CN101445436B - 医药化合物氯苯甘油醚的制备方法 - Google Patents

医药化合物氯苯甘油醚的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学领域，涉及一种医药化合物氯苯甘油醚的制备方法，氯苯甘油醚属抗真菌药物。国际上近十几年已把本品应用到药物香皂、肥皂、药膏、指甲油等日常用品中，本品亦是制备氯苯甘油氨酯的中间体。本发明专利的制备方法、工艺操作简便，易于工业化生产，安全性高，产品质量稳定。

Description

医药化合物氯苯甘油醚的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种医药化合物氯苯甘油醚的制备方法。
背景技术
氯苯甘油醚属抗真菌药物，其适用于抗真菌、细菌、***霉菌、毛滴虫病症。药物剂型多，近十几年国外把氯苯甘油醚用于制造药物牙膏、指甲油、香皂、肥皂等日用产品中；本品亦是制备氯苯甘油氨酯的中间体。检索国外文献，英国专利GB628497报导：采用对氯苯酚与缩水甘油在吡啶存在下反应制备，后处理用氯仿或***-石油醚精制，得到产品氯苯甘油醚。
反应式：
Figure GSB00000665226100011
操作方法：
对氯苯酚(12.8g)和缩水甘油(7.4g)，加热回流到呈清澈液体，滴加吡啶液(0.2～0.3g)，加热升温到80～90℃，此时出现放热反应，使反应物稍冷却，以保持温度在100℃以下，在95～100℃反应30分钟。所得产物用***-石油醚混合溶剂精制得到18.1g β，γ-二羟丙基-P-氯苯醚，mp77℃；用氯仿代替***-石油醚精制，产物用氯仿提取，用水洗及稀碱性水反复洗涤，经60～80℃蒸馏浓缩，得到18.4g的β，γ-二羟丙基P-氯苯醚(氯苯甘油醚)。
英国专利制备方法欠缺之处在于：
1、混合溶媒***-石油醚的***沸点(bp)34.5℃，极易挥发，易燃，麻醉性强，所以对车间设备及环境要求高，生产中安全性较难掌控，回收溶媒操作亦较麻烦。
2、英国专利用氯仿提取，用水及稀碱性水反复洗涤后，采用60～80℃蒸馏浓缩方法，势必设备多，能源耗费都不可忽视。本发明专利制备方法涉及的反应工艺及后处理方法操作简便，易于工业化生产，生产安全性高，产品稳定。
发明内容
本发明的目的克服现有技术的欠缺之处提供一种质量好及收率高的，又要易于工业化大生产，安全性高，操作方法简便，产品生产指标稳定，还要降低生产成本医药化合物氯苯甘油醚的制备方法。
为了达到本发明的目的提供一种医药化合物氯苯甘油醚的制备方法如下：
Figure GSB00000665226100021
分子量：202.5
其特征在于采用环氧氯丙烷在稀硫酸中水解后与对氯苯酚钠反应，经后处理的氯苯甘油醚。
所述的医药化合物氯苯甘油醚的制备方法，其特征在于反应式：
其操作步骤如下：在洁净的反应瓶中，安装电搅棒、温度计、回流冷凝器、加热装置。投入计量的环氧氯丙烷，搅拌，加入稀硫酸，其稀硫酸浓度为0.15～0.5％；制取对氯苯酚钠所需的氢氧化钠水溶液浓度为30～45％皆可，以37～40％为宜，且使反应液保持碱性PH＝8～12；加热，酸性回流反应1～2小时，降温至75～85℃，加入对氯苯酚及氢氧化钠水溶液，加热，碱性回流反应1～2小时。降温至75℃以下，加入稀盐酸中和，反应液倒入分液漏斗中，静置，分层。下层油放入搅拌的氯仿、四氯化碳、乙醇-水中析晶，乙醇∶水的配比2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2皆可；按对氯苯酚投料重量的体积比为2～15倍，所选配比及用量对产品收率及质量有较大的影响；氯仿(析晶及精制)回收，采用水洗、静置、分层收集氯仿，即可循环再用；冷冻4～8小时，抽滤或甩滤，滤饼干燥，湿品干燥应从低温开始，分段逐渐升高干燥温度为宜；熔点(mp)77±2℃。作为中间体可直接使用，若作为药品则应精制纯化，熔点(mp)79～81℃及全检合格。
所述的医药化合物氯苯甘油醚的制备方法，其特征在于其操作步骤如下：在洁净的反应瓶中，安装电搅棒、温度计、回流冷凝器、加热装置。投入计量的环氧氯丙烷，搅拌，加入稀硫酸，其稀硫酸浓度为0.25～0.26％为宜；制取对氯苯酚钠所需的氢氧化钠水溶液浓度为36～37％，且使反应液保持碱性PH＝8～11；加热，酸性回流反应1小时，降温至75～80℃，加入对氯苯酚及氢氧化钠水溶液，加热，碱性回流反应1小时。降温至75℃以下，加入稀盐酸中和，反应液倒入分液漏斗中，静置，分层。下层油放入搅拌的氯仿、四氯化碳、乙醇-水中析晶，乙醇∶水的配比2∶8或3∶7；按对氯苯酚投料重量的体积比为5～7倍；所选配比及用量对产品收率及质量有较大的影响；氯仿(析晶及精制)回收，采用水洗、静置、分层收集氯仿，即可循环再用；冷冻4～8小时，抽滤或甩滤，滤饼干燥，湿品干燥应从低温开始，分段逐渐升高干燥温度为宜；熔点(mp)77±2℃；作为中间体可直接使用，若作为药品则应精制纯化，熔点(mp)79～81℃及全检合格。
本发明的效果：
1、英国专利制备方法：混合溶媒***-石油醚的***沸点(bp)34.5℃，极易挥发，易燃，麻醉性强，所以对车间设备及环境要求高，生产中安全性较难掌控，回收溶媒操作亦较麻烦。
本发明专利所用乙醇-水混合溶媒，乙醇沸点(bp)78℃，与水配制操作简单，原料价格低，无毒安全性好，是个环保性溶媒。
2、英国专利用氯仿提取，用水及稀碱性水反复洗涤后，采用60～80℃蒸馏浓缩方法，势必设备多，能源耗费都不可忽视。
然而，本发明亦用到氯仿，但操作工艺完全不同，不论是析晶用的氯仿，还是精制用的氯仿，均可采用水洗、静置、分层收集氯仿，即可循环再用于本产品的生产。具有节省设备，节省能源，降低生产成本的优势。
具体实施方式
实施例1：
在反应瓶中投入环氧氯丙烷(100g)，搅拌，投入200ml稀硫酸，加热到100～105℃，回流反应1小时，降温至80℃，加入对氯苯酚(128.6g)及37％的氢氧化钠水溶液，加热到105～115℃，碱性回流反应1小时；降温至75℃，加适量稀盐酸中和，控制pH5.5～6.5，倒入分液漏斗，静置，分层，下层油放入搅拌的氯仿中析晶，冷冻4小时，抽滤，在40～45℃干燥2小时，60℃干燥6小时，熔点77℃，得氯苯甘油醚182克，回收氯仿的方法：水洗1～2次，静置，分层，收集氯仿层，可循环再用。
实施例2：
在反应瓶中投入环氧氯丙烷(100g)，搅拌，加入稀硫酸200ml，加热，回流反应1小时，降温至80℃，加入对氯苯酚(128.6g)及37％的氢氧化钠水溶液，加热，碱性回流反应1小时；降温至75℃，加适量稀盐酸中和，控制pH5.5～6.5，倒入分液漏斗，静置，分层，下层油放入搅拌的乙醇-水溶液中析晶，冷冻8小时，抽滤，干燥滤饼(分段逐渐升高干燥温度为宜)，熔点77±2℃，得产品183g。
精制方法：用乙醇-水(2∶8或3∶7)2～6倍为精制溶剂，投入粗品乙醇-水、活性碳，加热回流30～45分钟，热滤，滤液降至室温，再冷冻8小时，抽滤，干燥mp79～81℃，精制率80～95％。

Claims (3)

1.医药化合物氯苯甘油醚的制备方法，
Figure FSB00000486179000011
分子量：202.5
其特征在于采用环氧氯丙烷在稀硫酸中水解后与对氯苯酚钠反应，经后处理制得氯苯甘油醚。
2.根据权利要求1所述的医药化合物氯苯甘油醚的制备方法，其特征在于反应式：
Figure FSB00000486179000012
其操作步骤如下：在洁净的反应瓶中，安装电搅棒、温度计、回流冷凝器、加热装置；投入计量的环氧氯丙烷，搅拌，加入稀硫酸，其稀硫酸浓度为0.15～0.5％；加热，酸性回流反应1～2小时，降温至75～85℃，加入对氯苯酚及氢氧化钠水溶液，制取对氯苯酚钠所需的氢氧化钠水溶液浓度为30～45％，且使反应液保持碱性PH＝8～12；加热，碱性回流反应1～2小时；降温至75℃以下，加入稀盐酸中和，反应液倒入分液漏斗中，静置，分层；下层油放入搅拌的氯仿、四氯化碳、乙醇-水中析晶，乙醇∶水的配比2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2皆可；按对氯苯酚投料重量的体积比为2～15倍；氯仿析晶及精制回收，采用水洗、静置、分层收集氯仿，即可循环再用；冷冻4～8小时，抽滤或甩滤，滤饼干燥，湿品干燥应从低温开始，分段逐渐升高干燥温度为宜；熔点(mp)77±2℃，作为中间体可直接使用，若作为药品则应精制纯化，熔点(mp)79～81℃及全检合格。 
3.根据权利要求1所述的医药化合物氯苯甘油醚的制备方法，其特征在于其操作步骤如下：在洁净的反应瓶中，安装电搅棒、温度计、回流冷凝器、加热装置；投入计量的环氧氯丙烷，搅拌，加入稀硫酸，其稀硫酸浓度为0.25～0.26％为宜；加热，酸性回流反应1小时，降温至75～80℃，加入对氯苯酚及氢氧化钠水溶液，制取对氯苯酚钠所需的氢氧化钠水溶液浓度为36～37％，且使反应液保持碱性PH＝8～11；加热，碱性回流反应1小时；降温至75℃以下，加入稀盐酸中和，反应液倒入分液漏斗中，静置，分层；下层油放入搅拌的氯仿、四氯化碳、乙醇-水中析晶，乙醇∶水的配比2∶8或3∶7；按对氯苯酚投料重量的体积比为5～7倍；氯仿析晶及精制回收，采用水洗、静置、分层收集氯仿，即可循环再用；冷冻4～8小时，抽滤或甩滤，滤饼干燥，湿品干燥应从低温开始，分段逐渐升高干燥温度为宜；熔点77±2℃；作为中间体可直接使用，若作为药品则应精制纯化，熔点79～81℃及全检合格。 
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102381995B (zh) * 2010-08-31 2015-04-15 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 美托洛尔的制备方法
CN103333058B (zh) * 2013-05-10 2015-09-23 江苏科技大学 β-烷氧基醇类化合物的合成方法
CN111138250B (zh) * 2019-12-30 2022-07-01 陕西化工研究院有限公司 一种氯苯甘油醚的精制方法
CN111056928A (zh) * 2019-12-30 2020-04-24 陕西省石油化工研究设计院 一种合成氯苯甘醚的方法
CN111153780B (zh) * 2019-12-30 2022-07-01 陕西化工研究院有限公司 一种氯苯甘油醚脱酚的绿色处理工艺
CN112759507B (zh) * 2020-12-21 2023-05-26 陕西省石油化工研究设计院 一种乙基己基甘油的制备方法
CN112661616A (zh) * 2020-12-22 2021-04-16 陕西省石油化工研究设计院 一种氯苯甘油醚的干燥及加工方法
CN115434169A (zh) * 2022-08-19 2022-12-06 江西德盛精细化学品有限公司 一种无醛固色剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB619403A (en) * 1946-12-06 1949-03-09 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the preparation of glycerol ethers
GB628497A (en) * 1947-02-12 1949-08-30 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the production of aryl-ª‰ú‘ª†-dihydroxypropyl ethers
US5194446A (en) * 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
CN101244989A (zh) * 2008-03-21 2008-08-20 周建 1,4-二羟乙基苯二醚(hqee)与1,3-二羟乙基苯二醚(her)制造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB619403A (en) * 1946-12-06 1949-03-09 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the preparation of glycerol ethers
GB628497A (en) * 1947-02-12 1949-08-30 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the production of aryl-ª‰ú‘ª†-dihydroxypropyl ethers
US5194446A (en) * 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
CN101244989A (zh) * 2008-03-21 2008-08-20 周建 1,4-二羟乙基苯二醚(hqee)与1,3-二羟乙基苯二醚(her)制造方法

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