CN101443042A - Il-1抗体用于治疗眼疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及干扰IL-1受体相互作用的化合物在治疗和/或预防哺乳动物,尤其是人眼疾病或病症中的用途。
Description
本发明涉及IL-1受体干扰化合物(此处称作“IL-1化合物”)在眼疾病或病症的治疗和/或预防中的新用途,所述IL-1受体干扰化合物如干扰IL-1受体相互作用的小分子化合物、IL-1抗体或IL-1受体抗体,例如此处描述的IL-1结合分子,例如此处公开的抗体,例如IL-1结合化合物或IL-1受体结合化合物,和/或降低IL-1受体蛋白质水平的化合物;并且本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗和/或预防眼疾病或病症的方法。
白细胞介素-1(IL-1),优选白细胞介素-1α(IL-1α或白细胞介素-1α),更优选白细胞介素-1β(IL-1β或白细胞介素-1β此处具有相同含义)是调节宽范围免疫和炎症应答的有效免疫调节剂。通常,不适当或过量产生IL-1与多种疾病和病症(如败血病、脓毒性或内毒素性休克、***反应、哮喘、骨丢失、局部缺血、中风、风湿性关节炎和其他炎症病症)的病理学相关。例如,已提出IL-1β的抗体可用于治疗IL-1介导的疾病和病症;参阅例如,WO 95/01997及其前言中的讨论和WO 02/16436,其内容引入作为参考。
根据本发明,现已惊奇地发现IL-1化合物可用于预防和治疗哺乳动物(包括人)眼疾病或病症。
如此处所用,IL-1化合物为IL-1、IL-1α或IL-1β化合物,优选为IL-1α或IL-1β化合物,并更优选为IL-1β化合物。
待通过IL-1化合物治疗的或通过IL-1化合物可治疗的眼疾病或病症通常为但不局限于湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)、黄斑囊样水肿(CME)、非增殖性糖尿病性视网膜病变(NPDR)、增殖性糖尿病性视网膜病变(PDR)、黄斑囊样水肿、脉管炎(例如视网膜中央静脉阻塞)、视神经盘水肿、视网膜炎、结膜炎、眼色素层炎、脉络膜炎、多病灶脉络膜炎、眼组织胞浆菌病、睑缘炎、干眼症(舍格伦病),以及涉及炎症的其他眼疾病和病症,其中所述眼疾病或病症与眼睛新生血管形成、血管渗漏和/或视网膜水肿相关。优选地,IL-1β化合物可用于预防和治疗湿性AMD、干性AMD、CME、DME、NPDR、PDR、睑缘炎、干眼症和眼色素层炎,也优选湿性AMD、干性AMD、睑缘炎和干眼症,也优选为CME、DME、NPDR和PDR,也优选为睑缘炎和干眼症,特别是湿性AMD和干性AMD,并且也特别是湿性AMD。
在本说明书中,术语“治疗(treatment)”或“可治疗的”或“治疗(treat)”指预防性或防预性治疗;治愈性或疾病修饰治疗,包括治疗处于感染疾病危险中或怀疑已感染了所述疾病的患者;及生病或已诊断为患有疾病或医学病症的患者,并包括抑制临床复发。
根据本发明的特殊发现,提供以下实施方案:
本发明涉及用于预防和治疗哺乳动物(包括人)眼疾病或病症的组合物和方法。因此,IL-1组合物也可用于制备用于治疗眼疾病或病症的药物和药剂。在特定方面,此类药物和药剂包含治疗有效量的IL-1化合物及可药用载体。
在另一实施方案中,本发明提供特异性结合任何上文或下文描述的多肽(例如IL-1或IL-1受体,优选为IL-1)的抗体在预防和/或治疗如上文列出的那些眼疾病或病症(例如湿性AMD、干性AMD、DME、NPDR、PDR、眼色素层炎,以及涉及炎症的其他眼疾病和病症)的用途。
如此处所用,抗体是单克隆抗体,人源化抗体、抗体片段或单链抗体。优选地,所述抗体涉及结合IL-1的分离的抗体。优选地,所述抗体抑制或中和IL-1的活性(拮抗物抗体)。优选地,所述抗体是单克隆抗体,其具有人或非人互补决定区(CDR)残基和人框架区(FR)残基。可以标记抗体并将其固定在固相支持物上。同样优选地,所述抗体是抗体片段、单克隆抗体、单链抗体或抗独特型抗体。更优选地,本发明提供用于所预期用途的组合物,其与可药用载体混合,包含IL-1或IL-1受体抗体,优选IL-1抗体。所述组合物尤其包含治疗有效量的抗体。优选地,所述组合物为无菌的。可以以液体药物剂型的形式施用所述组合物,其可以保存以获得延长的保存稳定性。
在优选的实施方案中,本发明提供IL-1化合物,例如IL-1抗体(其能够阻断体内IL-1正反馈回路)在预防和/或治疗如上预期的眼疾病或病症中的用途。
在其他实施方案中,本发明涉及制品,其包含:
(a)包含IL-1或IL-1受体抗体,优选IL-1抗体的物质组合物;
(b)含有所述组合物的容器;和
(c)附着到所述容器上的标签,或所述容器中包括的包装说明书,其涉及所述IL-1或IL-1受体抗体,优选IL-1抗体在治疗眼疾病或病症,特别是上面预期的那些眼疾病或病症中的用途。
组合物可包含治疗有效量的IL-1或IL-1受体抗体,优选IL-1抗体。
在其他实施方案中,本发明提供如上定义的方法或用途,其包括共同施用治疗有效量的IL-1化合物和第二种药品,所述IL-1化合物为游离形式或盐形式,优选为药学上可接受的递送形式如经静脉或皮下,所述第二种药品例如为VEGF(血管内皮生长因子)拮抗物如pegabtanib钠,例如为VEGF选择性抗体如贝伐单抗,或VEGF选择性抗体片段如兰尼单抗(ranibizumab)。
在其他实施方案中,根据本发明使用的IL-1化合物是IL-1结合分子,其包含抗原结合位点,所述抗原结合位点包含至少一个免疫球蛋白重链可变结构域(VH),所述重链可变结构域序列依次包含高可变区CDR1、CDR2和CDR3,所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn,所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly,并且所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro;和其直接等同物。
在其他实施方案中,根据本发明使用的IL-1化合物是IL-β结合分子,其包含至少一个免疫球蛋白轻链可变结构域(VL),所述轻链可变结构域序列依次包含高可变区CDR1’、CDR2’和CDR3’,所述CDR1’具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His,所述CDR2’具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser,并且所述CDR3’具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro,和其直接等同物。
在其他实施方案中,根据本发明使用的IL-1化合物是单结构域IL-β结合分子,其包含含有如上定义的重链可变结构域(VH)的分离的免疫球蛋白重链,例如,该化合物用于制备治疗上文预期的眼疾病或病症的药剂。
在其他实施方案中,根据本发明使用的IL-1β化合物是IL-β结合分子,其包含重链(VH)和轻链(VL)可变结构域,其中所述IL-1β结合分子包含至少一个抗原结合位点,其包含:
a)免疫球蛋白重链可变结构域(VH),其依次包含高可变区CDR1、CDR2和CDR3,所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn,所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly,并且所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro,和
b)免疫球蛋白轻链可变结构域(VL),其依次包含高可变区CDR1’、CDR2’和CDR3’,所述CDR1’具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His,所述CDR2’具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser,并且所述CDR3’具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;
和其直接等同物。
除非另有说明,任何多肽链此处描述为具有以氨基端开始并以羧基端结束的氨基酸序列。
当抗原结合位点包含VH和VL结构域时,这些结构域可位于相同多肽分子上,或优选地,每一结构域可位于不同链上,VH结构域为免疫球蛋白重链的部分或其片段并且VL为免疫球蛋白轻链的部分或其片段。
如此处所用,“IL-β结合分子”指能够单独或与其他分子共同结合到IL-1β上的任何分子。可通过标准方法(定性分析),包括例如测定IL-1β与其受体结合的抑制作用的生物测定或任何种类的结合测定,并参考阴性对照检测(其中使用无相关特异性但具有相同同种型的抗体,例如抗CD25抗体)来显示或证实结合反应。有利地,可在竞争性结合测定中显示IL-β结合分子的结合。
在上述类似物中,“IL-1α结合分子”指能够单独或与其他分子共同结合到IL-1α上的任何分子,或“IL-1结合分子”指能够单独或与其他分子共同结合到IL-1上的任何分子。
抗原结合分子的实例包括如通过B细胞或杂交瘤产生的抗体和嵌合的、CDR移植的或人抗体或其任何片段,例如F(ab’)2和Fab片段,及单链或单结构域抗体。
单链抗体由抗体重链和轻链的可变结构域通过肽接头共价结合组成,所述肽接头通常由10至30个氨基酸,优选15至25个氨基酸组成。因此,该结构不包括重链和轻链的恒定部分,并且认为小肽间隔区应比整个恒定部分抗原性低。“嵌合抗体”意指抗体,其中的重链或轻链的恒定区或该两者是人类起源,而重链和轻链的可变结构域是非人类(例如鼠)起源或是人类起源但来自于不同人抗体。“CDR移植抗体”意指抗体,其中高可变区(CDR)来自供体抗体如非人(例如鼠)抗体或不同的人抗体,而免疫球蛋白的全部或基本上全部其他部分例如可变结构域的恒定区和高保守部分(即框架区)来自受体抗体(例如人起源抗体)。然而,CDR移植抗体可在框架区内,例如在毗邻高变区的部分框架区内,包含少数供体序列的氨基酸。“人抗体”意指抗体,其中重链和轻链的恒定区和可变区均是人类起源,或与人类起源的序列基本相同,不必须来自相同抗体并且包括由小鼠产生的抗体,所述小鼠中鼠免疫球蛋白可变部分基因和恒定部分基因已被它们的人类对应物取代,例如在EP 0546073 B1、USP 5545806、USP5569825、USP 5625126、USP 5633425、USP 5661016、USP 5770429、EP 0438474 B1和EP 0 463151 B1一般术语中所描述。
本发明特别优选的IL-1β结合分子是人抗体,尤其是如在下文实施例中和WO 02/16436中描述的ACZ 885抗体。
因此在本发明的优选抗体中,重链和轻链的可变结构域是人类起源,例如SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2中显示的ACZ 885抗体的那些可变结构域。恒定区结构域也优选包含合适的人恒定区结构域,例如“Sequencesof Proteins of Immunological Interest”中描述,Kabat E.A.等,USDepartment of Health and Human Services,Public Health Service,National Institute of Health。
高可变区可与任何类型的框架区结合,然而优选与人类起源的框架区结合。合适的框架区同上描述于Kabat E.A.等中。优选的重链框架是人重链框架,例如SEQ ID NO:1中显示的ACZ 885抗体的那些重链框架。其依次由FR1、FR2、FR3和FR4区域组成。类似的,SEQ ID NO:2显示优选的ACZ 885轻链框架,其依次由FR1’、FR2’、FR3’和FR4’组成。
因此,本发明也提供IL-1β结合分子,其包含至少一个含第一结构域和第二结构域的抗原结合位点,所述第一结构域具有与SEQ ID NO:1中显示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列,其始于第1位的氨基酸并结束于第118位的氨基酸,或为如上描述的第一结构域,所述第二结构域具有与SEQ ID NO:2中显示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列,其始于第1位的氨基酸并结束于第107位的氨基酸。
针对在所有人类中天然发现的蛋白质产生的单克隆抗体通常在非人类***中产生,例如在小鼠中产生并且像这样的通常为非人类蛋白质。作为其直接结果,由杂交瘤产生的异种抗体当施用给人时引起不期望的免疫反应,其主要由异种免疫球蛋白的恒定部分介导。这清楚地限制了此类抗体的使用,因为它们不能在延长的时期段内施用。因此特别优选使用单链、单结构域、嵌合的、CDR移植的或尤其人抗体,当其施用给人类时不可能引起重大的异源反应。
由上述看来,本发明更优选的IL-1β结合分子选自人IL-1β抗体,其至少包含:
a)免疫球蛋白重链或其片段,其包含(i)依次包含高可变区CDR1、CDR2和CDR3的可变结构域和(ii)人重链的恒定部分或其片段;所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn,所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly,并且所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro,和
b)免疫球蛋白轻链或其片段,其包含(i)依次包含高可变区和任选地也包含CDR1’、CDR2’和CDR3’高可变区的可变结构域和(ii)人轻链的恒定部分或其片段,所述CDR1’具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His,所述CDR2’具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser,并且所述CDR3’具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;
和其直接等同物。
或者,本发明的IL-1β结合分子可选自包含抗原结合位点的单链结合分子,所述抗原结合位点包含
a)依次包含高可变区CDR1、CDR2和CDR3的第一结构域,所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn,所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly,并且所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro,
b)包含高可变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的第二结构域,所述CDR1’具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His,所述CDR2’具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser,并且所述CDR3’具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro,和
c)肽接头,其结合到第一结构域的氨基末端和第二结构域的羧基末端,或者结合到第一结构域的羧基末端和第二结构域的氨基末端;
和其直接等同物。
如众所周知,氨基酸序列中微小的改变如一个、少数或甚至若干氨基酸的缺失、添加或替代可导致具有基本相同性质的原始蛋白质的等位形式。
因此,术语“其直接等同物”意指任何单结构域IL-1β结合分子(分子X),
(i)其中高可变区CDR1、CDR2和CDR3作为整体与如上显示的高可变区至少80%同源,优选至少90%同源,更优选至少95%同源,并且,
(ii)其能够与参考分子以基本相同的程度抑制IL-1β与其受体的结合,该参考分子具有与分子X相同的框架区,但具有与上文所示的相同的高可变区CDR1、CDR2和CDR3,
或者每个结合位点具有至少两个结构域的IL-1β结合分子(分子X’),
(i)其中高可变区CDR1、CDR2、CDR3、CDR1′、CDR2’和CDR3’作为整体与如上显示的高可变区至少80%同源,优选至少90%同源,更优选至少95%同源,并且
(ii)其能够与参考分子以基本相同的程度抑制IL-1β与其受体的结合,该参考分子具有与分子X’相同的框架区和恒定部分,但具有与上文所示的相同的高可变区CDR1、CDR2、CDR3、CDR1′、CDR2’和CDR3’。
本发明的另一方面也提供IL-1β结合分子,其包含重链(VH)和轻链(VL)可变结构域,其中所述IL-1β结合分子包含至少一个抗原结合位点,其包含:
a)免疫球蛋白重链可变结构域(VH),其依次包含高可变区CDR1、CDR2和CDR3,所述CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly,所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly,并且所述CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile,和
b)免疫球蛋白轻链可变结构域(VL),其包含具有氨基酸序列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro的CDR3.’高可变区;
和其直接等同物。
本发明的另一方面也提供IL-1β结合分子,其包含重链(VH)和轻链(VL)可变结构域,其中所述IL-1β结合分子包含至少一个抗原结合位点,其包含:
a)免疫球蛋白重链可变结构域(VH),其依次包含高可变区CDR1、CDR2和CDR3,所述CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly,所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly,并且所述CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile,和
b)免疫球蛋白轻链可变结构域(VL),其依次包含高可变区CDR1’、CDR2’和CDR3’,所述CDR1’具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Ala,所述CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr,并且所述CDR3’具有氨基酸序列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro;
其直接等同物。
在本说明书中,当将氨基酸序列中缺口或***计为不同残基进行最佳序列比对时,如果它们在类似位置具有至少80%的相同氨基酸残基,氨基酸序列之间为至少80%同源。
可在多种测定中,包 括WO 02/16436中描述的此类测定中方便地检测对IL-1β与其受体结合的抑制。术语“至相同的程度”意指在上文提及的一种测定中参考与等同分子在统计学基础上呈现基本相同的IL-1β结合抑制曲线。例如,本发明的IL-1β结合分子对抑制IL-1β与其受体的结合通常具有IC50,其在如上述测定中相应参考分子的IC50的+/-x5范围内,优选基本与之相同。
例如,所用的测定可以是通过可溶性IL-1受体与本发明的IL-1β结合分子竞争性抑制与IL-1的结合的测定。
最优选地,根据本发明使用的IL-1β结合分子是人IL-1抗体,其至少包含:
a)一条重链,其包含可变结构域和人重链的恒定部分,该可变结构域与SEQ ID NO:1中显示的氨基酸序列具有基本相同的氨基酸序列,始于第1位氨基酸并结束于第118位氨基酸;和
b)一条轻链,其包含可变结构域和人轻链的恒定部分,该可变结构域与SEQ ID NO:2中显示的氨基酸序列具有基本相同的氨基酸序列,始于第1位氨基酸并结束于第107位氨基酸。
最优选地,根据本发明使用的IL-1β结合分子是ACZ885(参阅实施例)。
人重链的恒定部分可以是γ1、γ2、γ3、γ4、μ、α1、α2、δ或ε型,优选为γ型,更优选为γ1型,然而人轻链的恒定部分可以是κ或λ型(其包括γ1、γ2和γ3亚型),但优选为K型。所有这些恒定部分的氨基酸序列见于如上Kabat等。
可通过重组DNA技术,例如WO 02/16436中所描述的,来产生本发明的IL-1β结合分子。
在本发明的另一实施方案中,IL-1β化合物可以是对人IL-1β的抗原表位具有结合特异性的抗体,所述人IL-1β的抗原表位包括含有成熟人IL-1β的Glu 64残基的环(成熟人IL-1β的残基Glu 64对应人IL-1β前体的残基180)。该表位位于IL-1β受体的识别位点之外,并因此最令人惊奇的是该表位的抗体,例如ACZ 885抗体能够抑制IL-1β与其受体的结合。因此此类抗体用于治疗上文预期的眼疾病或病症是新颖的并包括于本发明的范围内。
因此,本发明的另一个方面包括IL-1β抗体在治疗上文预期的眼疾病或病症中的用途,所述IL-1β抗体对人IL-1β的抗原表位具有抗原结合特异性并能够抑制IL-1β与其受体的结合,所述人IL-1β的抗原表位包括含有成熟人IL-1β的Glu 64残基的环。
本发明的另一方面包括:
i)IL-1β的抗体在预防和或治疗上文预期的眼疾病或病症中的用途,所述IL-1β的抗体对成熟人IL-1β的抗原表位具有抗原结合特异性并能抑制IL-1β与其受体的结合,所述成熟人IL-1β的抗原表位包括含有Glu 64的环,
ii)用于在患者中预防和或治疗上文预期的眼疾病或病症的方法,所述方法包括向患者施用有效量的IL-1β抗体,所述IL-1β抗体对成熟人IL-1β的抗原表位具有抗原结合特异性并能够抑制IL-1β与其受体的结合,所述成熟人IL-1β的抗原表位包括含有Glu 64的环;
iii)药物组合物,其包含IL-1β抗体,以及可药用赋形剂、稀释剂或载体,所述抗体对成熟人IL-1β的抗原表位(其包括含有Glu 64的环)具有抗原结合特异性,并能够抑制IL-1β与其受体结合;所述药物组合物用于治疗上文预期的眼疾病或病症,
iv)IL-1β抗体在用于制备用于治疗上文预期的眼疾病或病症的药剂中的用途,所述IL-1β抗体对成熟人IL-1β的抗原表位具有抗原结合特异性并能抑制IL-1β与其受体结合,所述成熟人IL-1β的抗原表位包括含有Glu64的环。
为了本说明书的目的,抗体“能够抑制与IL-1β的结合”,如果所述抗体抑制IL-1β与其受体结合能够基本上达到ACZ 885抗体抑制IL-1β与其受体结合相同的程度,即具有例如在实施例中公开的标准BIAcore分析中测定的10nM或更低,例如1nM或更低,优选100pM或更低,更优选50pM或更低的解离平衡常数(KD)。
因此,本发明的另一方面提供IL-1β抗体在治疗上文预期的眼疾病或病症中的用途,所述IL-1β抗体具有约10nM、1nM,优选100pM,更优选50pM或更低的结合IL-1β的KD。本发明的该方面也包括此类高亲和力抗体的使用方法和组合物,所述抗体如上描述为IL-1β抗体,其对成熟人IL-1β的抗原决定簇(其包括含有Glu 64的环)具有结合特异性。
此处本发明抗体意指:如上定义的IL-1β结合分子,特别是根据本发明第一和第二方面的IL-1β结合分子,其是对成熟人IL-1β的抗原表位具有结合特异性的抗体(所述成熟人IL-1β的抗原表位包括含有Glu 64的环),尤其是能够抑制IL-1β与其受体结合的抗体;和具有约10nM、1nM,优选100pM,更优选50pM或更低的结合IL-1β的KD的IL-1β抗体。
在本发明的另一个实施方案中,IL-1β化合物例如本发明的抗体的其他用途如下:
预防和治疗上文预期的眼疾病或病症。
对于此处公开的所有适应症,适当剂量当然根据例如特定的IL-1β化合物,例如待使用的本发明抗体、宿主、给药方式,以及待治疗的疾病的性质和严重性而变化。然而,在预防性使用中,令人满意的结果表明通常由每千克体重从约0.05mg至约10mg,更通常在每千克体重从约0.1mg至约5mg的剂量获得。本发明的抗体方便地经肠胃外、静脉内(例如向肘前静脉或其他外周静脉)、肌内或皮下施用。此外,本发明的抗体可局部施用,例如直接玻璃体内注射、结膜下注射、眼球囊下(subtenon)注射、眼周(peribulbar)注射、眼压可植入装置和局部(滴眼液或软膏)应用。
在另一个实施方案中,本发明涉及用于治疗用途的令人惊奇的施用频率,即利用IL-1β化合物,优选IL-1β抗体,更优选ACZ885(典型剂量,例如在患者每千克体重约0.1mg至约50mg间,更优选在0.5mg至20mg间,甚至更优选从1mg至10mg的ACZ885)的治疗方案可以是每周一次或更低频率,更优选为每2个周一次或更低频率,更优选为每3个周一次或更低频率,更优选为每月一次或更低频率,更优选为每2个月一次或更低频率,更优选为每3个月一次或更低频率,甚至更优选为每4个月一次或更低频率,甚至更优选为每5个月一次或更低频率或甚至更优选为每6个月一次或更低频率。最优选为每月一次。
优选地,本发明的IL-1β化合物经肠胃外、静脉内(例如向肘前静脉或其他外周静脉)、肌内或皮下施用。此外,本发明的抗体可局部施用,例如直接玻璃体内注射、结膜下注射、眼球囊下注射、眼周注射、眼内可植入装置,以及局部(软膏或滴眼液)施用。
可以以常规方式制备本发明的药物组合物。本发明的组合物优选以冻干形式提供。为了直接施用,其溶解在合适的水载体中,例如用于注射的无菌水或无菌缓冲生理盐水。如果想要配制通过输注而非快速浓注来施用的更大体积的溶液,在配制时将人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液掺入到盐水中是有利的。过量的此类生理惰性蛋白质的存在避免了吸附到输注溶液所用的容器和管壁上造成的抗体损失。如果使用白蛋白,合适的浓度是以盐溶液重量计从0.5至4.5%。
通过以下实施例中的说明进一步描述本发明。
实施例
实施例1:ACZ885
例如在WO 02/16436中描述了ACZ885结构和组成。简言之,重链和轻链可变结构域的氨基端序列和对应DNA序列提供于下面的SEQ IDNO:1和SEQ ID NO:2中,其中CDR由斜体和下划线格式所示。
ACZ885重链可变结构域SEQ ID NO:1
TCAG
Q -1
GTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC
V Q L V E S G G G V V Q P G R S L R L S -21
TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGTTTATGGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCA
C A A S G F T F S V Y G M N W V R Q A P -41
GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAATTATTTGGTATGATGGAGATAATCAATACTATGCA
G K G L E W V A I I W Y D G D N Q Y Y A -61
GACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTG
D S V K G R F T I S R D N S K N T L Y L -81
CAAATGAACGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGAGAGATCTTAGG
Q M N G L R A E D T A V Y Y C A R D L R -101
ACTGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTC
T G P F D Y W G Q G T L V T V S S 118
ACZ885轻链可变结构域SEQ ID NO:2
TGAA
E -1
ATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATC
I V L T Q S P D F Q S V T P K E K V T I -21
ACCTGCCGGGCCAGTCAGAGCATTGGTAGTAGCTTACACTGGTACCAGCAGAAACCAGAT
T C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P D -41
CAGTCTCCAAAGCTCCTCATCAAGTATGCTTCCCAGTCCTTCTCAGGGGTCCCCTCGAGG
Q S P K L L I K Y A S Q S F S G V P S R -61
TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCCTCACCATCAATAGCCTGGAAGCTGAA
F S G S G S G T D F T L T I N S L E A E -81
GATGCTGCAGCGTATTACTGTCATCAGAGTAGTAGTTTACCATTCACTTTCGGCCCTGGG
D A A A Y Y C H Q S S S L P F T F G P G -101
ACCAAAGTGGATATCAAA -107
T K V D I K
实施例2:ACZ885的生物化学和生物学数据
发现单克隆抗体ACZ885在体外中和白细胞介素-1β的活性。通过表面等离振子共振分析还表征了单克隆抗体与重组人类IL-1β的结合。通过与可溶性IL-1受体的竞争结合研究评估中和的模式。抗体ACZ885对于重组和天然产生的IL-1β的生物学活性在初级人类细胞中测定,所述细胞对IL-1β的刺激响应。
解离平衡常数的测定
通过表面等离振子共振分析测定重组人类IL-1β结合到ACZ885的结合和解离速率常数。将ACZ885固定化,且通过表面等离振子共振在1至4nM的浓度范围内测定重组IL-1β的结合。所选公式(format)代表单价的相互作用并因此允许按1:1的化学计量来处理IL-1β与ACZ885的结合事件。使用BIAevaluation软件进行数据分析。
kon[105/Ms] | koff[10-5/s] | KD[pM] | ||
ACZ885 | 11.0+/-0.23 | 3.3+/-0.27 | 30.5+/-2.6 | n=22 |
结论:ACZ885以非常高的亲和力结合到重组人类IL-1β上。
实施例3:ACZ885的临床试验(一般方面)
为评估IL-1β化合物例如ACZ885的适宜性,进行ACZ885(人类抗IL-1β单克隆抗体)的开放性、单中心剂量滴定研究来评估在患有上面涵盖的眼疾病或病症的患者中的临床效力、安全性、药物代谢动力学和药物动力学。
通过ACZ885的单剂量输注(10mg/kg,静脉内)处理患者。通过症状(例如,视敏度、眼刺激和炎症、眼痛)的改善、眼部病症(例如,眼睑红肿的强度(睑缘炎征兆);前房或玻璃体中炎性细胞数目和溢泌物的量;结膜、虹膜、视网膜、脉络膜或巩膜中炎性损伤的数目、大小和强度;如利用眼部同步断层扫描(ocular coherence tomography)测定的视网膜肿胀和尤其是黄斑肿胀,也称为黄斑水肿;以及角质层、虹膜中、或来自视网膜或视神经的生长的新血管的数量)的改善,和通过降低血液中急性期蛋白质血清淀粉样蛋白(SAA)和c反应蛋白(CRP)来测定临床反应。此外,通过分析从外周血细胞获得的mRNA来评估对处理的反应。临床症状再次出现后给予第二次处理(1mg/kg,静脉内)。
结果:3天内患者体内临床症状(发热、疹、结膜炎)减轻且CRP和SAA降低至正常范围(<10mg/L)。经第一次输注,临床症状的减轻持续至少134天,一般介于160至200天之间。用更低剂量进行第二次处理后,患者反应为症状的改善和急性期蛋白质的正常化。
从外周血细胞获得的mRNA的分析证明用ACZ885处理后的24小时内IL-1b和IL-1b诱导的基因的转录下调。这暗示ACZ885能够体内阻断导致这些患者中自持IL-1b过量产生的正反馈回路。通过ACZ885的PK/PD效应的最初表征(其证实在这些患者中用ACZ885处理后IL-1b产生的阻断)也支持了该观点。ACZ885的这种特殊能力可能有助于(形成)其长效的临床效应。
实施例4:ACZ885在眼疾病中的临床试验
为评估IL-1β化合物例如ACZ885的适宜性,进行ACZ885(人类抗IL-1β单克隆抗体)的双盲、多中心研究,以评估相比于兰尼单抗(人类VEGF单克隆片段抗体),ACZ885在湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)患者中的临床效力和安全性。
用单一剂量的ACZ885(10mg/kg静脉输注)或兰尼单抗(玻璃体内注射300mg)处理湿性年龄相关性黄斑变性患者。在施用ACZ885后第1个月时通过症状的改善(例如最佳矫正视敏度)和视网膜厚度、脉络膜新生血管形成损伤大小和血管渗漏中的临床变化来测定临床反应。此外,测定***标记物(例如白细胞介素-6、c反应蛋白、和肿瘤坏死因子α)作为检测指标(exploratory endpoint)以评估与疾病进展的关联。第1个月后,终止效力研究且如需要(由研究者决定)用兰尼单抗处理达到下列标准的患者:从基线丧失超过5个字母的最佳矫正视敏度或通过光学同步断层扫描测量到的视网膜厚度的减少少于50微米。将观察所有患者至第6个月以评估ACZ885的安全性。
结果:观查到ACZ885的静脉输注是安全且易于忍受的。未观查到眼部不利效应。此外,通过光学同步断层扫描测量到的视网膜厚度也在第1个月后减少至临床显著水平。
实施例5:检测IL-1β抗体效力的动物模型
由于ACZ885的物种特异性,使用替代鼠IL-1β抗体来评估IL-1β化合物在疾病的不同动物模型中的效力。
I.小鼠中激光诱导的脉络膜新生血管形成:小鼠不形成年龄相关性黄斑变性,然而,可通过使用激光在Bruch膜上灼伤焦点破裂(burn focaldisruption)来诱导与人类AMD类似的脉络膜新生血管形成。该损伤刺激下面的脉络膜毛细血管向RPE层和视网膜下空间的异常生长,导致脉络膜新生血管形成。对于所有类型的脉络膜新生血管形成(CNV),Bruch膜的破裂是普遍的,包括与湿型AMD相关的那些脉络膜新生血管形成。经静脉内、皮下或玻璃体内施用替代IL-1β抗体来预防或治疗由激光产生的脉络膜新生血管形成。然后通过制备视网膜铺片(flat mount)使脉络膜新生血管形成的大小及血管渗漏可视化来评价脉络膜新生血管形成。观察到所有类型的IL-1β抗体施用导致脉络膜新生血管形成大小和血管渗漏面积的显著降低。
II. Streptazotocin在小鼠中诱导糖尿病性视网膜病变:通过施用streptazotocin在小鼠中诱导糖尿病性视网膜病变。Streptazotocin破坏胰的β细胞,诱导糖尿病状态。一段时间后,小鼠发生糖尿病性视网膜病变。经静脉内、皮下或玻璃体内施用替代IL-1β抗体来预防或治疗发生的糖尿病性视网膜病变。通过测定视网膜血管对增加的氧的反应性(如通过功能性磁共振成像测定)来评估早期糖尿病性视网膜病变。观察到与未处理相比所有类型的IL-1β抗体施用均导致血管反应性的增加。
III.在IL-1β敲除小鼠中激光诱导脉络膜新生血管形成:使用IL-1β敲除小鼠验证IL-1β在小鼠湿性AMD模型、激光诱导CNV中的作用。通过制备视网膜铺片使脉络膜新生血管形成的大小及血管渗漏可视化来评估由于缺乏IL-1β导致的脉络膜新生血管形成的抑制。观察到在IL-1β敲除小鼠中,与野生型小鼠相比激光诱导的CNV显著降低。结果,在IL-1β敲除小鼠中血管渗漏也显著降低。
IV.氧诱导的视网膜病变(OIR):通过将小鼠短暂暴露于增加的环境氧中(高氧)产生OIR,导致中央视网膜中发生的微脉管***堵塞。随后将动物放回室内空气中导致视网膜中相对含氧量低的情况,其转而刺激视网膜新生血管形成(其具有糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变和其他局部缺血性视网膜病变的特征)。经静脉内、皮下或玻璃体内施用替代IL-1β抗体来预防或治疗视网膜新生血管形成。通过制备视网膜铺片使视网膜新生血管形成的大小可视化来评估视网膜新生血管形成。观察到与未处理小鼠相比所有类型的IL-1β抗体施用均导致视网膜新生血管形成的大小显著降低。
IL-1β诱导视网膜炎症:直接玻璃体内注射人类IL-1β诱导眼新生血管形成、视网膜炎症和血视网膜屏障损伤。通过免疫组织化学分析评估静脉内或皮下施用ACZ885抑制并消退眼新生血管形成、视网膜炎症和血视网膜屏障损伤。
Claims (12)
1. IL-1化合物在制备用于治疗眼疾病或病症的药物中的用途。
2.用于在所需患者中治疗眼疾病或病症的方法,其包含对所述患者施用有效量的IL-1化合物。
3.用于治疗眼疾病或病症的药物组合物,其包含IL-1化合物,所述IL-1化合物与可药用赋形剂、稀释剂或载体组合。
4.根据前述权利要求1、2或3中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述IL-β化合物是IL-1、IL-1α或IL-1β化合物,优选为IL-1α或IL-1β化合物,并且更优选为IL-1β化合物。
5.根据前述权利要求1、2、3或4中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述IL-1化合物尤其是包含抗原结合位点的IL-1β结合分子,所述抗原结合位点包含至少一个免疫球蛋白重链可变结构域(VH),所述免疫球蛋白重链可变结构域依次包含高可变区CDR1、CDR2和CDR3,所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn,所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly,并且所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro;和其直接等同物。
6.根据前述权利要求1至5中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述IL-1化合物尤其是包含重链(VH)和轻链(VL)可变结构域的IL-1β结合分子,其中所述IL-1β结合分子包含至少一个抗原结合位点,所述抗原结合位点包含:
a)免疫球蛋白重链可变结构域(VH),其依次包含高可变区CDR1、CDR2和CDR3,所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn,所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly,并且所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro,和
b)免疫球蛋白轻链可变结构域(VL),其依次包含高可变区CDR1’、CDR2’和CDR3’,所述CDR1’具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His,所述CDR2’具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser,并且所述CDR3’具有氨基酸序列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro;
和其直接等同物。
7.根据前述权利要求1至6中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述IL-1化合物是包含至少一个抗原结合位点的IL-1β结合分子,所述抗原结合位点包含第一结构域和第二结构域,所述第一结构域具有与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列,所述第二结构域具有与SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列。
8.根据前述权利要求1至7中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述眼疾病或病症选自:湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)、黄斑囊样水肿(CME)、非增殖性糖尿病性视网膜病变(NPDR)、增殖性糖尿病性视网膜病变(PDR)、黄斑囊样水肿、脉管炎(例如视网膜中央静脉阻塞)、视神经盘水肿、视网膜炎、结膜炎、眼色素层炎、脉络膜炎、多病灶脉络膜炎、眼组织胞浆菌病、睑缘炎、干眼症(舍格伦病)和涉及炎症的其他眼疾病和病症,其中所述眼疾病或病症与眼睛新生血管形成、血管渗漏和/或视网膜水肿相关;优选来自湿性AMD、干性AMD、CME、DME、NPDR、PDR、睑缘炎、干眼症和眼色素层炎;更优选来自湿性AMD、干性AMD、睑缘炎和干眼症;更优选来自CME、DME、NPDR和PDR;更优选来自睑缘炎和干眼症;特别来自湿性AMD和干性AMD;并尤其来自湿性AMD。
9.根据前述权利要求1至8中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述IL-1化合物一周施用一次或以更低的频繁施用。
10.根据前述权利要求1至8中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述IL-化合物的施用是皮下注射、静脉内注射/输注、肌内注射、玻璃体内注射、缓释的眼内植入物、眼球囊下注射或植入物、结膜下注射、近巩膜(juxtascleral)注射或植入物、眼周注射,以及局部(软膏或滴眼液)施用。
11.根据前述权利要求中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述IL-1化合物是IL-1β结合化合物,或IL-1β受体结合化合物,或降低IL-1β或IL-1β受体蛋白质水平的化合物。
12.根据前述权利要求中任一项的用途、治疗方法或药物组合物,其中所述IL-1化合物是IL-1β抗体。
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