加入冰-水，并将混合物用二氯甲烷(2X)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法N：(酰胺偶联II)
把98mmol三乙胺和21.6mmol＂酰基氯＂加到19.6mmol＂胺＂在300ml二氯甲烷中的溶液内。将反应混合物于室温搅拌1小时，并用水和二氯甲烷稀释。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法O：(叠氮化物还原)
把0.3mmol Pd/C(10％)加到26.2mmol＂叠氮化物＂在1.5升甲醇中的溶液内。将混合物在标准压力的氢气氛下氢化以完成转化，然后将混合物从催化剂中过滤，并蒸发浓缩。由残余物获得粗制本标题化合物。
一般方法P：(用叠氮化物取代甲磺酸酯)
将0.5mmol＂甲磺酸酯＂和5.5mmol叠氮化钠在5ml二甲基亚砜中的溶液于室温搅拌20小时。然后，将混合物用水和叔丁基甲基醚稀释，并用盐水洗涤。将水相用叔丁基甲基醚萃取(2X)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。由残余物获得粗制本标题化合物。
一般方法Q：(酰胺烷基化)
把246mmol氢化钠(60％在油中的分散液)于室温分批加到123mmol＂伯酰胺＂在1升N，N-二甲基-甲酰胺中的溶液内；将混合物于室温搅拌1小时。然后，加入1.59mol＂卤代烷基＂，并再将混合物于室温搅拌3小时。加入1M NaHCO3，并将混合物用叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法R：(用醇盐取代甲磺酸酯)
把28mmol氢化钠(60％在油中的分散液)和56mmol 3-甲氧基苯酚[150-19-6]于室温加到14mmol＂甲磺酸酯＂在500ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内；将混合物于90℃搅拌8小时。然后，把混合物冷却至室温。加入水，并将混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃(10:1)萃取(3X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法S：(用BH3进行羰基还原)
把2mmol硼烷-四氢呋喃络合物(1M在四氢呋喃中)溶液于室温加到1.0mmol＂羰基＂在10ml四氢呋喃中的溶液内，将反应混合物于室温搅拌2小时，与10ml甲醇混合并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残留物获得两个非对映体的本标题化合物。
一般方法T：(烷基卤化镁加成到Weinreb酰胺)
于0℃把1.705mmol＂烷基卤化镁＂溶液加到0.34mmol＂Weinreb酰胺＂在3ml四氢呋喃中的溶液内。将反应混合物于0℃搅拌1.5小时，用1M KHSO4中止反应，并用叔丁基甲基醚萃取(2X)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法U：(用硫醇盐取代甲磺酸酯)
将0.5mmol＂甲磺酸酯＂和2mmol＂硫醇钠＂在5ml二甲基亚砜中的溶液于70℃搅拌20小时。将混合物用二氯甲烷和1M NaHCO3稀释，并分离各相。用二氯甲烷萃取水相(2X)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法V：(还原性氨基化)
将1.57mmol＂酮＂、3.14mmol＂胺＂、4.71mmol氰基硼氢钠和1.57mmol乙酸在50ml乙醇中的溶液于室温搅拌19小时。将混合物用二氯甲烷和1M NaOH稀释，并分离各相。用二氯甲烷萃取水相(2X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物获得粗制本标题化合物。
一般方法W：(芳基卤甲酰化)
把19.19mmol丁基锂(1.6M在己烷中)于-78℃加到17.445mmol＂芳基卤＂在50ml四氢呋喃中的溶液内。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，并用34.89mmol N，N-二甲基甲酰胺中止反应。将混合物于-78℃搅拌另外1小时，并在该温度通过加入1M HCl中止反应。将混合物加热至室温，用1M NaOH中和，并用叔丁基甲基醚(3X)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法X：(二甲基氨基甲酸偶联)
于室温把8.7mmol氢化钠(60％在油中的分散液)分批加到1.45mmol＂醇＂在10ml四氢呋喃中的溶液内；将混合物于室温搅拌30分钟。然后，加入5.08mmol二甲基氨基甲酰基氯，并再将混合物于室温搅拌3小时。加入冰-水，并将混合物用二氯甲烷萃取(2X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
一般方法Y：(氯化)
把40mmol＂苄基醇＂在6.40ml吡啶和100ml二氯甲烷中的溶液于0-5℃缓慢滴加到预冷却的7.65ml亚硫酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液内。将反应混合物于0℃和然后于室温各搅拌1小时，然后倒入200ml冰-水中。将混合物用二氯甲烷(2x200ml)萃取。将有机相依次用1M碳酸氢钠水溶液(2x200ml)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物。
实施例1
N-((R(或S))-2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-1-甲基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺
与方法A类似，将N-{(R(或S))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基乙基}-2，2-二甲基丙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)N-{(R(或S))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基乙基}-二甲基 -丙酰胺
与方法N类似，将(R(或S))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基乙基胺与2，2-二甲基丙酰氯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)(R(或S))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基乙基胺
与方法O类似，将6-[(3R，6S)-6-((R(或S))-2-叠氮基丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)6-[(3R，6S)-6-((R(或S))-2-叠氮基丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶 -3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
将2.11mmol(S(或R))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基-乙基甲磺酸酯在5ml1，3-二甲基四氢嘧啶-2-酮(DMPU)中的溶液与21.1mmol叠氮化钠混合，然后将反应混合物加热至80℃。4小时后，将反应混合物冷却至室温，用叔丁基甲基醚稀释，通过少量硅胶过滤并蒸发浓缩。由残留物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)(S(或R))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基乙基甲磺酸 酯
与方法E类似，将(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
e)(i)(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇
和
(ii)(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇
将2.76mmol[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙醛在15ml四氢呋喃中的溶液于0℃与5.52mmol甲基溴化镁(3M在***中)混合，然后把反应混合物加热至室温。1小时后，把反应混合物倒入1N硫酸氢钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3X)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
f)[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲 氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙醛
把8.60mmol二异丁基氢化铝(1M在二氯甲烷中)于-30℃滴加到5.06mmol[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙腈在100ml二氯甲烷中的溶液内。2小时后，用1N HCl中止反应混合物。用水萃取有机相-将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。由残余物获得粗制本标题化合物，为褐色树脂状物。Rt＝4.76(梯度I)。
g)[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙腈
与方法D类似，将10.6mmol(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基甲磺酸酯反应。获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.38(2:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝4.85(梯度I).
h)(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲 氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基甲磺酸酯
与方法类似E，将9.91mmol[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]甲醇反应。获得粗制本标题化合物，为褐色油状物。Rf＝0.13(1:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝4.83(梯度I).
i)[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲 氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]甲醇
与方法G类似，将6.66mmol 4-(3-甲氧基丙基)-6-[(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲硅烷基氧基甲基哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪反应。获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.35(EtOAc)；Rt＝4.42(梯度I).
j)4-(3-甲氧基丙基)-6-[(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲硅 烷基氧基-甲基哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
与方法F类似，将6.73mmol 4-(3-甲氧基丙基)-6-[(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲硅烷基氧基甲基哌啶-3-基氧基甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮反应。获得本标题粗化合物，为黄色油状物。Rf＝0.25(1:3EtOAc-庚烷)；Rt＝6.30(梯度I).
k)4-(3-甲氧基丙基)-6-[(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲 硅烷基氧基-甲基哌啶-3-基氧基甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
与方法H类似，将11mmol(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲硅烷基氧基甲基哌啶-3-醇与11mmol 6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857272-02-7]反应。获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.25(1:3 EtOAc-庚烷)；Rt＝6.84(梯度I).
1)(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲硅烷基氧基甲基哌啶 -3-醇
将0.018mol(3R，6S)-6-羟基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇在85ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于室温与0.09mol咪唑和0.02mol三异丙基甲硅烷基氯混合。在20、23和39小时后，再加入三异丙基甲硅烷基氯(1.8、9和4.5mmol)。在总共42小时后，将反应混合物用水稀释，并用叔丁基甲基醚萃取(2X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得本标题化合物，为橙黄色油状物。Rt＝5.70(梯度III)。
m)(3R，6S)-6-羟基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇
含有约6mmol前段制备的(3R，6S)-6-羟基-甲基哌啶-3-醇的水溶液(28.5ml)用0.5ml浓HCl调节至pH 8，然后加入39.6mmol碳酸钠。于室温滴加9mmol对甲苯磺酰基氯在30ml四氢呋喃中的溶液，然后将该三相混合物加热至70℃。16和18小时后，再加入对甲苯磺酰基氯(3mmol)。在总共22小时后，把反应混合物冷却至40℃并蒸发浓缩。将该含水残余物用乙酸乙酯萃取(2X)-合并的有机相依次用10％碳酸钠溶液(2X)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得本标题化合物，为褐色油状物。Rf＝0.60(二氯甲烷-甲醇＝4:1+1％的25％浓氨水)；Rt＝1.82(梯度III).
n)(3R，6S)-6-羟基甲基哌啶-3-醇
把2.5mmol氢化铝锂悬浮在四氢呋喃中，并于66℃滴加1.0mmol(2S，5R)-5-羟基-6-氧代哌啶-2-甲酸苄酯在四氢呋喃中的溶液。加入完成后，再将混合物于66℃搅拌2小时。将悬浮液冷却至0℃，用水中止，并用3N HCl酸化。在旋转蒸发器上除去四氢呋喃。把该黄色悬浮液溶解在乙酸乙酯中，并用2N HCl洗涤有机相。用30％ NaOH将合并的水相调节至pH>11，将所得悬浮液过滤，并将沉淀用水洗涤。将该含有粗制本标题化合物的黄色溶液直接用于下一步骤。Rf＝0.20(二氯甲烷-甲醇＝4:1+1％的25％浓氨水).
o)(2S，5R)-5-羟基-6-氧代哌啶-2-甲酸苄酯
将0.017mol(2S，5R)-5-羟基-6-氧代哌啶-1，2-二甲酸苄酯叔丁酯[480460-75-1]在48ml二氯甲烷中的溶液于室温与12ml三氟乙酸混合，并将反应混合物搅拌过夜。把反应混合物滴加到饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取(2X)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得本标题化合物，为白-黄色结晶固体。Rf＝0.50(EtOAc)；Rt＝3.17(梯度III).
以下化合物是用类似的方法通过实施例1中描述的步骤制备的：
2 N-((S(或R))-2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基丙酰胺
从(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇(实施例1e(i))开始。
实施例15
6-{(3R，6S)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙基]哌啶-3-基氧基甲 基}-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
与方法A类似，将6-[(3R，6S)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)6-[(3R，6S)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙基]-1-(甲苯-4-磺酰 基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
将0.54mmol 1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙-2-醇在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于室温与2.68mmol氢化钠(60％在油中的分散液)混合，并将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物与8.02mmol 1-氯-2-甲氧基乙烷和0.11mmol碘化四丁基铵混合，并加热至90℃。19小时后，将反应混合物冷却至室温，小心地与水混合，并用乙酸乙酯萃取(2X)-将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙-2-醇
将2.45mmol 1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-酮在10ml四氢呋喃中的溶液于室温与2.45mmol甲基氯化镁(3M在四氢呋喃中)混合。4小时后，把反应混合物倒在1N硫酸氢钾溶液上，并用乙酸乙酯萃取(2X)-合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-酮
将5.0mmol(S，R)-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇(实施例1e(i，ii))在10ml二甲基亚砜和50ml二氯甲烷中的溶液于0℃与25.0mmol三乙胺和16.5mmol吡啶-三氧化硫络合物(分批用5分钟)混合，然后缓慢加热至室温。3小时后，把反应混合物倒在冰-水上，用1N硫酸氢钾溶液酸化至pH 2.5，并用***(2X)萃取。将合并的有机相依次用水和5％碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
实施例16
2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲 氧基]哌啶-2-基}-1，1-二甲基乙基二甲基氨基甲酸酯
与方法A类似，将2-[5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基乙基二甲基氨基甲酸酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)2-[5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧 基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基乙基二甲基氨基甲酸酯
将0.51mmol 1-[5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙-2-醇(实施例15b)在3ml四氢呋喃中的溶液于室温与2.05mmol***(60％在油中的分散液)混合，并将反应混合物搅拌1小时。加入5.13mmol二甲基氨基甲酰基氯，并再将反应混合物于室温搅拌过夜。19小时后，将反应混合物冷却至0℃，小心地用乙醇中止反应，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
实施例17
3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲 氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺
与方法A类似，将0.013mmol 3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺反应。获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.10(200:20:1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝3.38(梯度I).
起始材料制备如下：
a)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基)丙酰 胺
将0.016mmol 3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸在2ml二氯甲烷中的溶液于室温与0.032mmol(1-氯-2-甲基丙烯基)二甲基胺混合，搅拌1.5小时，然后与0.080mmol四氢吡喃-4-基胺混合。1小时后，将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取(3X)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.20(2:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝4.74(梯度I).
b)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸
将0.037mmol 3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯在1.5ml甲醇和1.5ml四氢呋喃中的溶液于室温与2ml 4N NaOH混合，并加热至60℃。4小时后，把反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和4N HCl之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取(2X)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.30(EtOAc)；Rt＝4.84(梯度I).
c)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯
将0.64mmol(R，S)-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(实施例53c)在20ml四氢呋喃中的溶液于-78℃在5分钟内与0.80mmol二异丙基氨基化锂溶液(0.5M在四氢呋喃中)混合，搅拌1.5小时，然后与2.96mmol甲基碘混合。2小时后，将反应混合物用0.5M HCl中止反应，并用二氯甲烷萃取(2X)-合并的有机相用水洗涤(2X)，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，为褐色油状物。Rf＝0.34(1:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.47(梯度I).
3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(实施例17c)的另外的合成方法：
将4.52mmol异丁酸甲酯在2.5ml四氢呋喃中的溶液于-78℃与4.52mmol二异丙基氨基化锂溶液(0.5M在环己烷中)混合，并搅拌30分钟。滴加9.04mmol六甲基磷酰胺(HMPA)和1.13mmol 6-[(3R，6S)-6-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪在2.5ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物于-78℃再搅拌30分钟，于-10℃搅拌30分钟，并且于0℃搅拌3小时。将反应混合物于-10℃用1M HCl中止直到呈弱酸性反应为止，然后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得本标题化合物为褐色油状物。
d)6-[(3R，6S)-6-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲 基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
将1.75mmol(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基甲磺酸酯(实施例1h)和17.5mmol溴化锂在6ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于65℃搅拌过夜。16小时后，再加入溴化锂(17.5mmol)。总共19小时后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.45(1:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.42(梯度I).
3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(实施例17c)的另外的合成方法：
与方法H类似，将6.77mmol 3-[(2S，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯与7.10mmol 6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857272-02-7]反应。获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.40(2:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.14(梯度I).
e)3-[(2S，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸 甲酯
把11.03mmol 3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯溶解在100ml甲醇中。在氩气下加入1.03mmol Pd/C(10％)。将反应***用氢气吹扫3次，并将反应混合物在氢气氛下搅拌16小时，然后通过Hyflo过滤，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，并通过快速色谱法(SiO2 60F)获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.38(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝4.07(梯度I).
f)3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2- 基]-2，2-二甲基丙酸甲酯
把44.20mmol叔丁醇钾和2.21mmol 18-冠-6溶解在200ml无水四氢呋喃中，并冷却至-78℃。滴加11.05mmol 3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-丙酸甲酯在50ml无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后加入44.20mmol碘甲烷，并将反应混合物再搅拌1.5小时，然后用0.2N HCl中止反应。使反应混合物达到室温，用0.2N HCl稀释，用二氯甲烷萃取(3X)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，获得粗产物，为无色油状物。Rf＝0.60(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.43(梯度I).
g)3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]- 丙酸甲酯
于0℃，把28.48mmol硼氢化钠缓慢加到14.24mmol(E)-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯和1.424mmol六水合氯化镍在500ml甲醇中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后通过Hyflo过滤，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，并通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.36(EtOAc-庚烷)；Rt＝5.03(梯度I).
h)(E)-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2- 基]-丙烯酸甲酯
将21.07mmol氢化钠(60％在油中)在200ml四氢呋喃中的悬浮液冷却至0℃，并用22.47mmol膦酰基乙酸三甲酯在40ml四氢呋喃中的溶液处理。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入14.044mmol(2S，5R)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-甲醛在40ml四氢呋喃中的溶液。1小时后，将反应混合物用0.5N HCl中止，用二氯甲烷萃取(3X)，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得粗产物，为黄色油状物。Rf＝0.57(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.01(梯度I).
i)(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-甲醛
将20.844mmol草酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液于-78℃用41.69mmol N，N-二甲基亚砜处理。将反应混合物于-78℃搅拌45分钟，然后滴加13.90mmol[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]甲醇在30ml二氯甲烷中的溶液，并将反应混合物于-78℃再搅拌1小时。加入97.27mmol三乙胺，用30分钟将反应混合物达到室温，倒在0.5N HCl上，用二氯甲烷萃取(3X)，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得本标题化合物，为米色粘性固体。Rf＝0.57(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝4.78(梯度I).
h)[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]甲 醇
按照方法G，将21.123mmol(2S，5R)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基哌啶与25.35mmol四丁基氟化铵反应，获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.13(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝4.34(梯度I).
i)(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基甲 硅烷基氧基甲基哌啶
按照方法H，将25.13mmol(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基-甲硅烷基氧基甲基哌啶-3-醇(实施例1-1)与27.643mmol 4-甲氧基苄基氯反应，获得本标题化合物，为橙色油状物。Rf＝0.60(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝7.01(梯度I).
通过实施例17中描述的步骤，采用类似的方法，制得以下化合物：
18 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-1-吗啉-4-基丙-1-酮
19. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-丙酰胺
20. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(S)-1-哌啶-3-基甲基丙酰胺
21. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(R)-1-哌啶-3-基甲基丙酰胺
22. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(R)-1-哌啶-2-基甲基丙酰胺
23. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(S)-1-哌啶-2-基甲基丙酰胺
24. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2，N-三甲基丙酰胺
25. N-环丙基甲基-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
26. N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基丙酰 胺
27. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-[(1S，5R，6S)-1-(3-氧杂-双环[3.1.0]己-6- 基)甲基]丙酰胺
28. 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基 -N-(1R，5S，6R)-3-氧杂-双环[3.1.0]己-6-基丙酰胺
29. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-丙酰胺
30. N-(4-甲氧基环己基)-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
31. N-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基丙酰 胺
32. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-丙酰胺
33. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-[(S)-1-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)甲基]丙酰 胺
34. 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-[(R)-1-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)甲基]丙 酰胺
94. 3-{(2S，5R)-5-[螺[(4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪)-2，4′-(四氢吡喃)]-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢 吡喃-4-基甲基)丙酰胺
和
95. 3-{(2S，5R)-5-[螺[(4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪)-2，4′-(四氢吡喃)]-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢-吡喃-4- 基甲基)丙酰胺
Figure A200780018650D00551
从6-溴甲基螺[4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-2，4′-(四氢吡喃)]-3-酮开始。
起始材料制备如下：
a)6-溴甲基螺[4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-2，4′-(四氢吡 喃)]-3-酮
Figure A200780018650D00552
将2.086mmol螺[4-(3-甲氧基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪]-2，4′-(四氢吡喃)]-3-酮在20ml四氯化碳中的溶液于70℃加热，并用3.338mmol N-溴琥珀酰亚胺、0.073mmol 2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)和0.052mmol过氧化苯甲酰处理。该反应混合物于80℃搅拌60小时，然后冷却至0℃，通过Hyflo过滤，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO260F)，获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.33(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝4.38(梯度I).
b)螺[4-(3-甲氧基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-2，4′-(四氢吡 喃)]-3-酮
将6.72mmol 6-甲基螺[4H-苯并[1，4]噁嗪-2，4′-(四氢-吡喃)]-3-酮在80ml乙腈中的溶液用13.44mmol 1-氯-3-甲氧基丙烷[36215-07-3]、37.03mmol以氧化铝为载体的氟化钾和0.134mmol碘化钾处理。将反应混合物搅拌18小时，冷却至室温并通过Hyflo过滤。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.47(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝4.29(梯度I).
c)6-甲基螺[4H-苯并[1，4]噁嗪-2，4′-(四氢吡喃)]-3-酮
Figure A200780018650D00561
将19.39mmol 4-(4-甲基-2-硝基苯氧基)四氢吡喃-4-甲酸在60ml乙酸和6ml水的溶液于50℃用110.55mmol铁粉处理。将反应混合物于50℃搅拌18小时，冷却至室温，并通过Hyflo过滤。用二氯甲烷和水洗涤滤饼。分离各相，并将水相用二氯甲烷再萃取(3X)。合并的有机提取物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为白色固体。Rf＝0.38(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝3.52(梯度I).
d)4-(4-甲基-2-硝基苯氧基基)四氢吡喃-4-甲酸
向19.39mmol 4-甲基-2-硝基苯酚在70ml四氢呋喃中的溶液内加入165mmol粉末NaOH并将反应混合物于室温搅拌15分钟。加入175mmol四氢-4H-吡喃-4-酮，并将混合物冷却至0℃。滴加78mmol氯仿，并将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将水相用二氯甲烷再萃取(3X)。将水相用4M HCl酸化，然后用二氯甲烷萃取(3X)。将有机提取物用硫酸钠干燥并浓缩，获得粗制本标题化合物，为褐色油状物。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷1:1).
96 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-螺环丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基) 丙酰胺
97 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-螺环丙基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙 酰胺
从6-羟基甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-螺环丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮开始。
起始材料制备如下：
a)6-羟基甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-螺环丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮
Figure A200780018650D00571
将4.236mmol 4-(3-甲氧基丙基)-2-螺环丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸在10ml四氢呋喃中的溶液用4.871mmol三乙胺处理，并冷却至0℃。滴加4.66mmol氯甲酸乙酯，并将反应混合物于0℃搅拌1.5小时。该混合物用二氯甲烷稀释，并用冷的0.5N HCl洗涤。将水层用二氯甲烷再萃取(2X)，合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。把该中间体再溶解在四氢呋喃(10ml，包括洗涤液)中，并于0℃滴加到10.6mmol硼氢化钠在4ml水中的溶液内。一旦加入完成，即把反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。将反应混合物小心地用1N HCl酸化，并用叔丁基甲基醚萃取。将有机萃取物用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝3.22(梯度I).
b)4-(3-甲氧基丙基)-2-螺环丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-甲酸
Figure A200780018650D00572
按照实施例17b的方法，将4.389mmol 4-(3-甲氧基丙基)-2-螺环丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸甲酯反应。分离出本标题化合物，为白色固体。Rf＝0.10(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝3.48(梯度I).
c)4-(3-甲氧基丙基)-2-螺环丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-甲酸甲酯
Figure A200780018650D00581
按照实施例94b的方法，将10.76mmol 2-螺环丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸甲酯反应，获得了本标题化合，为无色油状物。Rf＝0.45(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝4.30(梯度I).
d)2-螺环丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸甲酯
Figure A200780018650D00582
按照实施例94c的方法，将11.22mmol 4-(1-甲氧基羰基环丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯反应，获得了本标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.45(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝3.56(梯度I).
e)4-(1-甲氧基羰基环丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯
向20.81mmol氢化钠在10ml无水N，N-二甲基-甲酰胺中的悬浮液内于0℃加入17.34mmol 1-羟基-1-环丙烷甲酸甲酯在10ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。把反应混合物于0℃搅拌1小时，然后加入27.74mmol 4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌3小时，倒在饱和氯化铵水溶液上，用叔丁基甲基醚萃取(3X)，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为粘稠黄色油状物。Rf＝0.48(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝4.18(梯度I).
98 3-{(2S，5R)-5-[9-(3-甲氧基丙基)-9H-咔唑-2-基甲氧基]哌啶-2- 基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
从[9-(3-甲氧基丙基)-9H-咔唑-2-基]甲醇开始。
起始材料制备如下：
a)[9-(3-甲氧基丙基)-9H-咔唑-2-基]甲醇
把8.307mmol 9-(3-甲氧基丙基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯[925930-95-6]在65ml四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，并用83.07mmol氢化铝锂处理1小时。将反应于室温搅拌2小时，小心地用6ml水中止，然后用2ml2N NaOH和20ml水处理。所得溶液于室温搅拌18小时，通过Hyflo过滤，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.43(EtOAc)；Rt＝4.18(梯度I).
实施例35
3-{(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]哌啶-2- 基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
与方法A类似，将3-[(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)3-[(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲 苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
与实施例23a类似，将3-[(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸和C-(四氢吡喃-4-基)甲基胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)3-[(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲 苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸
与实施例17b类似，将3-[(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)3-[(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲 苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯
与实施例17c(另外的合成方法)类似，将4-[(3R，6S)-6-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶和异丁酸甲酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)4-[(3R，6S)-6-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲 基]-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶
与实施例17d类似，将(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基甲磺酸酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
e)甲磺酸(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧 基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲酯
与方法E类似，将[(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]甲醇反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
f)[(2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲氧基]-1-(甲苯 -4-磺酰基)哌啶-2-基]甲醇
与方法G类似，将2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-4-[(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲硅烷基氧基甲基哌啶-3-基氧基甲基]吡啶反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
g)2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-4-[(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异 丙基甲硅烷基氧基甲基哌啶-3-基氧基甲基]吡啶
与方法H类似，将(3R，6S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲硅烷基氧基-甲基哌啶-3-醇(实施例1-1)和4-溴甲基-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-吡啶反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
h)4-溴甲基-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶
与方法K类似，将[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基]甲醇反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
i)[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基]甲醇
与方法S类似，将2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-甲醛反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
j)2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-甲醛
与方法W类似，将4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
k)4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶
将0.208mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1-炔基)-6-甲基吡啶在1ml四氢呋喃中的溶液与0.208mmol三乙胺和0.008mmol水合氧化铂混合，并在标准压力氢气氛下氢化4小时。从催化剂中过滤出混合物；将滤饼用四氢呋喃洗涤。将清澈的溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
l)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1-炔基)-6-甲基吡啶
把1.2mmol二异丙基胺和1.1mmol4-甲氧基丁炔[158878-83-2]加到1mmol 2，4-二溴-6-甲基吡啶[79055-52-0]、0.07mmol碘化铜(I)和0.07mmol二(三苯基膦)氯化钯在3.6ml二噁烷中的混合物内。将混合物于室温搅拌1.5小时，并用水稀释。将混合物用叔丁基甲基醚萃取(3X)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
通过实施例35中描述的方法，采用类似的方式制备以下混合物：
36 3-{(2S，5R)-5-[3-(4-甲氧基丁基)-5-甲基苄基氧基]哌啶-2- 基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
从1-溴-3-(4-甲氧基丁基)-5-甲基苯开始。
起始材料制备如下：
a)1-溴-3-(4-甲氧基丁基)-5-甲基苯
将0.208mmol 1-溴-3-((E，Z)-4-甲氧基丁-1-烯基)-5-甲基苯在1ml乙醇中的溶液与0.008mmol披钯碳(10％)混合，并在标准压力氢气氛下氢化2小时。从催化剂中过滤出混合物，将滤饼用乙醇洗涤并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)1-溴-3-((E，Z)-4-甲氧基丁-1-烯基)-5-甲基苯
把3.45mmol二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠于0℃加到3.45mmol溴化(3-甲氧基丙基)三苯基鏻[111088-69-8]在7.5ml四氢呋喃中的悬浮液中。将该溶液于0℃搅拌30分钟，并加入2.3mmol 3-溴-5-甲基苯甲醛[1611-92-3]。用30分钟将反应混合物加热至室温，并用叔丁基甲基醚稀释。将混合物用1M碳酸氢钠溶液洗涤(2X)，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
37 3-{(2S，5R)-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基氧基]哌啶-2- 基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
从4-溴甲基-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯[172900-73-1]开始。
38 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲氧 基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
从6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-2H-色烯开始。
起始材料制备如下：
a)6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-2H-色烯
把1.720ml 1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺于室温滴加到0.225g[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基]甲醇在5ml二氯甲烷中的溶液内。将反应溶液于室温搅拌60分钟，然后蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，并立即用于下一步骤。
b)[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基]甲醇
将5.200g 4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛在60ml无水四氢呋喃中的溶液于0℃分批与0.294g硼氢化锂混合。该反应混合物于0℃搅拌1小时，然后与5ml甲醇和50ml水混合，并用叔丁基甲基醚萃取(3X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.28(1:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝4.79(梯度I).
c)4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
将7.500g 6-[1，3]二氧戊环-2-基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-色烷-4-醇在100ml甲醇中的溶液与0.560g一水合对甲苯磺酸混合。将反应混合物加热至回流1小时，然后于室温搅拌16小时。将反应溶液蒸发浓缩，通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.28(1:2 EtOAc-庚烷)；Rt＝4.73(梯度I).
d)6-[1，3]二氧戊环-2-基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基色烷-4-醇
将5.700g 6-[1，3]二氧戊环-2-基-2，2-二甲基色烷-4-酮[221301-35-5]在60ml四氢呋喃中的溶液与36ml3-甲氧基丙基氯化镁[14202-12-1](约1.84M在四氢呋喃中)溶液混合。将反应混合物于室温搅拌30分钟，用饱和碳酸钠水溶液中止，并用叔丁基甲基醚萃取(3X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得粗产物为黄色油状物，并不加进一步纯化用于下一步骤。Rt＝5.66(梯度I).
39 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基 甲基)丙酰胺
从6-羟基甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857281-71-1]开始。
40 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙 酰胺
从[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]甲醇开始。
起始材料制备如下：
a)[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基] 甲醇
与方法F类似，将6-羟基甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857281-72-2]反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
41 3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2，N-三甲基丙酰胺
从6-羟基甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857281-71-1]开始。
42 3-{(2S，5R)-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基氧基]哌啶-2- 基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
从4-氯甲基-1-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯[857272-79-8]开始。
43 3-{(2S，5R)-5-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基氧基]哌啶-2- 基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
从4-氯甲基-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-甲基苯[857272-46-9]开始。
实施例44
3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙 酰胺
与方法A类似，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-(四 氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
类似于实施例17a，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸和C-(四氢吡喃-4-基)甲基胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸
类似于实施例17b，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲 酯
与方法F类似，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基 丙酸甲酯
与方法H类似，将3-[(2S，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯和6-溴甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
e)6-溴甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮
将4.4mmol 4-(3-甲氧基丙基)-2，6-二甲基-2-苯基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮在50ml四氯化碳中的溶液于70℃与4.4mmol N-溴琥珀酰亚胺混合。将反应混合物加热至90℃，然后与0.09mmol 2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)和0.09mmol过氧化二苯甲酰混合。2小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤澄清并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
f)4-(3-甲氧基丙基)-2，6-二甲基-2-苯基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
将7.22mmol2，6-二甲基-2-苯基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、14.45mmol1-氯-3-甲氧基丙烷、7.23g以氧化铝为载体的氟化钾和0.14mmol碘化钾在150ml乙腈中的悬浮液回流搅拌72小时。将反应混合物冷却并过滤澄清，并将滤液蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
g)2，6-二甲基-2-苯基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
将6.27mmol 2-(4-甲基-2-硝基苯氧基)-2-苯基丙酸甲酯在26ml乙酸和1.5ml水中的溶液于50℃分批与36mmol铁粉混合。4小时之后，将反应混合物冷却至室温并过滤澄清，并将滤液用盐水洗涤(3X)。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
h)2-(4-甲基-2-硝基苯氧基)-2-苯基丙酸甲酯
将24.14mmol 4-甲基-2-硝基苯酚[119-33-5]在25ml乙腈中的溶液于室温与36.22mmol碳酸铯和2-溴-2-苯基丙酸甲酯[84892-13-7]在10ml乙腈中的溶液混合。回流24小时后，将反应混合物冷却至室温并通过过滤澄清，并将滤液蒸发浓缩。把残余物溶解在乙酸乙酯中，并依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
通过实施例44中描述的步骤用类似的方法制得以下化合物：
45 3-{(2S，5R)-5-[2-(3-氯苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢-吡喃-4- 基甲基)丙酰胺
从2-(3-氯苯基)-2-羟基丙酸乙酯[198287-11-5]开始。
46 3-{(2S，5R)-5-[2-(3-氟苯基)-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢-吡喃-4- 基甲基)丙酰胺
从(3-氟苯基)氧代乙酸乙酯[110193-59-4]开始。
47 3-{(2S，5R)-5-[2-(3，5-二氟苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4- 基甲基)丙酰胺
从(3，5-二氟苯基)氧代乙酸乙酯[208259-57-8]开始。
48 3-{(2S，5R)-5-[(S)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2-苯基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基 甲基)丙酰胺
从(S)-2-羟基-2-苯基丙酸甲酯[13448-80-1]开始。
49 3-{(2S，5R)-5-[(S)-2-(3-氯苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-34-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4- 基甲基)丙酰胺
从(S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基丙酸甲酯开始。
起始材料制备如下：
a)(S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基丙酸甲酯
将0.04mmol(3S，5S)-1-苄基-5-(羟基二苯基甲基)-吡咯烷-3-醇[648424-86-6]在1ml甲苯中的溶液于室温与0.036mmol二甲基锌(1M在己烷中)混合，搅拌30分钟，与异丙醇(8.25μl在0.1ml甲苯中)混合，再搅拌30分钟，然后冷却至-20℃。将反应混合物与0.40mmol(3-氯-苯基)氧代乙酸甲酯[34966-50-2]混合，然后缓慢(用30小时)与0.96mmol二甲基锌(1M在己烷中)混合。12小时后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液中止，并用乙酸乙酯萃取(3X)-合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
50 3-{(2S，5R)-5-[(S)-2-(3-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢吡喃-4- 基甲基)丙酰胺
从与实施例49a类似由(3-氟苯基)氧代乙酸甲酯[185030-42-6]制备的(S)-2-(3-氟苯基)-2-羟基丙酸甲酯开始。
51 3-{(2S，5R)-5-[(S)-2-(3，5-二氟苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢 吡喃-4-基甲基)丙酰胺
从与实施例49a类似由(3，5-二氟苯基)氧代乙酸甲酯[259739-92-9]制备的(S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丙酸甲酯开始。
52 (S)-3-{(2S，5R)-5-[(S)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢 吡喃-4-基甲基)丙酰胺
类似于实施例48，省略去步骤c。
113 3-{(2S，5R)-5-[(S)-4-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-2-吡啶-4-基-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢-吡喃 -4-基甲基)-丙酰胺
从与实施例49a类似使用氧代-吡啶-4-基-乙酸乙酯[156093-78-6]合成的(S)-2-羟基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯开始。
114 3-{(2S，5R)-5-[(S)-4-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4- 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基 -N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-丙酰胺
从与实施例49a类似使用氧代-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸乙酯[861160-58-9]制备的(S)-2-羟基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸乙酯开始。
115 3-{(2S，5R)-5-[(R)-2-甲氧基甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢-吡 喃-4-基甲基)-丙酰胺
从与实施例49a类似使用3-甲氧基-2-氧代-丙酸甲酯[89364-44-3]制备的(S)-2-羟基-3-甲氧基-2-甲基-丙酸甲酯开始。
实施例53
(R(或S))-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
按照方法A，将0.436mmol(R(或S))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺反应，获得本标题化合物，为黄色树脂状物。Rf＝0.27(二氯甲烷-甲醇-浓氨水200:20:1)；Rt＝11.75(梯度II).
起始材料制备如下：
a)(R(或S))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基-N-(四氢吡喃 -4-基甲基)丙酰胺
按照方法B，将0.865mmol(R(或S))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酸反应。获得本标题化合物，为黄色树脂状物。Rf＝0.19(EtOAc)；Rt＝19.05(梯度II).
b)(R(或S))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酸
将0.81mmol(R，S)-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯在10ml甲醇中的溶液于室温与10ml氢氧化钠水溶液(2M)混合，并将混合物加热至65℃。3小时后，把反应混合物冷却至室温，并将甲醇蒸发浓缩-用4N HCl将残余物酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物获得本标题化合物，为褐色树脂状物。Rt＝19.60(梯度II)。
c)(R，S)-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯
将0.89mmol 3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙酸甲酯在20ml四氢呋喃中的溶液于-78℃用10分钟与二(三-甲基甲硅烷基)氨基化钠(1M在四氢呋喃中)混合。1小时后，将反应混合物与2.05mmol碘甲烷于-78℃混合。1小时后，将反应混合物于-78℃用0.5N HCl处理，加热至室温，并用二氯甲烷萃取(2X)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，为黄色树脂状物。Rf＝0.40(2:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.32(梯度I).
d)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙酸甲酯
将2.38mmol 3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙酸在40ml甲醇中的溶液于0℃缓慢与22.8mmol三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中)混合。在2、16和18小时后分别在15分钟内再加入甲基甲硅烷基重氮甲烷(4mmol)。在总共20小时后，将反应混合物用七水合硫酸镁处理中止，搅拌1小时后并过滤，并将滤液蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.33(2:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.13(梯度I).
e)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙酸
与方法C类似，将2.79mmol 3-[(2R，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-丙腈反应。获得本标题化合物，为褐色树脂状物。Rf＝0.37(10:1二氯甲烷-甲醇)；Rt＝4.54(梯度I).
f)3-[(2R，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙腈
与方法D类似，将2.73mmol 2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙基甲磺酸酯反应。获得本标题化合物，为橙-褐色油状物。Rf＝0.12(1:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝4.94(梯度I).
g)2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙基甲磺酸酯
与方法E类似，将2.72mmol 2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-乙醇反应。获得本标题化合物，为褐色油状物。Rf＝0.21(2:1 EtOAc-庚烷)；Rt＝4.91(梯度I).
h)2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙醇
与实施例1f类似，将4.63mmol[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-乙醛(实施例1f)反应。获得本标题化合物，为黄色树脂状物。Rf＝0.37(EtOAc)；Rt＝4.54(梯度I).
实施例54
(S(或R))-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
与方法A类似，将0.066mmol(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺反应。获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.25(200:20:1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝3.13(梯度I).
起始材料制备如下：
a)(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基-N-(四氢吡喃 -4-基甲基)丙酰胺
与实施例17a类似，将0.087mmol(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酸反应。获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.13(EtOAc)；Rt＝4.65(梯度I).
b)(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酸
向0.069mmol(S)-4-苄基-3-{(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酰基}噁唑烷-2-酮在4ml四氢呋喃和0.5ml水中的溶液内于0℃加入0.152mmol氢氧化锂，然后加入0.3ml 30％过氧化氢。将反应混合物于0℃搅拌2小时，然后用10ml饱和硫代硫酸钠水溶液处理，并于室温搅拌30分钟。加入0.1N HCl至pH＝2为止。将反应混合物用二氯甲烷萃取(3X)，用硫酸钠干燥并浓缩，获得本标题化合物，为浅褐色油状物。Rf＝0.12(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝4.66(梯度I).
c)(S)-4-苄基-3-{(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酰 基}噁唑烷-2-酮
按照方法F，将0.468mmol6-[(3R，6S)-6-[(S(或R))-3-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-甲基-3-氧代丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮反应。获得本标题化合物，为白色固体。Rf＝0.45(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.79(梯度I).
d)6-[(3R，6S)-6-[(S(或R))-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-甲 基-3-氧代-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
将0.799mmol(S)-4-苄基-3-{(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酰基}噁唑烷-2-酮和0.959mmol2，2，2-三氯乙亚胺酸4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基酯在10ml二氯甲烷中的溶液于0℃与0.040mmol三氟甲磺酸钪处理，并于0℃搅拌2小时。将反应混合物用30ml二氯甲烷稀释，并用30ml水洗涤。水层用二氯甲烷再萃取(2X20ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。该粗产物通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.42(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.49(梯度I).
e)(S)-4-苄基-3-{(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌 啶-2-基]-2-甲基丙酰基}噁唑烷-2-酮
将1.128mmol(S)-4-苄基-3-{(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酰基}噁唑烷-2-酮和0.113mmol 5％披钯碳在3ml甲醇和2ml四氢呋喃中的溶液在大气压下氢化18h。将反应混合物通过Hyflo过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化(SiO260F)，获得本标题化合物，为米色固体。Rf＝0.31(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝4.64(梯度I).
f)(S)-4-苄基-3-{(S(或R))-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲 苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2-甲基丙酰基}噁唑烷-2-酮
向2.241mmol(S)-4-苄基-3-{3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙酰基}噁唑烷-2-酮在14ml四氢呋喃中的溶液内于-78℃加入2.689mmol二异丙基氨基化锂。将反应混合物于-78℃搅拌45分钟，然后于-40℃搅拌20分钟。将混合物再冷却至-78℃ 10分钟，然后加入11.205mmol甲基碘。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于-40℃搅拌18小时。将其于-40℃用饱和氯化铵水溶液处理。一旦达到室温，则将其在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。将水相用二氯甲烷再萃取(3X)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为白色固体。Rf＝0.55(EtOAc-庚烷)；Rt＝5.74(梯度I).
g)(S)-4-苄基-3-{3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰 基)哌啶-2-基]丙酰基}噁唑烷-2-酮
将5.541mmol 3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙酸和6.095mmol三乙胺在20ml***和3ml二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。加入5.541mmol新戊酰氯，将反应混合物于-78℃搅拌5分钟，然后于0℃搅拌1小时，然后再冷却至-78℃。同时，把6.649mmol(S)-苄基-2-噁唑烷酮溶解在20ml四氢呋喃中，并冷却至-78℃。滴加6.372mmol正丁基锂(1.6M在己烷中)，并将混合物于-78℃搅拌45分钟。将前述混合酸酐溶液通过插管转移，用5ml四氢呋喃洗涤。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后在冰浴中转移并搅拌1.5小时，然后于室温搅拌0.5h。将其用1N氯化铵中止，用二氯甲烷萃取(4X)，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为白色固体。Rf＝0.51(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.26(梯度I).
h)3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]- 丙酸
按照实施例17b，将4.116mmol 3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙酸甲酯(实施例23g)反应。获得本标题化合物，为无色粘稠油状物。Rf＝0.24(EtOAc-庚烷2.1)；Rt＝4.48(梯度I).
i)2，2，2-三氯乙亚胺酸4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲基酯
向3.98mmol 6-羟基甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857272-03-8]在15ml二氯甲烷中的溶液内于0℃加入15ml 50％ KOH水溶液，然后加入0.199mmol四丁基硫酸氢铵和4.776mmol三氯乙腈。将反应混合物于0℃剧烈搅拌1小时，然后于室温搅拌1小时。然后将其用二氯甲烷萃取(3X)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，获得本标题化合物，为黄色树胶状物。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷1:1).
通过实施例53和54中描述的方法用类似的方式制得下列化合物：
56 (S(或R))-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺
59 (R(或S))-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲 氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2-甲基-丙 酰胺
62 (S(或R))-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙 酰胺
63 (R(或S))-3-{(2S，5R)-5-[2-(3-氯苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2-甲基-N-(四氢吡喃 -4-基甲基)丙酰胺
从2-(3-氯苯基)-2-羟基丙酸乙酯[198287-11-5]开始。
64 (R(或S))-3-{(2S，5R)-5-[2-(3-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2-甲基-N-(四氢吡喃 -4-基甲基)丙酰胺
从(3-氟苯基)氧代乙酸乙酯[110193-59-4]开始。
68 (S(或R))-3-{(2S，5R)-5-[2-(3，5-二氟苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲 基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-2-甲基-N-(四氢吡 喃-4-基甲基)丙酰胺
从(3，5-二氟苯基)氧代乙酸乙酯[208259-57-8]开始。
79 (R(或S))-3-{(2S，5R)-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基氧基] 哌啶-2-基}-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺
从4-溴甲基-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯[172900-73-1]开始。
80 (R(或S))-2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基甲基}-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丁酰胺
从3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙酸甲酯(实施例53d)开始，使用乙基碘替代甲基碘(在类似于实施例53c的步骤中)。
实施例84
1-(2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-1，1-二甲基乙基)-3-(四氢吡喃-4-基)脲
与方法A类似，将1-{2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙基}-3-(四氢吡喃-4-基)脲反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)1-{2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基乙基}-3-(四氢-吡 喃-4-基)脲
将0.221mmol 6-[(3R，6S)-6-(2-异氰酸根合-2-甲基丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪和2.21mmol 4-氨基四氢吡喃在1ml四氢-呋喃中的溶液于室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)6-[(3R，6S)-6-(2-异氰酸根合-2-甲基丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌 啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
将0.398mmol 3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(实施例17b)和0.995mmol三乙胺在4ml四氢-呋喃中的溶液冷却至0℃，并加入0.796mmol氯甲酸乙酯。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后于0℃加入7.96mmol叠氮化钠在2ml水中的溶液。将反应溶液于0℃搅拌45分钟。将混合物用水和乙酸乙酯稀释-将水相用水洗涤(2X)，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。把残余物溶解在2ml甲苯中，并加热至115℃ 2小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发浓缩。由残余物获得粗制本标题化合物。
实施例87
4-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲 氧基]哌啶-2-基}-3，3-二甲基-1-(四氢吡喃-4-基氨基)丁-2-酮
与方法A类似，将4-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-3，3-二甲基-1-(四氢吡喃-4-基氨基)丁-2-酮反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)4-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-3，3-二甲基-1-(四氢吡喃-4-基氨基) 丁-2-酮
将0.6mmol四氢吡喃-4-基胺在5ml***中的溶液于室温与0.2mmol1-氯-4-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-3，3-二甲基丁-2-酮在5ml***中的溶液混合。8小时后，将反应混合物与15％ NaOH混合-将有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物.
b)1-氯-4-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-3，3-二甲基丁-2-酮
将2.24mmol氯碘甲烷在20ml四氢呋喃和20ml***中的溶液于-100℃与1.12mmol正丁基锂(1.6M在己烷中)混合。1小时后，加入0.32mmol 3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(实施例17c)。用1小时将反应混合物加热至-78℃，倒入盐水中，并用叔丁基甲基醚萃取(3X)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物.
实施例88
N-(2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]哌啶-2-基}-1，1-二甲基乙基)-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺
按照方法A，将0.163mmol N-{2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基乙基}-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺反应，获得本标题化合物，为黄色树脂。Rf＝0.17(二氯甲烷-甲醇-浓氨水)；Rt＝3.34(梯度I).
起始材料制备如下：
a)N-{2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基乙基}-2-(四氢吡喃 -4-基)乙酰胺
将0.511mmol四氢吡喃基-4-乙酸[85064-61-5]在5ml二氯甲烷中的溶液用1.023mmol 1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基-胺处理。将反应混合物于室温搅拌1.5小时。在第二个烧瓶中，将0.341mmol 2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙基胺在10ml二氯甲烷中的溶液用1.023mmol三乙胺处理，并冷却至0℃。把酰基氯溶液加到该第二个烧瓶中，并将反应混合物于室温搅拌2小时。加入水，并用二氯甲烷萃取水相(3X)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩并用快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为黑黄色树脂状物。Rf＝0.20(二氯甲烷-甲醇-浓氨水)；Rt＝4.94(梯度I).
b)2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基 甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基乙基胺
将1.383mmol{2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙基}氨基甲酸苄酯和0.138mmol披钯碳在20ml甲醇中的溶液在大气压和室温下氢化2小时。将反应混合物通过Hyflo过滤，并减压浓缩，获得本标题化合物，为黄色树脂。Rf＝0.17(二氯甲烷-甲醇-浓氨水)；Rt＝4.22(梯度I).
c){2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸苄酯
将1.484mmol 6-[(3R，6S)-6-(2-异氰酸根合-2-甲基丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(实施例84a)和29.68mmol苄醇的混合物于120℃搅拌2小时，然后冷却至室温。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为黄色树脂。Rf＝0.27(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝5.71(梯度I).
实施例89
N-((R(或S))-1-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基甲基}-2-甲基丙基)-2-(四氢吡喃-4-基)乙 酰胺
按照方法A，将0.066mmol N-{(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]-2-甲基丙基}-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺反应，获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.27(二氯甲烷-甲醇浓氨水200:20:1)；Rt＝3.26(梯度I).
起始材料制备如下：
a)N-{(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]-2-甲基丙 基}-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺
按照实施例88a的方法，将0.393mmol(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]-2-甲基丙基胺反应。获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.46(二氯甲烷-甲醇-浓氨水200:20:1)；Rt＝4.77(梯度I).
b)(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]-2-甲基丙基胺
按照方法O，将0.393mmol 6-[(3R，6S)-6-((R(或S))-2-叠氮基-3-甲基丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪反应。获得本标题化合物，为褐色油状物。Rf＝0.60(EtOAc)；Rt＝4.29(梯度I).
c)6-[(3R，6S)-6-((R(或S))-2-叠氮基-3-甲基丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基) 哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
将0.412mmol甲磺酸(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]-2-甲基丙基酯和2.06mmol叠氮化钠于80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用叔丁基甲基醚萃取(3X)。合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。获得粗产物，为褐色油状物。Rf＝0.47(EtOAc-庚烷2.1)；Rt＝5.95(梯度I).
d)甲磺酸(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]-2-甲基丙基 酯
按照方法E，将0.412mmol(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-3-甲基丁-2-醇反应。获得本标题化合物，为褐色油状物。Rf＝0.40(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.27(梯度I).
e)(i)(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-3-甲基丁-2-醇
和
(ii)(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-3-甲基丁-2-醇
向1.56mmol[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙醛(1f)在10ml无水四氢呋喃中的溶液内于-15℃加入3.12mmol异丙基氯化镁。将反应混合物在-15℃和0℃之间搅拌3小时，然后于室温搅拌1小时。将其用饱和氯化铵水溶液中止，并用二氯甲烷萃取(3X)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.24和0.20(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝5.34和5.20(梯度I).
与实施例89和40类似，合成以下化合物：
100 N-((R(或S))-1-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基甲基}-2-甲基丙基)-2-(四氢吡 喃-4-基)乙酰胺
102 4-甲氧基环己烷甲酸((R(或S))-1-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙 基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基甲 基}-2-甲基丙基)酰胺
实施例99
N-((S(或R))-2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-1-甲基乙基)-2-(四氢吡喃-4- 基)乙酰胺
按照方法A，将N-{(S(或R))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基乙基}-2-(四氢吡喃-4-基)-乙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)N-{(S(或R))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基- 乙基}-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺
按照实施例88a的方法，将(S(或R))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基乙基胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)(S(或R))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基-乙 基胺
按照方法O，将6-[(3R，6S)-6-((S(或R))-2-叠氮基丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)6-[(3R，6S)-6-((S(或R))-2-叠氮基丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3- 基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢2H-苯并[1，4]噁嗪
按照实施例89c的方法，将甲磺酸(R(或S))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基乙基酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)甲磺酸(R(或S))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-1-甲基 乙基酯
按照方法E，将(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
e)(i)(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇
和
(ii)(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇
按照实施例89e的方法，将[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙醛与甲基溴化镁反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
f)[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-乙醛
与实施例1f的合成类似，从6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857281-71-1]开始，制得本标题化合物。
与实施例99的合成类似，制得以下化合物：
101 4-甲氧基环己烷甲酸((S(或R))-2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙 基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}-1-甲 基乙基)酰胺
104 四氢-吡喃-4-甲酸((S(或R))-2-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙 基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲 基-乙基)-酰胺
实施例103
4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-6-[(3R，6S)-6-(2-甲基-2-[1，2，41***-4- 基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
按照一般方法A，将4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-6-[(3R，6S)-6-(2-甲基-2-[1，2，4]***-4-基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-6-[(3R，6S)-6-(2-甲基-2-[1，2，41三 唑-4-基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪
将0.70mmol 4H-[1，2，4]***在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于室温用0.70mmol氢化钠(60％在油中的分散液)处理，并搅拌30分钟。加入0.14mmol甲磺酸2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙基酯在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将反应混合物加热至40℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得基于Rf值鉴定的本标题化合物。
b)甲磺酸2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙 基酯
按照一般方法E，将1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇
按照实施例15b的方法，将1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮
按照实施例15c的方法，将(S，R)-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(实施例99e)反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
实施例105
(S(或R))-2-甲氧基-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-(四氢-吡喃-4-基甲 基)-丙酰胺
按照一般方法A，将(S(或R))-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-丙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)(S(或R))-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2- 基]-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-丙酰胺
按照实施例17a的方法，将(S(或R))-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)(S(或R))-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]- 丙酸
按照实施例54b的方法，将(S)-4-苄基-3-{(S(或R))-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)(S)-4-苄基-3-{(S(或R))-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙 基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰 基)-哌啶-2-基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮
按照实施例54c的方法，将6-[(3R，6S)-6-[(S(或R))-3-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-甲氧基-3-氧代-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)6-[(3R，6S)-6-[(S(或R))-3-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-甲 氧基-3-氧代-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基- 丙基)-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
按照实施例54d的方法，将(S)-4-苄基-3-{(S)-3-[(2S，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲氧基-丙酰基}-噁唑烷-2-酮和2，2，2-三氯-乙亚胺酸4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
e)(S)-4-苄基-3-{(S)-3-[(2S，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2- 基]-2-甲氧基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮
按照实施例54e的方法，将(S)-4-苄基-3-{(S)-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
f)(S)-4-苄基-3-{(S)-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基-苄基氧 基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮
向0.2mmol(S)-4-苄基-3-{(S)-2-羟基-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮在10ml无水二氯甲烷中的溶液内于0℃依次加入4
Figure A200780018650D0081150815QIETU
分子筛(500mg)、N，N，N′，N′-四甲基-萘-1，8-二胺(2mmol)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.8mmol)。于室温搅拌3小时后，通过加入水(20ml)中止反应。将层分离，并将水层用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机溶液用饱和硫酸铜水溶液(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(SiO260F)，获得基于Rf值鉴定的本标题化合物。
g)(S)-4-苄基-3-{(S)-2-羟基-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基-苄基氧 基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酰基)-噁唑烷-2-酮
将0.25mmol(S)-4-苄基-3-{3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮(实施例54g)在15ml四氢呋喃中的溶液于-78℃用0.30mmol二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠处理。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后于-40℃搅拌15分钟，然后再冷却至-78℃。加入0.33mmol 3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1，2-氧杂环丙烷[63160-13-4]在5ml四氢呋喃中的溶液，将反应混合物于-78℃搅拌2小时，然后用100ml饱和氯化铵水溶液中止反应。一旦达到室温，即将反应混合物用叔丁基-甲基醚萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得基于Rf值鉴定的本标题化合物。
h)2，2，2-三氯-乙亚胺酸4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基酯
按照实施例54j的方法，将6-羟基甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857281-72-2]反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
与实施例105的合成类似，制得以下化合物：
106 (R(或S))-2-甲氧基-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲 基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-(四氢-吡喃-4- 基甲基)-丙酰胺
实施例107
3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-[(S)-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]- 丙酰胺
按照一般方法A，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-[(S)-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-丙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)(i)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基 -N-[(S)-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-丙酰胺
和
(ii)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基 -N-[(R)-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-丙酰胺
按照实施例17a的方法，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸和1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基胺[854697-78-2]反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸
按照实施例17b的方法，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯反应。分离出本标题化合物，为浅紫色树脂状物。Rf＝0.31(EtOAc)；Rt＝5.28(梯度I).
c)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2二甲基-丙酸甲 酯
按照一般方法F，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯反应。分离出本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.53(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝5.79(梯度I).
d)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲 基-丙酸甲酯
按照一般方法H，将3-[(2S，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(实施例17e)和6-氯甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857281-71-1]反应。分离出本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.52(EtOAc-庚烷3:1)；Rt＝5.48(梯度I).
实施例108
3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-((3R，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4- 基甲基)-丙酰胺
按照一般方法A，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-((3R，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-丙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基 -N-((3R，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-丙酰胺
按照实施例17a的方法，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(实施例107b)和C-((3R，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲基胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)C-((3R，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲基胺
将3.1mmol(3S，4R)-3-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸酰胺在20ml无水四氢呋喃中的溶液于0℃氩气下用12.4mmol氢化铝锂处理。将反应混合物于室温搅拌16小时。将其依次用2ml水、4ml 3N NaOH中止反应。将混合物通过hyflow过滤。将滤液用水稀释，用叔丁基甲基醚萃取(3X)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得基于Rf值鉴定的本标题化合物。
c)(3S，4R)-3-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸酰胺
将3.5mmol(3S，4R)-3-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸和3.5mmol N，N′-羰基二咪唑在10ml无水乙酸乙酯中的溶液于室温在氩气下搅拌4小时。然后将其用10ml氢氧化铵中止反应，并将反应混合物再搅拌17小时。分离各相。将有机层用水洗涤(2x)，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)(3S，4R)-3-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸
按照实施例54b的方法，将(R)-4-苄基-3-((3S，4R)-3-甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-噁唑烷-2-酮反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
e)(i)(R)-4-苄基-3-((3S，4R)-3-甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-噁唑烷-2-酮
和
(ii)(R)-4-苄基-3-((3R，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-噁唑烷-2-酮
按照实施例54g的方法，将顺式-3-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸和(R)-4-苄基-噁唑烷-2-酮反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
f)顺式3-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸
将9.8mmol顺式-3-甲基-四氢-吡喃-4-甲腈在50ml乙酸和10ml浓HCl中的溶液于80℃搅拌3小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯再萃取水相(3x)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO260F)，获得基于Rf值鉴定的本标题化合物。
g)顺式-3-甲基-四氢-吡喃-4-甲腈
向10.5mmol甲磺酸3-甲基-四氢-吡喃-4-基酯在70ml乙腈中的溶液内加入21mmol氰化四丁基铵。将反应混合物于80℃搅拌5小时，然后冷却至室温，用400ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(4x)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO260F)，获得基于Rf值鉴定的本标题化合物。
h)甲磺酸顺式-3-甲基-四氢-吡喃-4-基酯
将10.5mmol(3R，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-醇[3174-64-9]在80ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并用14.7mmol三乙胺和11.3mmol甲烷磺酰基氯处理。将反应混合物搅拌3小时，将温度缓慢加热至室温。加入水，用二氯甲烷萃取该反应混合物(3x)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。基于Rf值鉴定出粗制的本标题化合物。
实施例109
3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-((3R，4R)-3-甲氧基-四氢-吡喃-4-基 甲基)-2，2-二甲基-丙酰胺
按照方法A，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-((3R，4R)-3-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-2，2-二甲基-丙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-((3R，4R)-3-甲氧 基-四氢-吡喃-4-基甲基)-2，2-二甲基-丙酰胺
按照实施例17a的方法，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(实施例107b)和C-((3R，4R)-3-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-甲基胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)C-((3R，4R)-3-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-甲基胺
按照实施例108b、108c、108d、108e和108f的方法，由顺式-3-甲氧基-四氢-吡喃-4-甲腈获得本标题化合物。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)顺式-3-甲氧基-四氢-吡喃-4-甲腈
将8.2mmol顺式-S-羟基-四氢-吡喃-甲腈(Tetrahedron，1994，50(4)，1261)在65ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，并用9.02mmol正丁基锂(0.6M在己烷中)处理。将反应混合物于-78℃搅拌45分钟，然后加入16.4mmol三氟-甲磺酸甲酯。将反应混合物热至-40℃，并于该温度搅拌4小时，然后用饱和氯化铵水溶液中止反应。将混合物加热至室温，用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得基于Rf值鉴定的本标题化合物。
实施例110
1-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-环丙烷甲酸(四氢-吡喃-4-基甲 基)-酰胺
按照方法A，将1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-环丙烷甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-环丙烷甲酸(四 氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照实施例17a的方法，将1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-环丙烷甲酸进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-环丙烷甲酸
将2.61mmol 1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-环丙烷甲酸叔丁基酯在20ml二氯甲烷中的溶液于0℃用13.05mmol三氟乙酸处理。将反应混合物于室温搅拌5小时，然后用水稀释，并用二氯甲烷萃取(3x)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-环丙烷甲酸叔 丁基酯
将5.00mmol环丙烷甲酸叔丁基酯[87661-20-9]在50ml四氢呋喃中的溶液于-78℃用5.5mmol二异丙基氨基化锂处理。将反应混合物于-78℃搅拌4小时，然后加入6.00mmol6-[(3R，6S)-6-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪在10ml四氢呋喃中的溶液。将反应于-78℃搅拌1小时，然后用4小时加热至室温，并用饱和氯化铵水溶液中止反应。将混合物用叔丁基甲基醚萃取(3x)，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，获得基于Rf值鉴定的本标题化合物。
d)6-[(3R，6S)-6-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲 基]-4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
按照实施例17d方法，从[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-甲醇(实施例40a)开始。
实施例111
N-(4-甲氧基-环己基甲基)-3-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲 基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰 胺
按照方法A，将N-(4-甲氧基-环己基甲基)-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)N-(4-甲氧基-环己基甲基)-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基-2，2- 二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶 -2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
按照实施例17a的方法，将3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(实施例107b)和C-(4-甲氧基-环己基)-甲基胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)C-(4-甲氧基-环己基)-甲基胺
按照实施例108b和108c的方法，由4-甲氧基-环己烷甲酸[73873-59-3]获得本标题化合物。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
实施例112
4-甲氧基-环己烷甲酸((S(或R))-1-{(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙 基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}- 丙基)-酰胺
按照方法A，将4-甲氧基-环己烷甲酸{(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基}-酰胺反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
起始材料制备如下：
a)4-甲氧基-环己烷甲酸{(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙 基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰 基)-哌啶-2-基甲基]-丙基}-酰胺
按照实施例88a的方法，将(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基胺和反式-4-甲氧基环己烷甲酸[73873-61-7]反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基 胺
按照方法O，将6-[(3R，6S)-6-((S(或R))-2-叠氮基-丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)6-[(3R，6S)-6-((S(或R))-2-叠氮基-丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶 -3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪
按照实施例89c方法，将甲磺酸(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基酯反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)甲磺酸(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-[甲苯-4-磺酰基]-哌啶-2-基甲 基]-丙基酯
按照方法E，将(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
e)(i)(R(或S))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇和
(ii)(S(或R))-1-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2，2-二甲基-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇
按照实施例89e的方法，将[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醛(实施例1f)和乙基溴化镁反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
Figure A200780018650D00891
Figure A200780018650D00911
Figure A200780018650D00921

Claims (12)

1.用于制备具有肾素抑制特性的药物的式(I)化合物
Figure A200780018650C00021
其中
R是C2-8-烯基，C2-8-炔基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨磺酰基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个以下基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基-羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基；
R1是芳基或杂环基，所述基团各自被1-4个以下基团取代：酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基-氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基脒基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氨基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，C1-8--烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基-C0-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基，杂环基羰基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，O-甲基肟基-C1-8-烷基，氧化物或氧代基；
其中，在R1是杂环基并且含有至少一个饱和碳原子的情况下，该杂环基可以在所述饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，该C2-8-亚烷基链的两个末端固定在所述饱和碳原子上并因而形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基可以被氧替代；
X是
-Alk-，-O-Alk-，-Alk-O-，-O-Alk-O-，-S-Alk-，-Alk-S-，-Alk-NR2-，-NR2-Alk-，-C(O)-NR2-，-Alk-C(O)-NR2-，-C(O)-NR2-Alk-，-Alk-C(O)-NR2-Alk-，-NR2-C(O)-，-Alk-NR2-C(O)-，-NR2-C(O)-Alk-，-Alk-NR2-C(O)-Alk-，-O-Alk-C(O)-NR2-，-O-Alk-NR2-C(O)-，-S(O)2-NR2-，-Alk-S(O)2-NR2-，-S(O)2-NR2-Alk-，-Alk-S(O)2-NR2-Alk-，-NR2-S(O)2-，-Alk-NR2-S(O)2-，-NR2-S(O)2-Alk-或-Alk-NR2-S(O)2-Alk-，其中Alk是可以任选被卤素取代的C1-8-亚烷基；并且其中
R2是氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，酰基或芳基-C1-8-烷基；
或者其可药用盐、前药或其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素替代的化合物。
2.式(I)化合物
或者其盐、尤其是可药用盐，其中
R是C2-8-烯基，C2-8-炔基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨磺酰基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基-羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基；
R1是芳基或杂环基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基脒基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氨基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基-C0-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-羰基氨基-C1-8-烷基，O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基，杂环基羰基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，O-甲基肟基-C1-8-烷基，氧化物或氧代基；
其中，在R1是杂环基并且含有至少一个饱和碳原子的情况下，该杂环基可以在饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中所述亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代；
X是
-Alk-，-O-Alk-，-Alk-O-，-O-Alk-O-，-S-Alk-，-Alk-S-，-Alk-NR2-，-NR2-Alk-，-C(O)-NR2-，-Alk-C(O)-NR2-，-C(O)-NR2-Alk-，-Alk-C(O)-NR2-Alk-，-NR2-C(O)-，-Alk-NR2-C(O)-，-NR2-C(O)-Alk-，-Alk-NR2-C(O)-Alk-，-O-Alk-C(O)-NR2-，-O-Alk-NR2-C(O)-，-S(O)2-NR2-，-Alk-S(O)2-NR2-，-S(O)2-NR2-Alk-，-Alk-S(O)2-NR2-Alk-，-NR2-S(O)2-，-Alk-NR2-S(O)2-，-NR2-S(O)2-Alk-或-Alk-NR2-S(O)2-Alk-，
其中Alk是可以任选被卤素取代的C1-8-亚烷基；其中
R2是氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，酰基或芳基-C1-8-烷基；并且其中，
如果X是
-C(O)-NR2-，-Alk-C(O)-NR2-，-C(O)-NR2-Alk-，-Alk-C(O)-NR2-Alk-，-NR2-C(O)-，-Alk-NR2-C(O)-，-NR2-C(O)-Alk-，-Alk-NR2-C(O)-Alk-，-O-Alk-C(O)-NR2-，-O-Alk-NR2-C(O)-，
那么R不是-CO-连接的取代基；
如果X是-Alk-NR2-C(O)-，-NR2-C(O)-并且R是O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，或C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，所述基团各自是任选被取代的，那么-C(O)-R1不是源自羰基化试剂的取代基；
如果X是-Alk-NR2-，-NR2-Alk-或-NR2-CO-Alk-并且R1是任选取代的芳基，那么R不是二苯基甲基取代基或苯基(杂芳基)甲基取代基，所述基团各自是任选被取代的；
如果X是-Alk-NR2-S(O)2-，那么R不是任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基取代基；
如果X是-NR2-C(O)-并且R1是任选取代的芳基，那么R不是C2-8-烯基取代基，C1-8-烷基取代基，C2-8-炔基取代基或C3-8-环烷基-C1-8-烷基取代基，所述基团各自是任选被取代的；
如果R是C1-8-烷基-或芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，那么X不是-Alk-；
如果X是-Alk-C(O)-NR2-并且R1是被0-2个甲氧基取代的苯基，那么R不是C0-8-烷基-或芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基取代基或任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基取代基；
如果X是-Alk-并且R1是氨基-取代的单环氮杂芳基，其可以任选是被取代的，那么R不是C1-8-烷基；
如果X是-Alk-，-C(O)-NR2-或-NR2-C(O)-并且R1是任选取代的吡啶，那么R不是C1-8-烷基取代基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基取代基或任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基取代基；
如果R是任选取代的O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，那么R1不是4-氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基取代基，4-氨基吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基取代基，4-氨基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基取代基，4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基取代基，4-氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基取代基或4-氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-6-基取代基，所述基团各自是任选被取代的；
如果X是-C(O)-NR2-并且R1是任选取代的2-苯并噻唑，那么R不是
C1-8-烷基取代基，C1-8-卤代烷基取代基或羧基-C0-8-烷基取代基；
如果X是-NR2-Alk-并且R1是苯基，那么R不是任选取代的C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基取代基或任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基取代基；
如果X是-Alk-O-或-Alk-NR2-并且R1是吡唑基，那么R不是C1-8-烷基；
如果X是-NR2-Alk-并且R1是任选取代的苯基，那么R不是羟基-或
C1-8-烷氧基-取代的C1-8-烷基取代基；
如果X是-NR2-C(O)-或-NR2-C(O)-Alk-并且R是吲哚-3-基-C1-8-烷基，那么R1不是芳基取代基；
如果X是-Alk-并且R1是任选取代的苯基，那么R不是任选羟基-、氰基-、C1-8-烷基羰基-或芳基-取代的C2-8-烯基、C1-8-烷基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C1-8-烷基或任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基；
如果X是-Alk-O-，-O-Alk-，Alk-S-，-S-Alk-，Alk-NR2-，-NR2-Alk-，-CO-NR2-或-NR2-CO-并且R是C1-8-烷基，那么R1不是9-元[4.3.0]-双环；
如果X是-CO-NR2-并且R1是任选取代的芳基，那么R不是任选取代的C1-8-烷基取代基，氨基甲酰基取代基，杂芳基羰基取代基或任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基取代基；
如果X是-NR2-CO-并且R是C1-8-烷基，那么R1不是任选取代的1-萘基；
如果X是-S-Alk-或-O-Alk-并且R1是任选取代的芳基，那么R不是C1-8-烷基取代基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基-C1-8-烷基取代基或任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基取代基，所述基团各自任选被羟基，烷氧基或氧代基取代；
如果X是-NR2-(CH)2，那么R不是C1-8-烷基取代基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基-C1-8-烷基取代基或任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基取代基，所述基团各自任选被羟基、烷氧基或氧代基取代；
如果X是-Alk-NR2-CO-并且R1是任选取代的3-喹啉-4-羟基(3-quinolin-4-olyl)，那么R不是C1-8-烷基；
如果R是任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基或任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的，C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，那么X不是-Alk-；
如果X是-O-Alk-C(O)-NR2-，-Alk-C(O)-NR2-，-C(O)-NR2-，-Alk-S(O)2-NR2-或-S(O)2-NR2-，那么R不是C1-8-烷基取代基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基取代基，或C3-8-环烷基-C1-8-烷基取代基，所述基团各自是任选被取代的；并且如果X是-O-Alk-或-Alk-O-并且R1是任选取代的苯基，那么R不是羟基-取代的C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基取代基。
3.通式(IA)的权利要求1或2的化合物
Figure A200780018650C00091
或者其可药用盐，其中R、R1和X各自如权利要求1或2的式(I)化合物所定义。
4.权利要求1至3之一的化合物，其中
R是C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基或C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基-氨基，杂环基羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基。
5.权利要求1至4之一的化合物，其中R1是苯并咪唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，2H-色烯基，咔唑基，二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基，二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，2，3-二氢吲哚基，二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异苯并呋喃基，异喹啉基，[1，5]萘啶基，苯基，2，3-二氮杂萘基，吡啶基，嘧啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，四氢喹啉基，四氢-喹喔啉基，四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基，四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，四氢异喹啉基，[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基或[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基-C0-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基，氧化物或氧代基，
其中，在R1是杂环基并且含有至少一个饱和碳原子的情况下，该杂环基可以在饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中所述亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代。
6.权利要求1至5之一的化合物，其中
R是C2-8-烯基，C2-8-炔基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨基-C1-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化了的羧基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的或任选N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，芳基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基-C1-8-烷基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的或-芳基化了的氨磺酰基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基-(N-C1-8-烷基)氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基，C0-8-烷基羰基-(N-C0-8-烷基)氨基，C1-8-烷基硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基磺酰基，芳基-C0-8-烷氧基，芳基，芳基氨基，芳基-C0-8-烷基磺酰基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素、杂环基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基氨基，杂环基羰基，羟基，膦酰基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨基甲酰基氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的氨磺酰基，任选N-单-、-二-或-三-C1-8-烷基化了的或杂环基-取代的脲基，任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基-C0-8-烷基羰基，氧代基或三氟甲基；
R1是2H-色烯基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基或咔唑基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基或氧代基，
其中杂环基的饱和碳原子可以在该饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代，并且
X是-O-CH2-。
7.权利要求1至6之一的化合物，其中
R是C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，任选N-单-C3-8-环烷基-C0-8-烷基化了的，任选N-单-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基-C0-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，所述基团各自是未取代的或者被1-2个下列基团取代：杂环基或任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化了的、N-单-或N，N-二-芳基化了的或N-单-或N，N-二-杂环基-C0-8-烷基化了的氨基甲酰基，其中杂环基特别优选是优选选自下列基团的饱和的杂环基：四氢吡喃基，吗啉基，哌啶基，四氢呋喃基，3-氧杂-双环[3.1.0]己基和6-氧杂-螺[2.5]辛基，所述杂环基取代基可以进一步被取代；
R1是2H-色烯基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基或咔唑基，所述基团各自被1-4个下列基团取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，卤素、卤素-C1-8-烷氧基，卤素-C1-8-烷基，卤素-芳基或氧代基，
其中杂环基的饱和碳原子可以在该饱和碳原子上另外被C2-8-亚烷基链取代，所述C2-8-亚烷基链的两个末端固定在该饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可以被氧替代；并且
X是-O-CH2-。
8.权利要求2的通式(I)化合物或其可药用盐在制备药物方面的应用。
9.权利要求1至7中之一项权利要求的通式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐在制备用于预防以下疾病、延迟以下疾病的发展或者治疗以下疾病的药物方面的应用：高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、再狭窄或卒中。
10.通过使用治疗有效量的权利要求1至7中的一项权利要求的通式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐，预防以下疾病、延迟以下疾病的发展或者治疗以下疾病的方法：高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、再狭窄或卒中。
11.具有肾素抑制特性的药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1至7中的一项权利要求的通式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐以及常规赋形剂。
12.以由各个组分构成的制剂或药盒形式的具有肾素抑制特性的药物联合，所述药物联合包含a)权利要求1至7中的一项权利要求的通式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，和b)至少一种具有心血管作用的药物。
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