CN101412682B - 芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。解决了已知方法的收率过低，路线长及后处理过程中纯化困难的缺点。本发明采用卤代氨茴酸或其衍生物为原料，直接在钯碳的催化和缚酸剂存在下，与芳基硼酸或杂原子芳香硼酸或硼酸酯反应得到相应的芳基氨茴酸及其衍生物。
Description
技术领域：
本发明涉及芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。
背景技术：
相对于氨茴酸衍生物在医药领域的广泛应用来说，芳基氨茴酸做为一种新的医药中间体也引起了药物化学家的极大兴趣，但有关它的合成方法报到不多。文献报道了两条合成路线，一是碘代靛红与芳基硼酸进行Suzuki反应得到芳基靛红，然后氧化水解得到芳基氨茴酸(Tetrahedron 61，2005，6082-6087)；二是直接用氨茴酸衍生物的卤代物进行Suzuki反应，然后再还原成氨茴酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；7；13；1997；1595-1600。US2004/242572 A1(2004/12/02))。
文献合成路线1：
在文献合成路线1中，路线长收率低。在合成初始原料碘代靛红时，用浓硫酸关环收率不高，纯化困难，还要用到贵重的钯催化剂及配体，且最后一步反应用的双氧水，工业化生产中极易发生危险。合成过程中用的浓硫酸、浓氢氧化钠水溶液，对环境污染十分严重；对于第二种方法，同样要经过两步，且Suzuki反应中同样用到贵重的钯催化剂及配体且需要无氧条件，反应稳定性差，所得产物纯化困难且用到大量的甲苯对环境污染也相当严重，工业化生产有一定的困难。
综上所述，目前并没有实用工业化方法来合成芳基取代的氨茴酸及其衍生物。
发明内容：
本发明的目的：开发一种简单、实用的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。解决目前合成方法中路线较长，反应条件苛刻，后处理困难收率较低等技术问题。
本发明的技术方案：
本发明的芳基氨茴酸及其衍生物的合成路线如下：
本发明以简单易得的卤代氨茴酸或其衍生物为原料，与芳基硼酸或芳基硼酸酯(或杂环芳基硼酸及杂环芳基硼酸酯)在钯碳为催化剂作用下反应得到相应的芳基氨茴酸或杂环芳基氨茴酸及其衍生物。
上述工艺中，X为氯、溴或碘；卤素和氨基可以在苯环上羧酸的邻位、间位或对位中的任何一个位置；Ar为带有取代基的苯环；Har为带有取代基的芳香杂环。反应采用的催化剂为5％或10％的钯碳，含水量为0％～100％，用量为5％～20％(W/W)。另外，钯碳在反应完成后通过简单过滤洗涤后重复利用；反应溶剂可以为水和有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种混和而成的混和溶剂，有机溶剂和水的比例为(1∶1)～(10∶1)，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱，用量为1～5当量；反应温度为室温至溶剂回流温度，加热方式为油浴或用微波加热，具体条件视底物活性而定。有些反应要加入一些相转移催化剂如四丁基溴化铵等。本反应无需惰性气体保护。
本发明的有益效果：
本发明克服了目前合成方法中原料不易获得，路线较长，收率低，反应条件苛刻，环境污染严重等缺点。本发明以简单易得的卤代氨茴酸及其衍生物为原料，与各种芳基硼酸及杂环芳基硼酸酯反应得到相应的芳基氨茴酸，不仅缩短了文献中的合成路线，提高了产物收率，降低了生产成本且对环境友好，生产中用到的钯碳可以重复套用，反应条件温和，可以大规模生产。
具体实施方式：
实施例1
4-(3-氯-4甲氧基苯基)氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、87g 3-氯-4-甲氧基苯硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g10％的钯碳(含水50％)和1000mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到3000mL圆底烧瓶中加热回流36h，点板原料基本反应完毕。滤去钯碳，减压浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH2～3，搅拌3h，抽滤，所得固体用70％的乙醇水重结晶得纯品96g，收率75％。H1-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.4，2H)，7.64(s，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，7.20(d，J＝8.7，1H)，6.99(s，1H)，6.77(d，J＝8.7，1H)，3.87(s，3H)。MS(ESI)m/z 278(M+1)，260(M-H2O+H+)。
实施例2
4-(3-羟基苯基)氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、64g 3-羟基苯硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g10％的钯碳(含水50％)和700mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流36h，点板原料基本反应完毕。滤去钯碳，减压浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH2～3，搅拌3h，抽滤，所得固体用65％的乙醇水重结晶得纯品70g，收率65％。H1-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.6(sbr，1H)，7.72(d，J＝8.1，1H)，7.23(t，J＝7.5，1H)，7.01～6.94(m，3H)，6.74(d，J＝8.0，1H)，4.25(sbr，2H)。MS(ESI)m/z 230.2(M+1)，212(M-H2O+H+)。
实施例3
4-(3-氯苯基)氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、72.4g 3-氯苯硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g10％的钯碳(含水50％)和800mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流36h，点板原料基本反应完毕。滤去钯碳，减压浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH2～3，搅拌3h，抽滤，所得固体用75％的乙醇水重结晶得纯品57g，收率50％。H1-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝8.4，1H)，7.62(s，1H)，7.56(d，J＝7.2，1H)，7.51～7.43(m，2H)，7.03(s，1H)，6.80(d，J＝8.3，1H)，4.45(sbr，2H)。MS(ESI)m/z 248(M+1)，230(M-H2O+H+)。
实施例4
4-(3-二甲氨基苯基)氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、77g 3-二甲氨基苯硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(1当量)、1g 10％的钯碳(含水50％)和800mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流36h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH6～7，搅拌3h，抽滤，所得固体用85％的乙醇水重结晶得纯品59 g，收率50％。H1-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝8.3，1H)，7.23(t，J＝8.3，1H)，7.01(s，1H)，6.86～6.80(m，2H)，6.78(d，J＝8.3，1H)，6.72(d，J＝7.9，1H)，2.90(s，6H)。MS(ESI)m/z 257(M+1)。
实施例5
4-(3-氯-4-氟苯基)氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、81g 3-氯-4-氟苯基苯硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g 10％的钯碳(含水50％)和1000mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流36h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH6～7，搅拌3h，抽滤，所得固体用80％的乙醇水重结晶得纯品83.6g，收率68％。H1-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79～7.73(m，2H)，7.76～7.56(m，1H)，7.48(t，J＝8.7，1H)，7.0(s，1H)，6.80(d，J＝8.7，1H)，4.50(sbr，2H)。MS(ESI)m/z266(M+1)，248(M-H2O+H+)。
实施例6
4-(4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、70g对甲氧基苯硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g 10％的钯碳(含水50％)和1000mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流36h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH6～7，搅拌3h，抽滤，所得固体用85％的乙醇水重结晶得纯品45g，收率40％。H1-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8.29，1H)，7.43(d，J＝8.67，2H)，7.00(d，J＝8.67，2H)，6.95(s，1H)，6.76(d，J＝8.29，1H)，4.50(br，1H)，6.86～6.80(m，2H)，3.78(s，3H)。MS(ESI)m/z 244(M+1)，226(M-H2O+H+)。
实施例7
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、81g N-甲基-5-吲哚硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g10％的钯碳(含水50％)和1500mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流18h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH3～4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85％的乙醇水重结晶得纯品98.5g，收率80％。H1-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.72(d，J＝8.8，1H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，7.39(dd，J＝8.8，2H)，7.33(d，J＝3.20，1H)，7.035(s，1H)，6.82(dd，J＝8.4，1H)，6.46(d，J＝3.2，1H)。MS(ESI)m/z 267(M+1)，259(M-H2O+H+)。
实施例8
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、81g N-甲基-5-吲哚硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、2.5g 5％的钯碳和1500mL混和溶剂(正丁醇∶水2∶1)加入到2000m圆底烧瓶中加热回流24h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至200mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH3～4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85％的乙醇水重结晶得纯品74.0g，收率60％。
实施例9
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、81g N-甲基-5-吲哚硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1.2g 10％的钯碳和1500mL混和溶剂(乙醇∶水5∶1)加入到2000m圆底烧瓶中加热回流24h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至100mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH3～4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85％的乙醇水重结晶得纯品49.5g，收率40％。MS(ESI)m/z 267(M+1)，259(M-H2O+H+)。
实施例10
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、81g N-甲基-5-吲哚硼酸(1当量)、245g工业级碳酸钠(5.0当量)、0.8g 10％的钯碳和1200mL异丙醇加入到2000m圆底烧瓶中加热回流36h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至100mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH3～4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85％的乙醇水重结晶得纯品36.7g，收率30％。MS(ESI)m/z 267(M+1)，259(M-H2O+H+)。
实施例11
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、81g N-甲基-5-吲哚硼酸(1当量)、288g工业级碳酸钾(4.5当量)、3g 5％的钯碳和1200mL(异丙醇∶水＝1∶1)加入到2000m圆底烧瓶中加热回流20h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至100mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH3～4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85％的乙醇水重结晶得纯品86.6g，收率65％。MS(ESI)m/z 267(M+1)，259(M-H2O+H+)。
实施例12
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、81g N-甲基-5-吲哚硼酸(1当量)、131g碳酸氢钠(3.3当量)、2g 10％的钯碳和1200mL(异丙醇∶水＝1∶1)加入到2000m圆底烧瓶中加热回流20h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至100mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH3～4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85％的乙醇水重结晶得纯品60.0g，收率45％。MS(ESI)m/z 267(M+1)，259(M-H2O+H+)。
实施例13
4-(3吲哚基)氨茴酸的合成
将100g 4-溴氨茴酸(1当量)、125g 3-(N-叔丁氧羰基)吲哚硼酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g 10％的钯碳(含水50％)和1500mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流20h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH3～4，搅拌3h，抽滤，所得固体用80％的乙醇水重结晶得纯品52.5g，收率45％。H1-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，7.51(d，J＝8.03，1H)，7.26～7.24(m，2H)，6.96(t，J＝7.80，1H)，6.88～74(m，2H)，6.55(d，J＝7.0，1H)，6.31(t，J＝7.30 1H)。MS(ESI)m/z 253(M+1)，235(M-H2O+H+)。
实施例14
4-(4-异丙基苯基)-3-氨基苯甲酸的合成
将100g 4-溴-3-氨基苯甲酸(1当量)、78g 4-异丙基苯甲酸(1当量)、162g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g 10％的钯碳(含水50％)和1000mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流15h。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至300mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH1-2，搅拌3h，抽滤，所得固体用80％的乙醇水重结晶得纯品90g，收率75％。H1-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(br，1H)，7.41～7.39(m，2H)，7.36(d，J＝2.0，1H)，7.33(d，J＝8.0，2H)，7.05(d，J＝8.08，1H)，6.97(dd，J＝8.08，1H)，5.50(br，2H)。MS(ESI)m/z 256(M+1)，238(M-H2O+H+)。
实施例15
4-(4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
将1.0g 4-氯代氨茴酸(1当量)、0.93g 4-甲氧基苯硼酸(1当量)、0.2g工业级碳酸钠(3.3当量)、0.1g 10％的钯碳(含水50％)、0.05g四丁基溴化铵和20mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到40mL微波管中，在100W微波辐射下于120℃反应十分钟。后处理同实施例6得产品0.43g，收率30％。
实施例16
4-(4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
将1.0g 4-碘氨茴酸(1当量)、0.6g 4-甲氧基苯硼酸(1当量)、1.33g工业级碳酸钠(3.3当量)、0.1g 10％的钯碳(含水50％)和20mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到50mL圆底烧瓶中，室温条件下剧烈搅拌24小时。后处理同实施例6得产品0.79g，收率86％。
实施例17
3-(4-氟苯基)-4-氨基苯甲酸的合成
将50g 3-溴-4-氨基苯甲酸(1当量)、35g 4-氟苯硼酸(1当量)、81g工业级碳酸钠(3.3当量)、5g 10％的钯碳(含水50％)和1000mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到2L圆底烧瓶中，剧烈搅拌条件下加热回流14小时。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至100mL，加入500mL水，用10％的稀盐酸调至PH2～3，搅拌3h，抽滤，所得固体用80％的乙醇水重结晶得纯品45.5g，收率85％。H1-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(dd，J1＝8.53，J2＝2.0，1H)，7.53(d，J＝2.0，1H)，7.45～7.41(m，2H)，7.27(t，J＝8.8，2H)，6.78(d，J＝8.53，1H)5.0(br，2H)。MS(ESI)m/z 232(M+1)
实施例18
2-(4-氟苯基)-5-氨基苯甲酸的合成
将20g 2-溴-5-氨基苯甲酸(1当量)、13g 4-氟苯硼酸(1当量)、33g工业级碳酸钠(3.3当量)、2g 10％的钯碳(含水50％)和500mL混和溶剂(异丙醇∶水2∶1)加入到1L圆底烧瓶中，剧烈搅拌条件下加热回流14小时。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至70mL，加入350mL水，用10％的稀盐酸调至PH2～3，搅拌3h，抽滤，所得固体用80％的乙醇水重结晶得纯品8.6g，收率40％。H1-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23～7.17(m，2H)，7.12(t，J＝9.0，2H)，6.99(d，J＝8.28，1H)，6.92(d，J＝t，J＝2.5，1H)，6.70(dd，J1＝8.28，J2＝2.5，1H)。MS(ESI)m/z 232(M+1)
Claims (5)
1.一种芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是：以卤代氨茴酸或其衍生物为原料，直接在钯碳催化下与芳基或杂环芳香硼酸或硼酸酯反应得到相应的芳基氨茴酸及其衍生物，其反应式如下：
上述工艺中，X为氯、溴或碘中的一种，卤素和氨基可以在苯环上羧酸的邻位、间位或对位中的任何一个位置，Ar为带有取代基的苯环，Har为带有取代基的芳香杂环，反应溶剂为水和有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种混和而成，有机溶剂和水的比例为1∶1～10∶1；缚酸剂为无机碱碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种，用量为1～5当量。
2.根据权利要求1所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是：所述的钯碳催化剂为5％或10％的钯碳，含水量为0％～100％，钯碳用量重量比为5％～20％。
3.根据权利要求1或2所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是：钯碳可以在反应完成后通过简单过滤洗涤后重复利用。
4.根据权利要求1所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是：反应需加热进行，反应温度为室温至溶剂回流温度。
5.根据权利要求4所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是：加热方式为油浴或微波加热。
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| CN101094829A (zh) * | 2004-12-07 | 2007-12-26 | 富山化学工业株式会社 | 新的氨茴酸衍生物或其盐 |
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| Anne-Laure Gérard等.Direct synthesis of new arylanthranilic acids via a Suzuki cross-coupling reaction from iodoisatins.《Tetrahedron》.2005,第61卷(第25期),6082-6087. * |
| M.L. Quan等.Biaryl substituted alkylboronate esters as thrombin inhibitors.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.1997,第7卷(第13期),第1595-1600页. |
| M.L. Quan等.Biaryl substituted alkylboronate esters as thrombin inhibitors.《Bioorganic & * |
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