CN101444521A - 包含阿仑膦酸钠和胆维丁的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物组合物，它包含阿仑膦酸钠、胆维丁、抗氧剂和药物上可接受的载体。本发明还提供了所述药物组合物在治疗骨质疏松中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于治疗骨质疏松的药物制剂，具体涉及包含阿仑膦酸钠和胆维丁的药物制剂。
背景技术
骨质疏松目前临床上常用的“基础治疗”及“强力治疗”，就是根据骨质疏松的不同程度和不同阶段，根据个体的差异而制订的不同的治疗方案。
基础治疗一般指的是用维生素D治疗。根据日常饮食以及生活习惯，人们每日钙和维生素D的摄入往往是不足的，尤其是老年人。即使摄入充足的钙营养，但如果维生素D的摄入不足，往往也限制了钙的充分吸收。
维生素D每日的摄入量一般推荐是400—1000IU。“基础治疗”既可以防止骨质疏松症的发生，还可以有效防治继发性甲状旁腺功能亢进所致的骨丢失和相应的骨折危险性。一般来说，“基础治疗”比较安全，很少有副作用的发生，但是其提高骨密度、降低骨折发生率的效果尚不肯定。
“强力治疗”一般指的是用双磷酸盐类(如阿仑膦酸钠)治疗。一般认为这些药物能有效提高骨密度、较快地改善骨质疏松症的症状，并能有效降低骨折率。
由于骨质疏松症治疗中还存在许多误区，例如有些人认为“强力治疗”就不必在使用维生素D类药物进行治疗了。但是，只有“强力治疗”与“基础治疗”相结合时，才能更好地发挥作用。例如，临床较公认的“疗法”是维生素D+周期性的双磷酸盐的应用，这对于老年性的骨质疏松症合并疼痛较明显的患者尤其有效。
总之，“基础治疗”联合“强力治疗”就是将收益达到1+1>2，也就是把药物的副作用降到最低，又能把治疗的效果提高到较理想的程度。
阿仑膦酸钠是一种双磷酸盐，它是骨质疏松调节的骨重吸收的特异性抑制剂。双磷酸盐是一种在骨内发现的与羟基磷灰石结合的合成物质。
阿仑膦酸钠的结构式：
分子式：C4H12NNaO7P2·3H2O
分子量：325.12
动物研究发现阿仑膦酸钠有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的〔3H〕阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性的〔3H〕阿仑膦酸钠分别给予大鼠6天和49天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性。因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即，骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。
胆维丁是维生素D3与胆固醇的等克分子复合形成的结晶，它具有调节钙、磷代谢和形成骨骼的作用，同时能促进钙的吸收。维生素D3是正常的骨形成所必须的元素。胆维丁的结构式：
分子式：C54H90O2
分子量：771.3
维生素D3在皮肤通过紫外线照射产生。照射产生的光化学反应将7-脱氢胆骨化醇变成维生素D3的前体。然后通过非酶异构化转化成维生素D3。在缺乏适当的阳光照射时，维生素D3只能从食物中摄取。皮肤中的维生素D3和食物中的维生素D3(吸收进入乳糜微粒)在肝脏被转化为25-羟基维生素D3(即骨化二醇)，其再通过副甲状腺激素和血磷酸盐过少的刺激在肾脏转化为活性的钙—流通的激素1，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。1，25-二羟基维生素D3的主要作用是增加钙离子和磷酸盐的肠吸收，同时调节血钙、肾钙和磷酸盐的消除，以及增强骨形成和骨重吸收。
维生素D是正常的骨形成所必须的元素。当光照不足和食物摄取不足时都会引起维生素D缺乏。缺乏维生素D会引起消极的钙平衡，副甲状腺激素水平增加，骨质疏松并增大骨折的风险。严重的维生素D缺乏会导致更严重的副甲状腺激素水平，血磷酸盐过少，近侧肌肉衰退和骨质疏松。
目前市场上只有阿仑膦酸钠和胆维丁的单方产品。例如：阿仑膦酸钠片剂(商品名FOSAMAX，美国默克公司)，胆维丁片(重庆科瑞制药有限责任公司)和胆维丁乳(上海信谊金朱药业有限公司)，胆维丁片和胆维丁乳用于缺乏维生素D性佝偻病的防治，其中胆维丁乳的主要对象是婴幼儿。也有报道胆维丁乳治疗老年骨质疏松患者的初步疗效观察(中国骨质疏松杂志，1997年2月第3卷第1期，53-54页)，结果表明单方的胆维丁乳虽然有一定效果，但还是不理想。2005年，阿仑膦酸钠维生素D3的复方片剂(商品名FOSAMAXPLUS D，美国默克公司)被FDA批准上市，其治疗骨质疏松的疗效优于单方的阿仑膦酸钠片，因为在防止骨流失的同时，补充的维生素D3能促进钙的吸收。但是维生素D3原料不稳定，除了给生产储存造成了很多不便外，对口服剂型造成了限制，目前经过国家SFDA批准的维生素D3产品只有注射液剂型，没有别的剂型。
现有技术中并没有公开胆维丁和阿仑膦酸钠的复方产品。
因此，为解决现有产品的不足，本专利将提供一种药物组合物及其各种剂型，该组合物对于治疗骨质疏松具有显著的疗效。
发明内容
本发明的发明人发现，联合使用阿仑膦酸钠和胆维丁对于治疗骨质疏松具有特别好的疗效。
本发明一方面提供了一种药物组合物，它包含阿仑膦酸钠、胆维丁、抗氧剂和药物上可接受的载体。
在本发明的一个优选实例中，所述抗氧剂选自甲酚、叔丁基-4-羟基茴香醚、维生素类抗氧剂如维生素C或E、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸盐酸盐、没食子酸乙脂和EDTA-2Na。
在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂和溶剂。
在本发明的一个优选实例中，所述阿仑膦酸钠的用量为5-100重量份，较好为10-90重量份，更好为10-80重量份，最好为10-70重量份。
在本发明的一个优选实例中，所述胆维丁的用量为0.1-0.5重量份，较好为0.11-0.4重量份，更好为0.12-0.3重量份，最好为0.14-0.28重量份。
在本发明的一个优选实例中，所述抗氧剂的用量为0.1-20重量份，较好为0.1-15重量份，更好为0.2-12重量份，最好为0.3-10重量份。
在本发明的一个优选实例中，所述药物组合物还包括增溶剂。
在本发明的一个优选实例中，所述增溶剂的用量为1-2000重量份，较好为2-1800重量份，更好为3-1700重量份，最好为5-1550重量份。
在本发明的一个优选实例中，所述药物组合物的剂型为颗粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液或溶液。
本发明另一方面提供了所述药物组合物在治疗骨质疏松中的用途。
本发明首次将阿仑膦酸钠和胆维丁组成复方，胆维丁是维生素D3和胆固醇的等克分子结合物，其原料胆维丁是维生素D3与胆固醇的等克分子复合形成的结晶，它的生物利用度和稳定性优于维生素D3，为生产和保存提供了便利条件，同时通过加入抗氧剂，更提高了稳定性，适合制成各种口服剂型，治疗日趋严重的中老年人骨质疏松症。
具体实施方式
本发明一方面提供了一种药物组合物，它包含阿仑膦酸钠、胆维丁、抗氧剂和药物上可接受的载体。
在本发明中，所述阿仑膦酸钠是常规的。通常，所述阿仑膦酸钠可以是任何形式的产品，例如可以是水合物的形式以及其它常规形式。在本发明的一个实例中，所述阿仑膦酸钠是市售产品，例如购自陕西汉江药业股份有限公司的三水阿仑膦酸单钠盐。
在本发明中，所述阿仑膦酸钠的用量是常规的，本领域的普通技术人员可以直接知道哪些用量可用于本发明中。在本发明的一个优选实例中，所述阿仑膦酸钠的用量为5-100重量份，较好为10-90重量份，更好为10-80重量份，最好为10-70重量份。
在本发明中，所述胆维丁是常规的。通常，所述胆维丁可以是任何形式的产品，例如固体粉末，乳液形式以及其它常规形式。在本发明的一个实例中，所述胆维丁是市售产品，例如购自重庆科瑞制药有限责任公司的胆维丁。
在本发明中，所述胆维丁的用量是常规的，本领域的普通技术人员可以直接知道哪些用量可用于本发明中。在本发明的一个优选实例中，所述胆维丁的用量为0.1-0.5重量份，较好为0.11-0.4重量份，更好为0.12-0.3重量份，最好为0.14-0.28重量份。
在本发明中，所述阿仑膦酸钠和胆维丁的用量比是常规的，本领域的普通技术人员根据上述两者的用量范围可以任意选择适当的重量比。在本发明的一个优选实例中，所述阿仑膦酸钠和胆维丁的重量比为100-1000，较好为150-750，更好为200-650，最好为250-500。
在本发明中，所述抗氧剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接知道哪些抗氧剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述抗氧剂选自甲酚、B.H.A(叔丁基-4-羟基茴香醚)、维生素类抗氧剂如维生素C或E、焦亚硫酸钠(Na2S2O5)、L-半胱氨酸盐酸盐(L-Cys盐酸盐)、没食子酸乙脂(C9H10O5)、EDTA-2Na等。
在本发明中，所述抗氧剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接得到所述抗氧剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述抗氧剂的用量为0.1-20重量份，较好为0.1-15重量份，更好为0.2-12重量份，最好为0.3-10重量份。
以所述药物组合物的总重量计，所述抗氧剂的含量一般为0.01-1重量％，较好为0.05-0.8重量％，更好为0.08-0.6重量％，最好为0.1-0.3重量％。
在本发明中，所述增溶剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接知道哪些增溶剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述增溶剂选自非离子表面活性剂(如吐温-80，司盘-85)、氢化蓖麻油和明胶。
在本发明中，所述增溶剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接得到所述增溶剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述增溶剂的用量为1-2000重量份，较好为2-1800重量份，更好为3-1700重量份，最好为5-1550重量份。
以所述药物组合物的总重量计，所述增溶剂的含量一般为1-10重量％，较好为1.5-9重量％，更好为2-8重量％，最好为3-7.5重量％。
在本发明中，所述药学上可接受的载体是常规的，本领域的普通技术人员可以直接知道哪些药学上可接受的载体可用于本发明中。通常，所述药学可接受的载体包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、溶剂等等。
在本发明中，所述载体的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本领域的常识可以直接得到所述载体的具体用量。在本发明的一个优选实例中，以所述药物组合物中的重量计，所述药学上可接受的载体的用量为30-99重量％，较好为35-97重量％，更好为40-95重量％，最好为54％-90重量％。
在本发明中，所述填充剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接知道哪些填充剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇和山梨醇。
在本发明中，所述填充剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接得到所述填充剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂的用量为40-200重量份，较好为50-180重量份，更好为60-150重量份，最好为80-130重量％。
以所述药物组合物的总重量计，所述填充剂的用量一般为20-80重量％，较好为25-75重量％，更好为28-65重量％，最好为30-60重量％。
在本发明中，所述崩解剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接知道哪些崩解剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自交联羟甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素等。
在本发明中，所述崩解剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接得到所述崩解剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂的用量1-50重量份，较好为2-40重量份，更好为4-30重量份，最好为6-20重量份。
以所述药物组合物的总重量计，所述崩解剂的用量一般为1-10重量％，较好为1.5-9重量％，更好为2-8重量％，最好为3％-7.5重量％。
在本发明中，所述助流剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接知道哪些助流剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述助流剂选自胶态二氧化硅。
在本发明中，所述助流剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接得到所述助流剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述助流剂的用量0.1-1重量份，较好为0.2-0.9重量份，更好为0.3-0.8重量份，最好为0.4-0.6重量份。
以所述药物组合物的总重量计，所述助流剂的用量一般为0.05-1重量％，较好为0.1-0.8重量％，更好为0.15-0.7重量％，最好为0.2％-0.5重量％。
在本发明中，所述润滑剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接知道哪些润滑剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉。
在本发明中，所述润滑剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接得到所述润滑剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂的用量0.1-1重量份，较好为0.15-0.9重量份，更好为0.2-0.8重量份，最好为0.2-0.6重量份。
以所述药物组合物的总重量计，所述润滑剂的用量一般为0.1-10重量％，较好为0.2-8重量％，更好为0.4-6重量％，最好为0.5-5重量％。
在本发明中，所述粘合剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接知道哪些粘合剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自水、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)溶液、无水乙醇或不同百分比的乙醇水溶液、淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、蔗糖溶液、甲基纤维素、羟丙纤维素等。
在本发明中，所述粘合剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接得到所述粘合剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂的用量0.1-50重量份，较好为0.5-30重量份，更好为0.8-20重量份，最好为1-10重量份。
以所述药物组合物的总重量计，所述粘合剂的用量一般为0.5-10重量％，较好为1-8重量％，更好为1.5-6重量份，最好为2-4.5重量％。
在本发明中，所述溶剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接知道哪些溶剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述溶剂选自水、茶油和聚乙二醇6000(PEG6000)。
在本发明中，所述溶剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的常识可以直接得到所述溶剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述溶剂的用量80-99.9重量％，较好为85-99重量％，更好为90-95重量％。
通常，本发明的药物组合物可以如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。
常见的药物剂型包括颗粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服给药。
对于口服给药，可使用片剂(普通片，分散片，口崩片)、胶囊(软胶囊，硬胶囊)、滴丸、颗粒(散剂)、乳剂或者溶液剂。
对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。口服给药是优选的。
实施例
实施例1：阿仑膦酸钠胆维丁普通片或胶囊
规格：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每片用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| 微晶纤维素(pH301) | 30mg | 日本旭化成公司 |
| 无水乳糖 | 43mg | 新西兰乳糖公司 |
| 交联羟甲纤维素钠 | 15mg | 安徽山河药用辅料有限公司 |
| 蔗糖 | 10mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 胶态二氧化硅 | 0.5mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 硬脂酸镁 | 0.2mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 明胶 | 25mg | 青海明胶股份有限公司 |
| 甲酚 | 0.3mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 食用变性淀粉 | 10mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 总重 | 225.51mg或225.65mg |
片剂制法：
(1)将0.14g胆维丁和25g明胶、0.3g甲酚加热溶解冷却，然后粉碎过筛，得到粉末混合物。以等量递加法在所得粉末混合物中加入43g无水乳糖、30g微晶纤维素和10g蔗糖，然后混合均匀得到均匀混合物。
(2)在步骤(1)所得混合物中加入91.37g三水阿仑膦酸单钠盐、15g交联羟甲纤维素钠和0.5g胶态二氧化硅，混合均匀，然后过60目筛得粉末混合物。
(3)用50％的淀粉浆将步骤(2)所得混合物制成软材，过30目筛；干燥后加入0.2g硬脂酸镁混合均匀。
(4)将步骤(3)所得混合物进行9mm浅凹冲压片，得1000粒片剂。
胶囊制法：
前三步同上。
(4)将步骤(3)所得混合物填充胶囊，得1000粒胶囊。
实施例2：阿仑膦酸钠胆维丁口服乳剂
规格：10ml：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和10ml：阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每瓶用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| 茶油 | 0.75g | 浙江龙游县聚兴粮油医药化工有限公司 |
| 吐温80 | 0.6g | 浙江龙游聚兴粮油医药化工有限公司 |
| 司盘-85 | 0.15g | 上海申宇医药化工有限公司 |
| B.H.A(叔丁基-4-羟基茴香醚) | 0.01g | 上海申宇医药化工有限公司 |
| 苯甲酸钠 | 0.03g | 湖南尔康制药有限公司 |
| 注射用水 | 加至10ml |
制法：
(1)将吐温-80、司盘-85和茶油加热至100℃进行灭菌处理，冷却后称取600g吐温-80，150g司盘-85和750g茶油置于容器中，混合成油相。
(2)将0.14g胆维丁和10gBHA逐步加入搅拌中的油相内，同时加热至55℃恒温，搅拌至其完全溶解后成油相A。
(3)将91.37g三水阿仑膦酸单钠盐和30g苯甲酸钠用30％注射用水溶解成水相B。
(4)在油相A中一次加入适量水相B，形成混合物；所得混合物在均质机中于4000-5000转/分的搅拌速度下制成W/O状的初乳；继续搅拌初乳，同时逐步加入水相B使之转相为O/W型乳剂，加注射用水至10000ml。
(5)将步骤(4)所得乳剂进行二次匀化，充氮，灌装10ml/瓶，得乳白色均匀乳状液的口服乳剂。
实施例3：阿仑膦酸钠胆维丁滴丸
规格：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每瓶用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| L-半胱氨酸盐酸盐 | 0.25mg | 上海味之素有限公司 |
| PEG6000 | 900mg | 上海浦东高南化工厂 |
制法：
(1)取900gPEG 6000油浴加热至135℃，然后在PEG6000中加入0.14g胆维丁、91.37g三水阿仑膦酸单钠盐和0.3g L-半胱氨酸盐酸盐，同时搅拌使全部溶解，趁热过滤；将滤液置于储液瓶中，于135℃保温。
(2)用管口内外径分别为9.0mm和9.8mm的滴管在步骤(1)所得滤液中滴入二甲硅油(外层为冰水浴)冷却液中，将该滤液冷凝成丸。
(3)将步骤(2)所得的丸进行洗丸，即得阿仑膦酸钠胆维丁滴丸。
实施例4：阿仑膦酸钠胆维丁软胶囊
规格：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每粒用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| 维生素E | 2mg | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 |
| 茶油 | 750mg | 浙江龙游县聚兴粮油医药化工有限公司 |
制法：
(1)将0.14g胆维丁加入750g茶油溶解，然后加入91.37g三水阿仑膦酸钠单钠盐，混合均匀得溶液。
(2)将步骤(2)所得溶液用旋转模压法制备软胶囊。
实施例5：阿仑膦酸钠胆维丁微丸(装胶囊)
规格：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每片用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| 微晶纤维素(pH301) | 30mg | 日本旭化成公司 |
| 无水乳糖 | 43mg | 新西兰乳糖公司 |
| 交联羟甲纤维素钠 | 15mg | 安徽山河药用辅料有限公司 |
| 蔗糖 | 10mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 明胶 | 5mg | 青海明胶股份有限公司 |
| 甲酚 | 0.3mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 食用变性淀粉 | 5.5mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 总重 | 200.31mg或200.45mg |
制法：
(1)将0.14g胆维丁溶于加热的5g明胶溶液中，然后加入0.3g甲酚，搅拌溶解。
(2)在步骤(1)所得溶液中再加入55g 10％淀粉浆液，搅拌均匀。
(3)将91.37g三水阿仑膦酸单钠盐和43g无水乳糖、30g微晶纤维素、10g蔗糖和15g交联羟甲纤维素钠以等量递加法混合均匀。
(4)将步骤(3)所得混合物加入步骤(2)所得淀粉浆中，然后将其制成软材；将所得软材用挤出制粒滚圆机挤出粒子并滚圆。
(5)将步骤(4)所得粒子低温干燥(真空烘箱或沸腾干燥机)，即得微丸。
(6)将步骤(5)所得微丸灌装至胶囊。
实施例6：阿仑膦酸钠胆维丁分散片
规格：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每片用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| 微晶纤维素(pH301) | 48mg | 日本旭化成公司 |
| 无水乳糖 | 80mg | 新西兰乳糖公司 |
| 羧甲基淀粉钠(CMS-Na) | 12.5mg | 安徽山河药用辅料有限公司 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) | 7.5mg | 德国BASF公司 |
| 十二烷基硫酸钠(SLS) | 2mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) | 1.0mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 硬脂酸镁 | 0.25mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 总重 | 242.76mg或242.9mg |
制法：
(1)将0.14g胆维丁、(2g)SLS和(80g)无水乳糖混合均匀，研磨进行微粉化。
(2)用等量递加法在步骤(1)所得粉末中加入91.37g三水阿仑膦酸单钠盐、48g微晶纤维素、6.25g CMS-Na和7.5g PVPP，混合均匀。
(3)使用20g 5％ PVP K30浆液将步骤(2)所得混合物制成软材，过24目筛，然后干燥。
(4)在步骤(3)所得干燥软材中加入6.25g CMS-Na和7.5g PVPP，混合均匀。
(5)在步骤(4)所得混合物中加入0.25g硬脂酸镁，混合均匀。
(6)使步骤(5)所得材料进行9mm浅凹冲压片，即得分散片。
实施例7：阿仑膦酸钠胆维丁散剂
规格：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每片用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| 微晶纤维素(pH301) | 30mg | 日本旭化成公司 |
| 无水乳糖 | 43mg | 新西兰乳糖公司 |
| 交联羟甲纤维素钠 | 15mg | 安徽山河药用辅料有限公司 |
| 蔗糖 | 10mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 明胶 | 5mg | 青海明胶股份有限公司 |
| 甲酚 | 0.3mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 聚维酮K30 | 5.5mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 西甲硅油 | 0.2mg | 广东美标辅料公司 |
| 羟丙甲纤维素 | 2mg | 上海卡乐康公司 |
| 香草奶油香精 | 1mg | 上海华宝香精有限公司 |
| 总重 | 201.51mg或201.65mg |
制法：
(1)将0.14g胆维丁溶于加热的5g明胶溶液中，在所得溶液中加入0.3g甲酚，搅拌溶解。
(2)在步骤(1)所得溶液中加入55g 10％聚维酮K30浆液，搅拌均匀。
(3)将91.37g三水阿仑膦酸单钠盐和43g无水乳糖、30g微晶纤维素、10g蔗糖和15g交联羟甲纤维素钠和1g香草奶油香精以等量递加法混合均匀。
(4)在步骤(2)所得聚维酮K30浆液中加入步骤(3)所得混合物，使制成软材，然后用挤出制粒滚圆机挤出粒子并滚圆。
(5)将步骤(4)所得粒子低温干燥(真空烘箱或沸腾干燥机)，然后用3％羟丙甲纤维素溶液包衣，使增重1％，得到包衣粉末。
(6)将步骤(5)所得包衣粉末包装在密封性良好的小袋中。
实施例8：阿仑膦酸钠胆维丁口崩片
规格：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每片用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| 微晶纤维素(pH302) | 56.5mg | 日本旭化成公司 |
| 无水乳糖 | 40mg | 国际特品公司 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL) | 6mg | 安徽山河药用辅料有限公司 |
| 明胶 | 5mg | 青海明胶股份有限公司 |
| 甲酚 | 0.3mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 硬脂酸镁 | 0.6mg | 湖州展望药业有限公司 |
| 总重 | 199.91mg或200.05mg |
制法：
(1)将0.14g胆维丁和5g明胶、0.3g甲酚加热溶解冷却，然后粉碎过筛。
(2)以等量递加法在步骤(1)所得混合物中加入91.37g三水阿仑膦酸单钠盐、40g无水乳糖、56.5g微晶纤维素、6gPVP-XL，混合均匀。
(3)在步骤(2)所得混合物中加入0.6g硬脂酸镁，然后混合2分钟。
(4)将步骤(3)所得混合物进行8mm浅凹冲压片，得片剂。
实施例9：阿仑膦酸钠胆维丁口服溶液
规格：阿仑膦酸钠70mg/0.14mg胆维丁(相当于2800IU维生素D3)
和阿仑膦酸钠70mg/0.28mg胆维丁(相当于5600IU维生素D3)
处方：
| 原辅料名称 | 每瓶用量 | 来源 |
| 三水阿仑膦酸单钠盐 | 91.37mg(相当于每片含70mg的阿仑膦酸钠) | 陕西汉江药业股份有限公司 |
| 胆维丁 | 0.14mg或0.28mg | 重庆科瑞制药有限责任公司 |
| 明胶 | 0.8g | 青海明胶股份有限公司 |
| 吐温80 | 0.6g | 浙江龙游聚兴粮油医药化工有限公司 |
| 司盘-85 | 0.15 | 上海申宇医药化工有限公司 |
| B.H.A(叔丁基-4-羟基茴香醚) | 0.01g | 上海申宇医药化工有限公司 |
| 苯甲酸钠 | 0.03g | 湖南尔康制药有限公司 |
| 注射用水 | 加至10ml |
制法：
(1)将600g吐温-80、150g司盘-85和800g明胶加热，然后加入0.14g胆维丁和10g BHA，搅拌溶解，成溶液A。
(2)将91.37g三水阿仑膦酸单钠盐和30g苯甲酸钠用5000g 80℃注射用水溶解，然后将所得溶液逐步加入溶液1中，同时搅拌1小时。
(3)继续逐步加入注射用水至10000ml。
(4)将步骤(3)所得溶液灌装至口服液瓶中。
实施例10：阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(复方)、阿仑膦酸钠/维生素D3片剂(复方)二者的生物利用度比较
吸收
阿仑膦酸钠
阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(实施例1)和阿仑膦酸钠/维生素D3片(复方)(美国默克公司，70mg/2800IU)中的阿仑膦酸钠是生物等效的。阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(实施例1)和阿仑膦酸钠片(单方)70-mg片中的阿仑膦酸钠是生物等效的。
以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前2小时给予阿仑膦酸钠5-70mg，其平均口服生物利用度在女性为0.64％，在男性口服10mg为0.59％。
胆维丁
空腹及标准早餐前2小时给药阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(实施例1)后，维生素D3的血浆-浓度-时间曲线下基线调整面积(AUC0-120小时)为120.7ng-hr/mL。维生素D3的基线调整平均最大血药浓度(Cmax)是4.0ng/mL，至最大血药浓度的基线调整平均时间(Tmax)是10.6小时。复方阿仑膦酸钠/胆维丁片剂中的2800IU的维生素D3的生物利用度与单独服用含2800IU维生素D3的胆维丁片的生物利用度相似，但优于单独服用2800IU的维生素D3的生物利用度。
胆维丁中维生素D3的基线调整平均AUC0-80小时和基线调整平均Cmax分别是355.6ng-hr/mL和10.8ng/mL。基线调整平均Tmax是9.2小时。复方阿仑膦酸钠/胆维丁片剂中的2800IU的维生素D3的生物利用度与单独服用5600IU维生素D3(给药两片2800IU维生素D3的胆维丁片)的生物利用度相似。
分布
阿仑膦酸钠
临床前研究表明，静脉给予雄性大鼠阿仑膦酸钠1mg/kg后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿***。其在人体内的平均分布稳态分布容积，除了骨组织外，至少为28L。阿仑膦酸钠的血浆蛋白结合率约为78％。
胆维丁
维生素D3作为乳糜微滴的一部分进入血液。维生素D3快速分布，大部分分布在肝脏进行代谢，生成25-羟基维生素D，即主要的储存形式。很少量分布在脂肪组织以维生素D3的形式储存为了以后释放进入循环。循环维生素D3和维生素D-结合蛋白结合。
代谢
阿仑膦酸钠
还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。
胆维丁
维生素D3在肝脏被羟化快速代谢为25-羟基维生素D3，接着在肾脏被代谢为具生物活性的1，25-二羟基维生素D3。在消除之前，羟化反应会进一步发生，另有小部分维生素D3进行葡糖苷酸反应。
清除
阿仑膦酸钠
一次性静脉给予C14标记的阿仑膦酸钠发现，约50％的放射活性在72小时内由尿***，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予10mg阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为71ml/min，全身清除率不超过200ml/min。静脉给药后6小时内其血浆浓度下降95％以上。其在人体的终末半衰期估计大于10年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。基于上述，表明在口服阿仑膦酸钠片(10mg每日)10年后每日从骨骼释放的阿仑膦酸钠的量大约是从胃肠吸收的量的25％。
胆维丁
当放射活性的维生素D3静注给健康受试物时，48小时后放射活性的平均尿清除量是给药剂量的2.4％，其平均粪便清除量是给药剂量的4.9％。维生素D3代谢产物几乎仅通过尿清除和粪清除。口服给药复方阿仑膦酸钠/胆维丁片剂一个剂量后，血浆中的维生素D3的基线调整的平均半衰期是大约14小时。
总结：阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(实施例1，70mg/2800IU)、阿仑膦酸钠/维生素D3片剂(美国默克公司，70mg/2800IU)二者的生物利用度，制剂中各成分均和其单方的生物利用度相似，不过胆维丁的生物利用度优于维生素D3，因此总体上，在生物利用度方面，阿仑膦酸钠/胆维丁片剂优于阿仑膦酸钠/维生素D3片剂。
实施例11：阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(实施例2，70mg/2800IU)和阿仑膦酸钠/维生素D3片(进口组，FOSAMAX PLUS D，70mg/2800IU)的疗效比较。
在一项15周的试验中，对象来自医院门诊和住院病人，30位绝经后妇女和男性，平均年龄71岁，患骨质疏松(腰椎骨矿物质密度〔BMD〕至少低于绝经期前的平均值的2.5标准偏差)，随机接受每周阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(70mg/2800IU)或者每周FOSAMAX PLUS D(70mg/2800IU)。实施例2与进口组相比，其25-羟基维生素D水平和显效率更高。
15周后的25-羟基维生素D最终水平和显效率在下表统计。
显效：完全缓解
有效：疼痛较原有程度减轻一半以上
无效：无改变或稍有缓解
实施例12：复方阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(实施例2)的疗效比较
完成上述15周基本试验治疗的患者都接受了接下来的为期24周的延长治疗，每人都接受了阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(实施例2，70mg/2800IU)，并随机安排接受附加的每周一次的维生素D3 2800IU补充(即维生素D35600IU治疗组)或者接受每周一次的安慰剂补充(即维生素D3 2800IU治疗组)。在24周的延长治疗后(即从试验开始的第39周后)，在维生素D3 5600IU治疗组和维生素D3 2800IU治疗组的25-羟基维生素D的平均水平分别是27.9ng/ml和25.6ng/ml。两治疗组在39周患高钙尿症的患者比例在统计学上没有差异。
在39周测得的最终25-羟基维生素D水平的分布总结在表2。
*患者为接受15周阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(70mg/2800IU)基本试验后继以为期24周的阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(70mg/2800IU)和附加的2800IU维生素D3的延长治疗临床试验。
**患者为接受15周阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(70mg/2800IU)基本试验后继以为期24周的阿仑膦酸钠/胆维丁片剂(70mg/2800IU)和附加的替代维生素D3的安慰剂的延长治疗临床试验。
Claims (10)
1.一种药物组合物，它包含阿仑膦酸钠、胆维丁、抗氧剂和药物上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧剂选自甲酚、叔丁基-4-羟基茴香醚、维生素类抗氧剂如维生素C或E、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸盐酸盐、没食子酸乙脂和EDTA-2Na。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂和溶剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阿仑膦酸钠的用量为5-100重量份，较好为10-90重量份，更好为10-80重量份，最好为10-70重量份。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述胆维丁的用量为0.1-0.5重量份，较好为0.11-0.4重量份，更好为0.12-0.3重量份，最好为0.14-0.28重量份。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧剂的用量为0.1-20重量份，较好为0.1-15重量份，更好为0.2-12重量份，最好为0.3-10重量份。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括增溶剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂的用量为1-2000重量份，较好为2-1800重量份，更好为3-1700重量份，最好为5-1550重量份。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为颗粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液或溶液。
10.权利要求1所述的药物组合物在治疗骨质疏松中的用途。
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