CN101426502A - 治疗或预防炎症性皮肤疾病的化合物、制剂及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在用于治疗炎症性皮肤疾病的方法、化合物、以及局部用制剂中结合使用以下化学式(I，II，III)表示的化合物：其中R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、烷基或烷氧基，R4和R5每一个独立地为氢、烷基或烷氧基，而R6和R7每一个独立地为氢、硝基、烷基或烷氧基；其中A1、A3和A4每一个独立地为氢或烷基，而A2独立地为氢或羟基；以及其中B1、B2和B3每一个独立地为氢、羟基或烷氧基，而B4和B5每一个独立地为氢或烷基，将这样的化合物作为喷雾剂、合剂、气雾剂(气溶胶)、溶液、洗剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂(泥膏剂)、油膏、乳剂和悬浮液局部地施加以治疗炎症性皮肤疾病及与其相关的症状。

Description

治疗或预防炎症性皮肤疾病的化合物、制剂及方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2004年5月25日提交的美国专利申请第60/574,142号的优先权，其内容结合于此作为参考。本申请也是2004年5月25日提交的美国专利申请第10/853,585号的分案，其依次要求2003年5月27日提交的美国专利申请第60/473,611号的优先权，其内容均结合于此作为参考。
技术领域
本发明涉及治疗或预防炎症性皮肤疾病(皮肤发炎病症)的化合物和方法。本发明提供的化合物和方法特别适用于治疗或预防炎症性皮肤疾病及与其相关的症状。
背景技术
许多人都受到炎症性皮肤疾病的影响，其导致难看和疼痛的皮疹、痤疮、持续的红血管和痤疮类皮疹，如斑疹、小结以及会渗脓或结痂的脓疱。炎症性皮肤疾病经常会导致强烈的心理困扰。红斑痤疮是常见的炎症性皮肤疾病，在美国受其影响的人数超过了1千万。红斑痤疮(酒糟鼻)通常涉及到面颊、鼻子、下颚和前额，发作的典型年龄为30～60岁。参见例如Zuber T.J.，Rosacea：Beyond First Blush 32 HOSP.PRACT.188-189(1997)；THE MERCK MANUAL 813-814(Keryn A.G.Lane et al.eds.17th ed.2001)。许多人在患上早期红斑痤疮时错误地认为是成年痤疮、风吹日晒、或老化的正常效应。
红斑痤疮以面部皮肤的经常性潮红和经常性刺激开始而逐渐形成。
更严重的红斑痤疮特征在于血管期，其中患者逐渐表现出严重的红斑(皮肤异常发红)和毛细血管扩张(由于毛细血管和微动脉的异常扩张而可见的红丝)。也会发展成脓疱类皮疹，其可以是固体状(称为丘疹或小结)或翘嘴(puss filled)(称为脓疱)。这样的皮疹经常看起来像粉刺，但是一般没有白头或黑头(粉刺的通常症状)。后期的红斑痤疮的特征在于鼻赘(鼻子胀大)。如果放任不处理，红斑痤疮会发展成不可修复的毁容。红斑痤疮症经常由于日晒、温度变化或极端温度、风吹和吃某些食物如辛辣食物、咖啡因和酒精而加重。
红斑痤疮的准确致病机理仍不清楚，但是病理学过程被良好描述。例如，与红斑痤疮相关的红斑是由于面部表层血管扩张所致。Zuber T.J.，Rosacea：Beyond First Blush 32 
Figure A200580022382D0008115603QIETU
.188-189(1997)。
对于像红斑痤疮的许多炎症性皮肤疾病还没有知晓的治愈。目前的治疗(涉及控制发红、发炎和皮疹)在许多患者中效用有限并且通常只能用于有限的时间期。标准治疗包括避免触发因素如日晒，风吹、饮酒、辛辣食物和刺激性面部清洁剂、洗液以及化妆品。抗生素是传统的首选疗法。用口服抗生素如四环素、二甲胺四环素、强力霉素或克拉霉素的长期治疗(5～8周或更长)可以控制皮疹(skineruption)。可替换的口服疗法包括维生素A药物，如异维A酸和抗真菌药物。遗憾的是，这样的口服药经常导致副作用并且许多人对此具有有限的耐受性。局部治疗，如局部施用抗生素和抗真菌剂(如甲硝哒唑)或类固醇是可以获得的，但同样具有有限的效用并且不能治疗所有症状。例如，异维A酸具有严重产生畸形的副作用，并且对于育儿年龄的女性患者必须使用有效的生育控制或避免这种疗法。局部治疗包括局部施用的甲硝哒唑，局部施用的类固醇、局部施用的壬二酸、局部施用的维甲酸或维甲醛以及局部的维生素C制剂，其都可利用但是疗效有限并且不能治疗所有的症状。外科手术，如激光去除血管，一般是别无他法时的最后手段，但是如果其它治疗无效时也是可以使用的。在患有鼻子增生的患者中，手术性还原可以改善患者的容貌，但是不能治疗疾病本身。混合的光脉冲(强力脉冲光)疗法，已经在一些患者中证实对于与某些炎症性皮肤疾病如红斑痤疮相关的症状具有一定的效用。因此，仍然存在对于治疗诸如红斑痤疮的炎症性皮肤疾病及其症状的局部用制剂(topic formulation)的需求。
α2肾上腺素受体的激动剂已经治疗地用于许多疾病，包括高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、强直、青光眼、腹泻，以及用于***剂停药症状的抑制(J.P.Heible and R.R.Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors，p.180-206in Progress in Basicand Clinical Pharmacology Vol.8，P.Lomax and E.S.Vesell Ed.，Karger，1991)。
肾上腺素受体激动剂(如可乐宁)主要口服使用，尽管已知有膏贴剂。现有制剂的目标是将***内部剂量的化合物递送至患者。已知α2激动剂调节患者中心和外周血管收缩。具体而言，已知α2肾上腺素受体激动剂响应由于冷或应激刺激而引起***微动脉的血管收缩。
许多专利都描述了溴莫尼定(brimonidine)用于治疗眼科病症和眼病。在加拿大专利CA2326690中，描述了仅仅用于眼睛的局部眼用制剂的应用以治疗眼病。该加拿大专利讨论了用局部(眼中)、口服或非肠道使用眼用制剂的问题，以及其对***的影响，包括一些限制其用途的严重问题。这些***的影响包括β-阻断剂如噻吗咯尔(timolol)对心肺的影响；使用阿托品致使的嘴干、潮红、发烧、心跳加快、尿潴留、痉挛和易激惹；使用去氧肾上腺素导致的高血压；使用缩瞳药导致增加的流涎、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛、支气管分泌物、哮喘、心搏徐缓、感觉异常性；使用可乐宁导致的高血压；以及使用阿泊拉可乐定和溴莫尼定导致的嘴干、疲劳和倦睡。
还没有含α2肾上腺素受体激动剂的组合物可将该激动剂的剂量递送到患者，以改善红斑痤疮或其它炎症性皮肤疾病的症状，同时不会引起***的副作用。也还没有含α2肾上腺素受体激动剂的局部皮肤用组合物可将该激动剂的剂量递送到患者，以改善红斑痤疮或其它炎症性皮肤疾病的症状，同时不会引起***的副作用。
发明内容
本发明提供了用于治疗炎症性皮肤疾病及其症状的方法、化合物以及局部皮肤用制剂。本发明的方法、化合物和制剂对于治疗红斑痤疮特别有效，而且也可用于治疗其它炎症性皮肤疾病，包括但不限于皮炎，如接触性皮炎、过敏性皮炎、脂溢性皮炎、铜钱癣、通常性剥脱性皮炎(generalized exfoliative derm atitis)、statis皮炎、单纯慢性苔癣；毛囊和皮脂腺紊乱，如粉刺、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻(鼻赘)、口周皮炎和须部假性毛囊炎；以及发炎性反应，如药疹、多形红斑、结节性红斑和环状肉芽肿。本发明的化合物是α2肾上腺素受体激动剂，其可作用于外周血管以使血管收缩，从而改善炎症性皮肤疾病的症状。该化合物以局部皮肤用组合物递送，以保证该化合物在患者皮肤中有效，但是渗入皮肤的量不足以诱导严重的***副作用。
本发明一个具体实施方式的化合物由以下化学式I表示：
Figure A200580022382D00111
其中R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基；R4和R5每一个独立地为氢、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基；以及R6和R7每一个独立地为氢、硝基、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在化学式I的化合物的优选具体实施方式中，R6和R7都为氢。在另一优选具体实施方式中，R4和R5都为氢。
为了治疗或预防炎症性皮肤疾病，根据本发明的方法，本发明的这个具体实施方式的化合物是局部施用的。本发明的化合物优选以局部用制剂进行递送。用于本发明化合物的局部递送的制剂在本技术领域内是熟知的，诸如水溶液或非水溶液或悬液、乳剂、洗剂、凝胶或软膏。
本发明的另一具体实施方式的化合物由以下化学式II表示：
Figure A200580022382D00112
本发明的另一具体实施方式的化合物由以下化学式III表示：
本发明的其它具体实施方式的化合物如下所示：
Figure A200580022382D00122
本发明的这些和其它特点、方面和优点参照以下的详细描述、实施例以及权利要求书将更好地被理解。
具体实施方式
1.1 本发明的化合物
在一个具体实施方式中，本发明涉及化学式I的化合物：
Figure A200580022382D00123
其中R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基；R4和R5每一个独立地为氢、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基；以及R6和R7每一个独立地为氢、硝基、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在化学式I的化合物的优选具体实施方式中，R6和R7都为氢。在另一优选具体实施方式中，R4和R5都为氢。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及化学式Ia的化合物：
Figure A200580022382D00131
其中R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基；R4和R5每一个独立地为氢、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基；以及R6和R7每一个独立地为氢、硝基、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在化学式Ia的化合物的优选具体实施方式中，R6和R7都为氢。在另一优选具体实施方式中，R4和R5都为氢。在化学式Ia的化合物的又一优选具体实施方式中，R2和R3都为氢，并且R1为卤素，优选为溴。
在另一具体实施方式中，本发明涉及化学式Ib的化合物：
Figure A200580022382D00132
其中R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在化学式Ib的化合物一个优选具体实施方式中，R2和R3都为氢，并且R1为卤素，优选为溴。
在另一具体实施方式中，本发明涉及化学式Ic的化合物：
Figure A200580022382D00141
其中R1为氢、卤素、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在一优选具体实施方式中，R1为卤素，更优选为溴；以及R4和R5每一个独立地为氢、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基；在化学式Ic的化合物的一优选具体实施方式中，R4和R5中的至少一个为氢。
在另一具体实施方式中，本发明涉及化学式Id的化合物：
其中R1为氢、卤素、烷基，优选未取代的烷基、或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在一优选具体实施方式中，R1为卤素，更优选为溴。
在另一具体实施方式中，本发明涉及化学式II的化合物：
Figure A200580022382D00151
其中A1、A3和A4每一个独立地为氢或烷基；以及A2为氢或羟基。
在另一具体实施方式中，本发明涉及化学式III的化合物：
Figure A200580022382D00152
其中B1、B2和B3每一个独立地为氢、羟基或甲氧基；B4和B5每一个独立地为氢或烷基。
本发明的优选化合物列于下表1中。
表1：本发明的化合物
Figure A200580022382D00161
最优选的化合物是(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺(通常称为溴莫尼定)及其药学上可接受的盐，尤其是酒石酸盐。本发明的其它化合物包括萘唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、正肾上腺素、去氧肾上腺素和甲氧基胺，及它们的药学上可接受的盐。
本发明的化合物在本技术领域是熟知的α2肾上腺素受体激动剂。因此，当将这些化合物引入到哺乳动物尤其是人的体内时，该化合物具有有效的血管收缩效用。
1.2  本发明化合物的合成
本发明的化合物可根据已知的合成步骤例如利用美国专利第3,890,319号(1975年6月17日出版)和第4,029,792号(1977年6月14日出版)的通用合成步骤加以制备，将该两篇专利结合于此作为参考。以下图解1举例说明了一种合成化学式I的化合物的方法。
图解1
Figure A200580022382D00171
本发明的化合物可通过合适的喹喔啉15与硫代光气20反应而生成相应的异硫氰酸酯25。与硫代光气的反应可于室温下在水溶液或稀的含水盐酸中反应约2h完成。可替换地，可将溶解于与水不混溶的溶剂如氯仿中的硫代光气20加入到喹喔啉15的碱性水溶液(碳酸钠)中并搅拌约2h。在第一个可选方案中，异硫氰酸酯25从反应混合物中沉淀出来。通过用过量的含水的碱进行中和而完成沉淀。通过过滤回收沉淀的异硫氰酸酯25，并溶解于合适的溶剂如氯仿中以形成溶液。将该溶液进行干燥(如MgSO4)，过滤，并浓缩而得到异硫氰酸酯25。
将异硫氰酸酯25用过量的适当取代的乙二胺30处理，以生成相应的3-喹喔啉-6-基-硫脲35。
异硫氰酸酯25与过量(例如5mol：1mol)的乙二胺30在合适的溶剂例如***、苯、氯仿或二噁烷中反应。反应在室温下进行约2h。将3-喹喔啉-6-基-硫脲35沉淀出来，通过过滤进行回收，并用溶剂冲洗滤饼。
通过在合适的有机溶剂如乙醇中加热硫脲35与***或氧化铜的悬浮液，以环化3-喹喔啉-6-基-硫脲35而获得本发明的化合物10。***或氧化铜可用有机可溶的汞盐或铜盐例如乙酸汞或乙酸铜代替。过滤反应混合物以除去副产物硫化汞或硫化铜，浓缩滤液获得粗产物形式的化合物10。化合物10以游离碱重结晶或通过与合适酸的传统反应转化为酸加成盐。在某些情况下，在无***或氧化铜的条件下，环化可以仅仅通过在合适的有机溶剂例如甲醇中回流硫脲35而实现。
喹喔啉15通过熟知的合成步骤进行合成，例如，描述于J.A.
Figure A200580022382D0018101411QIETU
.，
Figure A200580022382D0018101425QIETU
 189～224(第三版，1995)的步骤，其内容结合于此作为参考。
1.3 本发明的局部用制剂
在一个具体实施方式中，本发明的化合物以药学上可接受的局部用载体(topic carrier)递送至皮肤的感染部位。如本文所使用的，药学上可接受的局部用载体是任何药学上可接受的制剂，其可以药物或药剂的局部、表皮、皮下或穿过表皮的递送而被用于皮肤表面。将药学上可接受的局部用载体与本发明化合物的组合称为本发明的局部用制剂。本发明的局部用制剂可以根据本技术领域熟知的方法，通过混合本发明的化合物与局部用载体而制备，例如通过标准参考文献如
Figure A200580022382D0019111550QIETU
：
Figure A200580022382D0019111606QIETU
 1577-1591，1672-1673，866-885(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995)；Ghosh，T.K.；et al.
Figure A200580022382D0019111650QIETU
(1997)提供的方法，其内容结合于此作为参考。
用于本发明化合物局部递送的局部用载体可为本技术领域已知的用于局部给药的任何载体，例如，包括但不限于，药学上可接受的溶剂，如多元醇或水；乳液(水包油或者油包水乳液)，如霜剂或洗剂；微乳液；凝胶；油膏；脂质体；粉末；以及水溶液或悬液，如标准眼科制剂。
1.3.1 作为局部用载体的乳液、凝胶和油膏
在一优选具体实施方式中，用于递送本发明化合物的局部用载体是乳液、凝胶或油膏。乳液如霜剂和洗剂是用于本发明的合适局部用载体。乳液是包括至少两个不混溶相的分散体系，一个相以直径为0.1μm～100μm的液滴分散于另一相中。通常包含有乳化剂以改善稳定性。如果水是被分散相，则油就是分散介质，那么乳液就称为油包水型乳液。如果油是以液滴分布于整个水相，则乳液就称为水包油型乳液。乳液如霜剂和洗剂可用作局部用载体，并且其制备被披露于
Figure A200580022382D0019111714QIETU
Figure A200580022382D0019111737QIETU
 282-291(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其内容结合于此作为参考。
在另一具体实施方式中，用于递送本发明化合物的局部用载体是凝胶，例如两相凝胶或单相凝胶。凝胶是由通过液体互相渗透的小无机物颗粒或大有机分子的悬浮液构成的半固态体系。当凝胶体包括网状小的离散无机颗粒时，其被归类于两相凝胶。单相凝胶由均一地分散于整个液体中使得在所分散的大分子和液体之间没有明显的界面的有机大分子构成。用于本发明的合适凝胶披露于
Figure A200580022382D0020111804QIETU
Figure A200580022382D0020111824QIETU
 1517-1518(Alfonso R.Gennaro ed.19thed.1995)，其内容结合于此作为参考。用于本发明的其它合适的凝胶披露于美国专利第6,387,383，(出版于2002年5月14日)；美国专利6,517,847(出版于2003年2月11日)；以及美国专利6,468,989号(出版于2002年10月22日)，将其每一个结合于此作为参考。
可以使用的聚合物增稠剂(胶凝剂)包括本领域技术人员已知的聚合物增稠剂，如经常用于化妆品和制药工业的亲水性和水醇性胶凝剂。优选地，亲水性和水醇性胶凝剂包括
Figure A200580022382D00201
(B.F.Goodrich，Cleveland，Ohio)，
Figure A200580022382D00202
(Kingston Technologies，Dayton，N.J.)，(Aqualon，Wilmington，Del.)，
Figure A200580022382D00204
(Aqualon，Wilmington，Del.)，或
Figure A200580022382D00205
(ISPTechnologies，Wayne，N.J)。优选地，胶凝剂占组合物重量的约0.2％～约4％之间。更具体而言，对于优选的组成重量百分比范围为约0.5～约2％之间，而对于
Figure A200580022382D00207
和
Figure A200580022382D00208
优选的组成百分比范围为约0.5％～约4％之间。对于
Figure A200580022382D00209
和
Figure A200580022382D002010
优选的组成重量百分比范围为0.5％～约4％之间。
Figure A200580022382D002011
是大量交联的丙烯酸聚合物中的一种，通常采用卡波姆(carbomer)这个名字。这些聚合物溶于水，并且用苛性物质如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其它胺类碱中和而形成透明的或微浑的凝胶。
Figure A200580022382D00211
是纤维素聚合物，其分散于水并在完全水化后形成均一的凝胶。其它优选的凝胶聚合物包括羟乙基纤维素、纤维素树胶、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物或其组合。
在另一个优选具体实施方式中，用于递送本发明化合物的局部用载体是油膏(ointment)。油膏是油质半固体，即使有水，其含量也很低。优选地，油膏是基于烃的如蜡、凡士林(矿脂)或凝胶化的矿物油。用于本发明的合适油膏在本领域是熟知的，并且被披露于
Figure A200580022382D0021111936QIETU
1585-1591(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其内容结合于此作为参考。
1.3.2 本发明的含水局部用制剂
在另一具体实施方式中，用于本发明的局部施用制剂的局部用载体是水性溶液或悬浮液，优选含水溶液。熟知的眼用溶液和悬浮液是用于本发明的合适局部用载体。用于本发明的合适含水局部用制剂披露于
Figure A200580022382D0021112005QIETU
 1563-1576(Alfonso R.G ennaro ed.19th ed.1995)，其内容结合于此作为参考。其它合适的含水局部用载体体系披露于美国专利第5,424,078(出版于1995年六月13日)；5,736,165(出版于1998年4月7日)；6,194,415(出版于2001年2月27日)；6,248,741(出版于2001年6月19日)；6,465,464号(出版于2002年10月15日)，其全部内容结合于此作为参考。
本发明的含水局部用制剂的pH范围优选为约6～约8，更优选为约6.3～约6.5。为了稳定pH，优选包括有有效量的缓冲液。在一个具体实施方式中，缓冲剂的含量在含水局部用制剂中占制剂的重量百分比为约0.05～约1。如果需要，可使用酸或碱来调节pH。合适的缓冲剂列于以下的1.3.3部分中。
在本发明的含水局部用制剂中可以包括张力(紧张性)调节剂。合适张力调节剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、甘油和丙二醇。张力调节剂的含量可根据制剂所需的性能在大范围内变化。在一个具体实施方式中，张力调节剂在含水局部用制剂中的含量为制剂重量百分比的约0.5～约0.9。
优选地，本发明的含水局部用制剂具有的粘度在约15cps～约25cps的范围内。本发明含水溶液的粘度可通过加入粘度调节剂，例如包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素进行调节。
在一优选具体实施方式中，本发明的含水局部用制剂是等渗盐水，其包括防腐剂如杀藻胺或二氧化氯、粘度调节剂如聚乙烯醇以及缓冲体系如柠檬酸钠和柠檬酸。
1.3.3 赋形剂
本发明的局部用制剂可包含药物学可接受的赋形剂，如列于
Figure A200580022382D0022112056QIETU
Figure A200580022382D0022112111QIETU
 866-885(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995；Ghosh，T.K.；etal.
Figure A200580022382D0022112133QIETU
(1997)，其内容结合于此作为参考，包括但不限于保护剂、吸收剂、缓和剂、润肤剂、防腐剂、抗氧化剂、保湿剂(润湿剂)、缓冲剂、增溶剂、皮肤渗透剂以及表面活性剂。
合适的保护剂和吸收剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸锌、火棉胶、二甲聚硅氧烷、硅油、碳酸锌、芦荟和其它芦荟产品、维生素E油、尿囊素、甘油、凡士林和氧化锌。
合适的缓和剂包括但不限于二苯乙醇酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
合适的润肤剂包括但不限于动植物脂肪和油、十四醇、明矾和乙酸铝。
合适的防腐剂包括但不限于季铵化合物如杀藻胺、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、地喹氯铵和氯化十六烷基吡啶；汞制剂如硝酸苯汞、乙酸苯汞和乙基汞硫代水杨酸钠；醇制剂例如氯代丁醇、苯乙醇和苯甲醇；抗菌酯类如对羟基苯甲酸酯；以及其它抗菌剂如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
二氧化氯(ClO2)，优选稳定化的二氧化氯是优选的防腐剂，其与本发明的局部用制剂一起使用。术语“稳定化的二氧化氯”在工业上和本领域技术人员是熟知的。稳定化的二氧化氯包括一种或多种二氧化氯前体，如一种或多种含二氧化氯的复合物和/或一种或多种含亚氯酸盐的组分和/或一种或多种其它在含水介质中可分解或者被分解而生成二氧化氯的物质。美国专利第5,424,078号(出版于1995年6月13日)(其内容结合于此作为参考)披露了一种形式的稳定化二氧化氯及其制备方法，其可用作含水眼用溶液的防腐剂，并对本发明的局部用制剂很有用。某些稳定化的二氧化氯产品的生产或制备描述于美国专利第3,278,447号中，其内容结合于此作为参考。一种可用于实施本发明的可商购获得的稳定化二氧化氯是Norman，OK的BioCide International，Inc.专卖的稳定化二氧化氯，独有商标名为PurogeneTM或PuriteTM。其它合适的稳定化二氧化氯产品包括Rio Linda Chemical Company，Inc.所售的DuraKlor(商标名)和Intemational Dioxide，Inc.所售的Antheium Dioxide(商标名)。
合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂如EDTA和柠檬酸。
合适的保湿剂包括但不限于甘油、山梨(糖)醇、聚乙二醇、脲和聚丙二醇。
用于本发明的合适缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲剂(缓冲液)、柠檬酸盐缓冲剂(缓冲液)、磷酸盐缓冲剂(缓冲液)、乳酸缓冲剂(缓冲液)和硼酸盐缓冲剂(缓冲液)。
合适的增溶剂包括但不限于氯化季铵、环糊精、苯甲酸苄基酯、卵磷脂和聚山梨酸酯。
合适的皮肤渗透剂包括但不限于乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，十四酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)、以及N-甲基吡咯烷酮。
1.3.4 药物添加剂
本发明的局部用制剂可包括药物或其药学上可接受的盐，例如包括但不限于局部用皮质类甾醇和其它消炎剂如倍他米松、双氟拉松、安西缩松、氟轻松、莫美他松、氢化可的松、强的松和去炎松；局部麻醉剂和镇痛剂如樟脑、薄荷醇、利多卡因、二丁卡因和普莫卡因；抗真菌剂如环匹罗司、氯二甲酚、三醋精、硫康唑、制霉菌素、十一碳烯酸、托萘酯、咪康唑、克霉唑、奥昔康唑、灰黄霉素、益康唑、酮康唑(ketoconozole)和两性霉素B；抗生素和抗感染药如莫匹罗星、红霉素、氯林肯霉素、庆大霉素、多粘菌素、杆菌肽和磺胺嘧啶银盐；以及杀菌剂如碘酒、聚维酮碘、杀藻胺、苯甲酸、氯己定、硝基呋喃嗪(nitrofurazine)、过氧苯甲酰、过氧化氢、六氯酚、苯酚、间苯二酚和氯化十六烷基吡啶。
1.4 剂量
剂量和用药频率是通过训练有素的医药专业人员根据本发明化合物的活性、具体的局部用制剂的特性以及所治疗或预防的皮肤病症的特性和严重性来确定的。
一般而言，本发明化合物的含量在制剂中占制剂总重量的约0.01％～约5％，优选占制剂总重量的约0.05％～约1％，更优选占制剂总重量的约0.1％～约0.2％。
为了治疗或预防炎症性皮肤疾病(如红斑痤疮)，本发明的局部用制剂以本技术领域熟知的任何传统方法直接局部用于患处。例如，通过点滴器或涂药器杆，经过气溶胶施药器雾化，经由皮下或穿过表皮的药贴，或通过简单地用手指将本发明的局部用制剂铺展于患处之上。一般来说，本发明局部用制剂施用于患处的量为约0.1g/cm2皮肤表面积～约5g/cm2皮肤表面积，优选0.2g/cm2皮肤表面积～约0.5g/cm2皮肤表面积。典型地，在治疗期内推荐每天施用1～4次。
1.5 本发明的局部用制剂结合其它皮肤病疗法的应用
本发明的制剂可与其它疗法或药剂组合使用，以更加有效地治疗或预防炎症性皮肤疾病(例如红斑痤疮)及与其相关的症状。在一优选具体实施方式中，本发明的局部用制剂可与熟知的用于治疗皮肤病的治疗方案和药物疗法，如披露于
Figure A200580022382D0025112235QIETU
 811-830(Keryn A.G.Lane et al.eds.17th ed.2001)的那些方案一起使用，其内容结合于此作为参考。
本发明的制剂或化合物与另一种药物或疗法组合使用意思是指将本发明的化合物和其它药物或疗法在一定的时间间隔内依次给予至受试者，以使其可一起发挥药效而治疗或预防炎症性皮肤疾病(例如红斑痤疮)及其相关症状。例如，本发明的化合物可与其它药物以同一制剂或分开的制剂、在同一时间或在不同时间给药。
可采用任何合适的给药路径来递送其它的治疗或药物，包括但不限于口服、口内、直肠、非肠道、局部、上表皮(epicutaneous)、经皮肤、皮下、肌内、鼻内、舌下、口腔、硬膜内、眼内、呼吸道内或鼻吸入给药。因此，本发明的制剂可与其它药物或治疗一起给药或分开多次给药。
在一个具体实施方式中，本发明的局部用制剂与***地给药的抗生素或类维生素A包括但不限于口服抗生素如四环素、美满霉素、二甲胺四环素、红霉素和强力霉素，以及口服下药的类维生素A如异维甲酸(例如，同维甲酸、保肤灵(roaccutance))组合使用。
在另一具体实施方式中，本发明的局部用制剂与其它局部治疗包括但不限于由甲硝唑、过氧化氢、过氧苯甲酰、硫辛酸和壬二酸，和硫制剂；局部下药的抗生素，如甲硝唑、氯林肯霉素和红霉素；局部用类维生素A如维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀；或局部用类固醇组合使用。
在另一具体实施方式中，本发明的局部用制剂与其它混合的光脉冲疗法(强力脉冲光)、脉冲染料激光疗法或电外科疗法组合使用。
1.6 生产的制品
本发明的另一方面是包括在带有标签和使用说明书的合适容器中的本发明局部用制剂的生产制品。该容器可以是具有合适小孔孔径的点滴器或滴管，如用任何药物学上合适的材料制成的伸展翼梢(尖嘴)。
本发明的局部用制剂可被装填或包装在塑料挤压瓶或管中。用于包装本发明的局部用制剂的合适容器密闭***可以商购获得，例如，购自Wheaton Plastic Products，1101 Wheaton Avenue，Millville，NJ 08332。
优选地，将说明书与本发明的制剂一起包装，例如小册子或包装标签。标签说明书解释说明以怎样的用量和时间期足以治疗或预防炎症性皮肤疾病(如红斑痤疮)及其相关症状来使用本发明的局部用制剂。标签说明书是本发明的重要方面，因为在组合物批准用于任何具体用途之前，必须得到美国食品与药品管理局的授权销售。该过程的一部分就包括提供将最终伴随药物组合物进行销售的标签。优选地，该标签包括剂量和给药说明、局部用制剂成分、临床药理、抗药性、药物(代谢)动力学、吸收、生物利用度和禁忌症。
1.7 实施例
以下提供的实施例仅仅出于举例说明的目的，而不能以任何方式限制本发明的范围。
1.7.1 实施例1：(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺 的合成
向搅拌着的在蒸馏水(150mL)中的6-氨基-5-溴喹喔啉溴化氢(10g)的溶液中加入硫代光气(3mL)。溶液在室温下搅拌2h，并将所得沉淀通过过滤收集，用水冲洗，干燥，获得5-溴-6-异硫氰酸代-喹喔啉。
将5-溴-6-异硫氰酸代-喹喔啉(3.5g)直接溶解于苯(400mL)中，并逐滴滴加到充分搅拌的在苯(50mL)中的乙二胺(15g)的溶液中。在约两小时内，作为下层分离出油层。将上层苯层倒掉，油层用二***冲洗，然后溶于甲醇(500mL)中。回流甲醇溶液直至硫化氢停止逸出。在真空下浓缩甲醇溶液直至约100mL的体积，有黄色固体沉淀。通过过滤收集沉淀，在甲醇中重结晶，得到(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺：m.p.250～251℃。
1.7.2 实施例2
本发明的含水溶液局部用制剂包括(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺-L-酒石酸盐(溴莫尼定酒石酸盐)(0.15wt.％)；作为防腐剂的
Figure A200580022382D00281
(0.005％)(稳定化的二氧化氯)；以及惰性组分：硼酸、氯化钙、氯化镁、氯化钾、纯水、硼酸钠、羧甲基纤维素钠、氯化钠，并用盐酸和/或氢氧化钠调节pH值至5.6～6.6。摩尔渗透压浓度为250～350mOsmol/kg。
1.7.3 实施例3
本发明的含水溶液局部用制剂包括(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺-L-酒石酸盐(溴莫尼定酒石酸盐)(0.15wt％)；作为防腐剂的氯化苄烷胺；以及惰性组分：硼酸、氯化钙、氯化镁、氯化钾、纯水、硼酸钠、羧甲基纤维素钠、氯化钠，并用盐酸和/或氢氧化钠调节pH值至5.6～6.6。摩尔渗透压浓度为250～350mOsmol/kg。
1.7.4 实施例4
本发明可能的霜剂型局部用制剂描述于下表。
本发明可能的霜剂型局部用制剂(亲水性油膏USP)
 
组分 重量百分比
溴莫尼定酒石酸盐 0.15％
硬脂酸 7％
硬脂醇 5％
鲸蜡醇 2％
甘油 10％
月桂基硫酸钠 1％
对羟基苯甲酸丙酯 0.05％
对羟基苯甲酸甲酯 0.25％
乙二胺四乙酸二钠 0.055％
蒸馏水 QS
在蒸汽浴上溶化硬脂醇和白凡士林、加热至约75℃。加入之前溶解于水中并加热至75℃的其它组分，搅拌混合物直至凝胶。在搅拌下，冷却混合物并加入溴莫尼定酒石酸盐，呈浓缩溶液。
1.7.5 实施例5
本发明可能的油膏型局部用制剂描述于下表。
本发明可能的油膏型局部用制剂(亲水性油膏USP)
 
组分 重量
溴莫尼定酒石酸盐 10g
胆固醇 30g
硬脂醇 30g
白蜡 80g
白凡士林 850g
在蒸汽浴上将硬脂醇和白蜡混合在一起，然后加入胆固醇并搅拌直至其完全溶解。加入白凡士林并混合。移走蒸汽浴，并搅拌直至混合物凝胶。继续搅拌并加入溴莫尼定酒石酸盐，呈浓缩灰浆。
1.7.6 实施例6
本发明可能的凝胶型局部用制剂描述于下表。
本发明可能的凝胶型制剂
 
组分 重量％
溴莫尼定酒石酸盐 1.0％
对羟基苯甲酸甲酯NF 0.15％
对羟基苯甲酸丙酯NF 0.03％
羟乙基纤维素NF 1.25％
乙二胺四乙酸二钠USP 0.05％
纯水，USP QS100％
1.7.7 实施例7
本发明可能的凝胶型局部用制剂描述于下表。
本发明可能的凝胶型制剂
 
组分 重量％
溴莫尼定酒石酸盐 1.0％
对羟基苯甲酸甲酯 0.20％
对羟基苯甲酸丙酯 0.05％
卡波姆934P NF 1.0％
氢氧化钠 QS pH7
纯水USP QS 100％
将所有组分混合在一起，并向该混合物中慢慢加入氢氧化钠水溶液直至pH值达到约7而形成凝胶。
1.7.8 实施例8
本发明可能的凝胶型局部用制剂描述于下表。
本发明可能的凝胶型制剂
Figure A200580022382D00311
将所有组分混合在一起并搅拌。加入三乙醇胺直至pH值达到约7。
1.7.9 实施例9
由Allergan Inc.提供的Alphagan P(0.15％在等渗盐水和柠檬酸盐缓冲溶液中的溴莫尼定酒石酸盐，pH为6.3～6.5)具有在以上实施例2中披露的成分。对四个其它方面都健康而单独被诊断为患有II期红斑痤疮(其特征为中面部的短期红斑和早期毛细管扩张)的人进行研究。所有受试者用香皂和水按照晨疗方案洗净其面部。在用柔软毛巾擦干后用空气干燥。Alphagan P通过轻轻抹在面部发红处给药。施用的部位再次进行空气干燥而不使用任何敷料。
受试者1是59岁女性，患有10年历史的红斑痤疮，表现的症状是其整个面颊周期性发红，在常规皮肤病疗法治疗消退之前通常持续3～4周。该受试者第一个早上施用Alphagan P后表现出立即改善。所有的红斑在10min内消失，在该第一整天其脸症状全无。每日观察显示，在24h后红斑仅仅微微返色。继续每天施用，三天内完全消除了红斑痤疮所致的红斑。
受试者2是一个54岁女性，患有8年历史的红斑痤疮，其每天遭受面颊发红，并偶尔严重发作。该受试者放弃了其常规的日常皮肤病治疗方法而改试以上描述的治疗方案。结果所有红斑在10min内同样立即消退。在白天的绝大部分时间持续着这种戏剧性的改善，仅仅在傍晚微微返红。对于该受试者，红斑次日再现。继续按日施用，起到每日缓解红斑之苦。
受试者3是57岁男性，患有超过10年历史的红斑痤疮，表现的症状是鼻子和脸全是红斑。尽管该受试者的红斑痤疮红斑一直存在，但是他普通的红色肤色，以及他对此缺乏关心，导致其常忘记使用日常的常规治疗，只是偶尔进行即兴治疗。单一一天试用了以上的Alphagan P治疗方案后，结果导致一整天红斑显著缓解。
受试者4是不到40的女性，其诊断在其脸下部和下颚患有红斑痤疮。其症状包括皮肤有些增厚。试用了该治疗方案之后，红斑大大减少，但是并未完全消退。定性地，红斑减少80％。另外也报告观察到皮肤增厚的缓解。
这些试验证实了，0.15％溴莫尼定酒石酸盐如果用于日常晨疗法中，显著地消除或缓解了红斑痤疮所致红斑。这表明，对于大大加快根除红斑痤疮的突然发作，这是一种有效的治疗方法。这进一步说明，这也是慢性红斑痤疮红斑的有效日常治疗方法。
1.7.10 实施例10
羟甲唑啉的使用
羟甲唑啉溶液(
Figure A200580022382D00331
0.05％溶液。Schering-Plough Health Care产品)，将该溶液置于棉签上，施用于约4cm2的表现出红斑痤疮导致发红的鼻脸皮肤。施用22min后就观察到红斑消退。
1.7.11 实施例11
肾上腺素的使用
将含有约0.3mg肾上腺素的肾上腺素溶液(
Figure A200580022382D00332
L.P的商标名)置于玻璃容器中。用棉签蘸上该溶液，然后施用于约4cm2的表现出红斑痤疮导致发红的鼻脸皮肤。施用后5min内就观察到皮肤出现斑点变白。在施用部位之外的皮肤未观察到变白。在约30min之后，变白效应开始消退。
1.7.12 施例12
四氢唑啉溶液(
Figure A200580022382D00334
0.05％溶液，Pfizer)。用棉签蘸上该溶液，然后施用到约4cm2的表现出红斑痤疮导致发红的鼻脸皮肤。使用这种浓度的四氢唑啉没有观察到红斑消减。
1.7.13 实施例13
通过α-肾上腺素激动剂预防红斑的测试步骤
对大量α-肾上腺素激动剂在人皮肤中的由烟酸甲酯诱导的红斑的局部抑制能力进行了评价。在皮肤上产生的红斑是通过烟酸甲酯在皮肤血管上产生的血管扩张效应所致。在这种模式下，对每一个测试受试者测定在前臂上通过烟酸甲酯产生的最小红斑剂量(MED)。MED定义为产生一既定圆形红斑的最小剂量。通过用220μL的1、2、3、4和5mm的烟酸甲酯饱和5个19mm希尔托波(Hill Top Chamber)确定MED。将希尔托波皮试腔施用于每一个测试受试者的手掌前臂，30s后移走，过量的液体由皮肤表面吸干。烟酸甲酯的MED选择在施用后10min，通过测定产生一既定圆形红斑来测定最小剂量。将α-肾上腺素激动剂溶解于醇中，在用烟酸甲酯刺激之前30min，局部(2μL/cm2)施用于对侧的手掌前臂所选择的部位。希尔托波皮试腔(19mm)用对于每一个测试受试者测定产生MED的220μL剂量的烟酸甲酯饱和。腔室施用于用载体或测试化合物处理的手掌前臂，30s后移走，过量的液体由皮肤轻轻吸干。烟酸甲酯施用后10min，在该测试部位评价红斑。使用了0～3的数字分级标准：0＝无，0.5＝几乎没有可觉察的，1.0＝轻微，1.5＝轻微+(轻微转为中度)，2.0＝中度，2.5＝中度+(中度转为严重)，3.0＝严重。
试验结果示于下表中，说明在测试受试者中每一种所测试的化合物降低了烟酸甲酯诱导的红斑的形成。对于同时施用羟甲唑啉HCl和萘唑啉HCl，在遵照上述测试条件的三个受试者中，两个受试者完全抑制了红斑。
α-肾上腺素激动剂对烟酸甲酯诱导的红斑的作用
Figure A200580022382D00341
1.8 定义
如本文所使用的，术语“炎症性皮肤疾病(inflammatory skindisorder)”和“皮肤发炎病症”意思是指与皮肤、指甲或粘膜相关的表现出红斑、潮红、绯红、表皮剥落、粉刺(疙瘩、丘疹、脓疱(特别是无黑头的))、毛细管扩张、溃疡、表面过敏或疼痛、发痒和/或发炎的任何病症或医学症状。炎症性皮肤疾病包括但不限于皮炎如接触性皮炎、过敏性皮炎、脂溢性皮炎、铜钱癣、一般性剥脱性皮炎、statis皮炎、单纯慢性苔癣；毛囊和皮脂腺紊乱，如粉刺、红斑痤疮和肥大性酒渣鼻、口周皮炎和须部假性毛囊炎；和发炎性反应，如药疹、多形红斑、结节性红斑和环状肉芽肿。在优选的具体实施方式中，本发明的局部用制剂是用于治疗或预防脸部的炎症性皮肤疾病，如红斑痤疮。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”意思是指本发明化合物在哺乳动物中局部施用是安全有效的并具有所期望的生物活性的那些盐。药学上可接受的盐包括本发明化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸噻嘧啶(即，1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。本发明的一些化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述参见
Figure A200580022382D0035112650QIETU
 ET AL.，66J.
Figure A200580022382D0035112701QIETU
.SCI.1～19(1977)，再次引入作为参考。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的局部用制剂”意思是指药学上可接受的局部递送的本发明化合物的任何制剂。根据本发明，“局部用制剂(topic formulation)”含有至少一种本发明的化合物。局部用制剂的选择取决于若干因素包括所要治疗或预防的病症性质、本发明的具体化合物和存在的其它赋形剂的理化性质、其在制剂中的稳定性、可利用的制造设备和成本限制。
如本文所使用的，术语“本发明化合物的治疗有效量”意思是指可有效治疗或预防炎症性皮肤疾病的化合物最小用量。
如本文所使用的，术语“受试者”意思是指给予其本发明的化合物或局部用制剂的任何动物，优选哺乳动物。如本文所使用的，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等，更优选人。优选地，受试者需要治疗或预防炎症性皮肤疾病及其相关症状。
术语“类似物”是指结构上类似于母体化合物并与母体化合物具有共同的化学性质或药物活性的化学化合物。类似物包括但不限于同系物，即该类似物在序列上具有一个或多个碳原子与母体化合物不同；位置异构体；用不同的原子互换了一个或多个原子的不同化合物，例如用氧、硫或氮原子取代碳原子；以及在一个或多个官能团特性上不同的化合物，例如母体化合物因存在或不存在一种或多种合适的取代基而不同于其类似物。合适的取代基包括但不限于(C1～C8)烷基；(C1～C8)烯基；(C1～C8)炔基；芳基；(C2～C5)杂芳基；(C1～C6)杂环烷基；(C3～C7)环烷基；O-(C1～C8)烷基；O-(C1～C8)烯基；O-(C1～C8)炔基；O-芳基；CN；OH；氧代；卤代；C(O)OH；CO卤代；O(CO)卤代；CF3；N3；NO2；NH2；NH((C1～C8)烷基)；N((C1～C8)烷基)2；NH(芳基)；N(芳基)2；N((C1～C8)烷基)(芳基)；(CO)NH2；(CO)NH((C1～C8)烷基)；(CO)N((C1～C8)烷基)2；(CO)NH(芳基)；(CO)N(芳基)2；O(CO)NH2；NHOH；NOH((C1～C8)烷基)；NOH(芳基)；O(CO)NH((C1～C8)烷基)；O(CO)N((C1～C8)烷基)2；O(CO)NH(芳基)；O(CO)N(芳基)2；CHO；CO((C1～C8)烷基)；CO(芳基)；C(O)O((C1～C8)烷基)；C(O)O(芳基)；O(CO)((C1～C8)烷基)；O(CO)(芳基)；O(CO)O((C1～C8)烷基)；O(CO)O(芳基)；S-(C1～C8)烷基)；S-(C1～C8)烯基)；S-(C1～C8)炔基)；S-芳基；S(O)-(C1～C8)烷基)；S(O)-(C1～C8)烯基)；S(O)-(C1～C8)炔基)；和S(O)-芳基；S(O)2-(C1～C8)烷基)；S(O)2-(C1～C8)烯基)；S(O)2-(C1～C8)炔基)；和S(O)2-芳基。在本领域技术人员可很容易地基于本发明化合物的稳定性和药物学上的活性选择合适的取代基。
如本文所使用的，术语“烷基”意思是指饱和的、单价的、直链或支链的烃链。烷基的实例包括但不限于(C1～C3)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基和(C4～C8)烷基，如2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基、庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一个或两个合适取代基取代的。
术语“烯基”意思是指其中含有一个或多个双键的单价、直链或支链烃链。烯基的双键与另一不饱和基团可以是共轭或非共轭的。合适的烯基包括但不限于(C2～C8)烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一个或两个合适取代基取代的。
术语“炔基”意思是指其中含有一个或多个三键的单价、直链或支链烃链。烯基的三键与另一不饱和基团可是共轭的或非共轭的。合适的炔基包括但不限于(C2～C8)炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或被一个或两个合适取代基取代的。
术语“芳基”意思是指含有碳和氢原子的单环或多环芳香基团。合适芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊环基、和萘基，以及苯并-稠合碳环部分，如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未取代的或被一个或两个合适取代基取代的。优选芳基是单环的，其中环含有6个碳原子，本文称为“(C6)芳基”。
术语“杂芳基”意思是指含有碳原子、氢原子和一个或多个杂原子的单环-或多环芳基，其中优选1～3个杂原子，其独立地选自氮、氧和硫。对于本技术领域的技术人员是熟知的，杂芳基环与其全碳的相应部分相比芳香性更小。因此，出于本发明的目的，杂芳基仅仅需要一定程度的芳香性。杂芳基的示例性实例包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-***基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、苯基、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或被一个或两个合适取代基取代的。优选杂芳基是单环，其中环上含有2～5个碳原子和1～3个杂原子，本文称之为“(C2～C5)杂芳基”。
术语“环烷基”意思是指含有碳原子和氢原子的非芳香性单环或多环。环烷基在环中可以具有一个或多个碳-碳双键，只要环不会因为其存在而产生芳香性。环烷基的实例包括但不限于，(C3～C7)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和的环和双环萜烯以及(C3～C7)环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，以及不饱和的环和双环萜烯。环烷基可以是未取代的或被一个或两个合适取代基取代的。优选环烷基是单环或双环。
术语“杂环烷基”意思是指含有碳原子、氢原子和至少一个杂原子的非芳香性单环或多环环，优选1～4个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的环中可具有一个或多个碳-碳双键或碳-杂原子双键，只要环不会因为其存在而产生芳香性。杂环烷基的实例包括但不限于，氮丙啶基、吡咯烷基(pyrrodinyl)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基(morpholinyl)、吗啉子基(morpholino)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉子基(thiomorpholino)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或用一个或两个合适的取代基取代的。优选杂环烷基是单环或双环环，更优选单环环，其中环上含有2～6个碳原子和1～3个杂原子，本文称之为“(C1～C6)杂环烷基”。
术语“卤素”意思是指氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤代”意思是指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“衍生物”是指类似物，如上所定义的，就是从其母体经过一个或多个化学反应合成的。
如本文所使用的，术语“水化物”意思是指本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，进一步含有通过非共价键的分子间力连接化学计量的或非化学计量的水。
在一个具体实施方式中，“疗法”或“治疗(treatment)”是指对疾病或病症，或其至少一种可辨别的症状进行缓解、预防或治愈。例如，通过减少皮肤的红斑而治疗炎症性皮肤疾病(例如红斑痤疮)。在另一个具体实施方式中，“疗法”或“治疗”是指缓解、预防或对与治疗的疾病或病症相关的至少一种可测量的身体参数(没有必要是哺乳动物中或被其可辨别的)进行逆转。在还有一个具体实施方式中，“疗法”或“治疗”是指对疾病或病症的发展进行抑制或减慢，要么是身体上的例如稳定可辨别的症状，要么是生理上的例如稳定身体参数，或者包括这两个方面。在又一个具体实施方式中，“疗法”或“治疗”是指延缓疾病的发作。
在某些具体实施方式中，本发明的化合物是以预防措施进行给药的。如本文所使用的，术语“预防措施”或“预防”是指减少患所指疾病或病症的危险。在该具体实施方式的一个优选模式下。本发明的化合物是以一种预防措施给药于具有易患红斑痤疮病的体质的受试者，即使所述病症的症状还未出现或极小。
如本文所使用的，术语“卡波姆(carbomer)”是在水中可分散但不可溶的各种聚合物酸的USP标记。当酸分散系用碱中和时，会形成透明稳定的凝胶。卡波姆934P是生理惰性的，而不是主要的刺激剂或敏感剂。其它卡波姆包括910、940、941和1342。
纵观上述技术背景、发明内容、附图说明和详细描述，很清楚，在某些具体实施方式中，本发明包括治疗或预防红斑痤疮及其症状的方法，包括将以下化学式的化合物局部给予至需要这种治疗或预防的受试者皮肤：
其中R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、烷基或烷氧基；R4和R5每一个独立地为氢、烷基或烷氧基；以及R6和R7每一个独立地为氢、硝基、烷基或烷氧基；
其中A1、A3和A4每一个独立地为氢或烷基；而A2独立地为氢或羟基；以及
其中B1、B2和B3每一个独立地为氢、羟基或烷氧基；而B4和B5每一个独立地为氢或烷基。
本文提及的所有引用文献(例如科学期刊出版物、专利和其它参考材料)在此引入作为参考，如同每一个引用被明确地和独自地指出被引入作为参考的程度相同。
本领域普通技术人员在不偏离权利要求的精神或范围的情况下，可对本发明的上述具体实施方式作出许多变化和修改。相应地，所有的变化和修改都属于所附权利要求的范围之内。

Claims (28)

1.一种治疗或预防炎症性皮肤疾病及与其相关的症状的方法，包括向需要这样的治疗或预防的皮肤局部地给予一组合物，其中所述组合物包括：
治疗有效量的α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种；以及
药学上可接受的载体；
其中所述炎症性皮肤疾病不是红斑痤疮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种选自由以下所示化合物组成的组：
Figure A200580022382C00021
其中R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、烷基或烷氧基；R4和R5每一个独立地为氢、烷基或烷氧基；而R6和R7每一个独立地为氢、硝基、烷基或烷氧基；
其中A1、A3和A4每一个独立地为氢或烷基；而A2独立地为氢或羟基；以及
其中B1、B2和B3每一个独立地为氢、羟基或烷氧基；而B4和B5每一个独立地为氢或烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自由溴莫尼定、萘唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、正肾上腺素、去氧肾上腺素和甲氧基胺组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种是可逆的α2肾上腺素受体激动剂或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中将所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种以足以降低通过所述患者皮肤的小动脉或微动脉的血流量的量给予。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的载体选自由喷雾剂、合剂、气雾剂、溶液、洗剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、油膏、乳剂和悬浮液组成的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物局部地在所述患者皮肤上起作用。
8.一种适用于治疗或预防炎症性皮肤疾病症状的局部用组合物，包括：
α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种；
以及药学上可接受的载体；
其中所述炎症性皮肤疾病不是红斑痤疮。
9.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述药学上可接受的载体选自由喷雾剂、合剂、气雾剂、溶液、洗剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、油膏、乳剂和悬浮液组成的组。
10.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种选自由以下所示化合物组成的组：
Figure A200580022382C00041
其中R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、烷基或烷氧基；R4和R5每一个独立地为氢、烷基或烷氧基；而R6和R7每一个独立地为氢、硝基、烷基或烷氧基；
其中A1、A3和A4每一个独立地为氢或烷基；而A2独立地为氢或羟基；以及
其中B1、B2和B3每一个独立地为氢、羟基或烷氧基；而B4和B5每一个独立地为氢或烷基。
11.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种选自由溴莫尼定、萘唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、正肾上腺素、去氧肾上腺素和甲氧基胺组成的组。
12.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种以在约0.01～5重量百分比的范围内的量存在。
13.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述组合物的pH值在约5～8的范围内。
14.根据权利要求9所述的局部用组合物，其中所述药学上可接受的载体是包含水的水凝胶，并且水胶凝量的药学上可接受的胶凝剂选自由卡波姆、聚丙烯酸甘油酯及其混合物组成的组，所述局部用组合物具有生理学上可接受的pH。
15.根据权利要求14所述的局部用组合物，其中所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种以在约0.01～5重量百分比的范围内的量存在。
16.根据权利要求14所述的局部用组合物，其中所述组合物的pH值约5～8的范围内。
17.根据权利要求14所述的局部用组合物，进一步包括防腐剂。
18.根据权利要求14所述的局部用组合物，进一步包括局部麻醉剂。
19.根据权利要求14所述的局部用组合物，进一步包括皮肤保湿剂。
20.一种适用于治疗或预防红斑痤疮症状的局部用组合物的包装盒，其中，所述局部用组合物包括α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种以及药学上可接受的载体，所述包装盒包括使用所述局部用组合物的容器和说明书。
21.根据权利要求9所述的局部用组合物，其中所述药学上可接受的载体是包括硬脂酸、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油和水的霜剂和油膏中的至少一种，所述局部用组合物具有生理学上可接受的pH。
22.根据权利要求21所述的局部用组合物，其中所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种以在约0.01～5重量百分比的范围内的量存在。
23.根据权利要求21所述的局部用组合物，其中所述组合物的pH值在约5～8的范围内。
24.根据权利要求21所述的局部用组合物，进一步包括防腐剂。
25.根据权利要求21所述的局部用组合物，进一步包括局部麻醉剂。
26.根据权利要求21所述的局部用组合物，其中进一步包括皮肤保湿剂。
27.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述α2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种以足以降低通过被施用其的所述患者皮肤的小动脉或微动脉血流量的量给予。
28.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述组合物局部地在所述患者皮肤上起作用。
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