CN101407459B - 单羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
单羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用,涉及一种含有单羟基-2-酰基苯乙酸酯结构的化合物提供一类结构新颖的单羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用。以单羟基苯甲醛1为原料,首先用Meldrum酸转化为相应的芳基苯丙酸2,在AlCl3作用下,2发生分子内酰化得化合物3,3经保护羟基后,与格氏试剂反应,得到相应的烷氧茚5,烷氧茚5氧化得2-酰基-苯乙酸化合物6,6用不同的醇酯化,接着脱除保护基得到产物单羟基-2-酰基-苯乙酸酯CsM。化合物CsM可作为潜在的抗肿瘤药物或其它生物活性药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有单羟基-2-酰基苯乙酸酯结构的化合物,尤其是涉及一种具有抗肿瘤活性的单羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用。
背景技术
有机小分子化合物从最初的细胞毒作用发展到目前作为各类生物靶点的抑制剂,始终是抗肿瘤药物的研究热点之一。研究开发结构新颖的化合物,寻找新的抗肿瘤药物,对于保障人类健康具有重要意义。
2005年,徐庆妍等人(徐庆妍等,厦门大学学报(自然科学版),2005,44,425-428)报道了从真菌代谢产物中分离得到的10个结构不同的3,5-二羟基-2-酰基-苯乙酸酯或它的衍生物,并发现它们具有不同的抗肿瘤活性。其它文献(Paranagama,P.A.et al,J.Nat.Prod.2007,70,1939-1945;Huang,Z.,et al,Photochemistry,2008,69,1604-1608)也报道了3,5-二羟基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(Cytosporone B)的某些生物活性测试结果,以及某些三羟基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯化合物的生物活性(Brady,S.F.et al,Org.Lett.2000,2(25),4043-4046;Singh,M.Pet al,Marine Drugs,2007,5,71-84)。作为多羟基-2-酰基-苯乙酸酯的类似物,单羟基-2-酰基-苯乙酸酯化合物,以及它们的制备与活性,包括构效关系的研究未见报道。通过有机合成技术,制备单羟基-2-酰基-苯乙酸酯的系列化合物,开展抗肿瘤作用的构效关系,寻找其高活性先导物,为开发具有自主知识产权的抗肿瘤新药奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构新颖的单羟基-2-酰基苯乙酸酯(CsM)及其制备方法。
本发明的另一目的在于将单羟基-2-酰基苯乙酸酯作为抗肿瘤药物或其它活性药物的先导物。
本发明所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯(CsM)的结构式为:
其中,R1=C1~C10烷基或烯基,R2=C1~C20烷基或烯基,OH位于苯环C3,C4或C6。
本发明所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法的路线如下:
本发明所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法包括以下步骤:
1)制备羟基苯丙酸2
在羟基苯甲醛1中加入Meldrum酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮),搅拌,再加入三乙胺甲酸盐(TEAF)溶液,成为0.5~1.2mol/L的溶液,或加入DMF和TEAF混合溶液,加热,搅拌至反应完成,加入冰水,用6N盐酸调节至pH=1~2,再用乙酸乙酯提取,合并提取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,干燥,减压浓缩,残留物用快速柱层析纯化,得到羟基苯丙酸2;
2)制备茚酮3
在羟基苯丙酸2中加入氯化钠和无水AlCl3,搅拌,至反应完成,加入HCl溶液,用二氯甲烷提取,合并提取液,经水洗,干燥,减压浓缩,残留物用快速柱层析纯化,得到茚酮3;
3)制备烷氧茚酮4
将茚酮3溶于丙酮,制成0.3~0.6mol/L的溶液,加入粉状无水碳酸钾,搅拌下加入卤代烃(RX,R=CH3、CH2C6H5、X=Cl、Br、I),加热,回流,滤去固体物,向滤液加入水,用乙酸乙酯提取,合并提取液,洗涤,干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到烷氧茚酮4;
4)制备氢化茚5
将烷氧茚酮4溶于二氯甲烷,制成0.1~0.2mol/L的溶液,加入格氏试剂R2MgX(R2=C1-C20的烷烃或烯烃,X=Cl,Br,I),搅拌至反应完成,加入盐酸,搅拌,用二氯甲烷提取,合并提取液,洗涤,干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到氢化茚5;
5)制备2-酰基-芳基乙酸6
在重铬酸钾水溶液中加入氢化茚5溶于丙酮的溶液,再加入硫酸,加热,搅拌,直至反应完成,加入丙酮和盐酸,用乙酸乙酯提取,合并提取液,干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到2-酰基-芳基乙酸6;
6)制备2-酰基-芳基乙酸酯7
将2-酰基-芳基乙酸6溶于醇R1OH(R1=C1-C10的烷基、烯基)中,制成0.1~0.3mol/L的溶液,搅拌下加入氯化亚砜,搅拌,直至反应完成,减压浓缩,残留物经快速柱层析分离,得到2-酰基-芳基乙酸酯7;
7)制备化合物CsM
对于R=CH2C6H5的化合物7:将相应的2-酰基-芳基乙酸酯溶于甲醇中,制成0.1~0.3mol/L的溶液,搅拌下加到10%Pd/C的甲醇悬浮液中,再加入甲酸,搅拌至反应完成,滤除Pd/C催化剂,滤液浓缩,快速柱层析分离,得到化合物CsM;或
对于R=CH3的化合物7:将相应的2-酰基-芳基乙酸酯溶于二氯甲烷中,制成0.1~0.3mol/L的溶液,加入无水AlCl3,搅拌直至反应完成,加入盐酸,用乙酸乙酯提取,合并提取液,洗涤,干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到化合物CsM。
在步骤1)中,Meldrum酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮)的加入量为羟基苯甲醛1的1.0~1.2摩尔,按体积比,DMF和TEAF混合溶液中最好DMF∶TEAF=1∶1,加热的温度最好为95~100℃,盐酸最好采用6N盐酸。
在步骤2)中,氯化钠的加入量最好为羟基苯丙酸2的10倍摩尔数,无水AlCl3的加入量最好为羟基苯丙酸2的4倍摩尔数,搅拌的温度最好为150℃,HCl溶液最好采用2N HCl溶液。
在步骤3)中,粉状无水碳酸钾的加入量最好为茚酮3的2倍摩尔数,卤代烃(RX,R=CH3、CH2C6H5、X=Cl、Br、I)的加入量最好为茚酮3的2倍摩尔数,洗涤最好用盐酸洗涤。
在步骤4)中,加入格氏试剂R2MgX(R2=C1-C20的烷烃或烯烃,X=Cl,Br,I)时的温度最好为0℃,格氏试剂R2MgX(R2=C1-C20的烷烃或烯烃,X=Cl,Br,I)的加入量最好为烷氧茚酮4的1~5倍摩尔数,盐酸最好采用2N盐酸,搅拌的时间最好为1~2h。
在步骤5)中,重铬酸钾水溶液的浓度最好为0.4~0.8mol/L,按摩尔比,最好氢化茚5∶重铬酸钾=1∶(1.2~1.6),加热的温度最好为50~60℃,盐酸最好采用1N盐酸。
在步骤6)中,将2-酰基-芳基乙酸6溶于醇R1OH(R1=C1-C10的烷基、烯基)中的温度最好为0℃,氯化亚砜的加入量最好为2-酰基-芳基乙酸6的2~3倍摩尔数。
在步骤7)中,按质量百分比,Pd/C的用量最好为化合物7的5%~20%;无水AlCl3的用量最好为化合物7的5~10倍摩尔数,洗涤最好用饱和氯化钠溶液洗涤。
本发明所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯可作为抗肿瘤药物或其它活性药物的先导物。
对本发明所涉及的化合物,测定了它们的生物活性。利用细胞毒MTT法(四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法)进行体外抗肿瘤活性测试。例如,化合物CsM1,CsM2,CsM4,CsM5分别以10.00μg/mL浓度试验对人胃癌细胞株BGC-823的细胞毒性抑制、离解常数及荧光素检测法测定促Luc活性,化合物CsM的活性与离解常数见表1。
表1
化合物 | 离解常数(μM) | 抑制细胞存活 | 促Luc活性 |
CsM1 | 4.98 | ++ | ++ |
CsM2 | 2.62 | ++++ | +++ |
CsM4 | 4.21 | ++++ | ++ |
CsM5 | 5.27 | ++ | +++ |
实验结果表明,本发明所涉及的化合物可应用于制备抗肿瘤药物或其它生物活性药物的先导物。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
4-羟基-2-辛酰基苯乙酸乙酯(化合物CsM4,R1=C2H5,R2=n-C7H15)
1)4-羟基苯丙酸(化合物2,OH位于苯环C4位)
4-羟基苯甲醛1(5mmol)与2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5.5mmol)的混合物在搅拌下加入三乙胺甲酸盐(TEAF)溶液(9mL),加热到95-100℃,搅拌3h。小心加入冰水,用6N盐酸调节至pH=1-2后,用乙酸乙酯提取,合并提取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水MgSO4干燥,减压浓缩,残留物用快速柱层析纯化,得到4-羟基苯丙酸2,产率85%。
2)6-羟基-2,3-二氢-1-茚酮(化合物3,OH位于C6位)
反应瓶中加入4-羟基苯丙酸(6mmol),NaCl(60mmol),无水AlCl3(24mmol),反应混合物在150℃下搅拌2h,加入2N HCl溶液溶解,用二氯甲烷提取,合并有机提取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水MgSO4干燥。减压下蒸去溶剂后用快速柱层析分离,得到6-羟基-2,3-二氢-1-茚酮,产率60%。
3)6-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮(化合物4,R=CH2C6H5)
反应瓶中加入6-羟基-2,3-二氢-1-茚酮(3.12mmol),粉末状无水K2CO3(6.24mmol),0℃下加入丙酮10mL,搅拌15min,然后向其中滴加溴化苄(6.24mmol),搅拌下回流过夜。过滤,滤液在减压下浓缩,快速柱层析分离,得到6-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮4,产率90%。
4)6-苄氧基-1-庚基-3H-茚(化合物5,R=CH2C6H5,R2=n-C7H15)
将6-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮(2.4mmol)溶于24mL干燥二氯甲烷中,0℃下滴加2Mn-C7H15MgCl(6mmol)。然后在室温下继续搅拌2h。冷却到0℃,加入2N HCl溶液10mL,室温下继续搅拌2h。用二氯甲烷提取,合并提取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水MgSO4干燥,减压浓缩,快速柱层析分离,得到6-苄氧基-1-庚基-3H-茚5,产率80%。
5)4-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸(化合物6,R=CH2C6H5,R2=n-C7H15)
重铬酸钾(2.7mmol)溶于4.8mL水,再加入浓硫酸1mL,搅拌下加入6-苄氧基-1-庚基-3H-茚(1.9mmol)溶于1mL丙酮的溶液。升温至50-60℃,搅拌反应1h。加入5mL丙酮后,再加入1mL 1N HCl溶液。用乙酸乙酯提取,合并有机提取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水MgSO4干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到4-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸,产率40%。
6)4-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(化合物7,R=CH2C6H5,R1=C2H5,R2=n-C7H15)
4-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸(0.54mmol)溶于2.6mL无水乙醇,0℃下滴加氯化亚砜(1.1mmol),混合物在室温下搅拌4h。减压下浓缩,快速柱层析分离,得到4-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯,产率91%。
7)4-羟基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM4,R1=C2H5,R2=n-C7H15)
将4-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(0.4mmol)溶于2.5mL甲醇中,滴加到10%Pd/C(163mg)悬浮于1.5mL甲醇的悬浮液中,再加入甲酸2mL,密闭状态下搅拌24h。过滤,滤液减压下浓缩,快速柱层析纯化,得到4-羟基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯CsM4,产率85%。
实施例2
4-羟基-2-癸酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM5,R1=C2H5,R2=n-C9H19)
CsM5的制备从实施例1中间产物6-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮(化合物4,R=CH2C6H5)开始。
1)6-苄氧基-1-壬基-3H-茚(化合物5,R=CH2C6H5,R2=n-C9H19)
按照实施例1中制备方法4)所述的方法,6-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮与格氏试剂n-C9H19MgCl反应,得到6-苄氧基-1-壬基-3H-茚5,产率72%。
2)4-苄氧基-2-癸酰基-苯乙酸(化合物6,R=CH2C6H5,R2=n-C9H19)
按照实施例1中制备方法5)所述的方法,将6-苄氧基-1-壬基-3H-茚用酸性重铬酸钾氧化,得到4-苄氧基-2-癸酰基-苯乙酸6,产率45%。
3)4-苄氧基-2-癸酰基-苯乙酸乙酯(化合物7,R=CH2C6H5,R1=C2H5,R2=n-C9H19)
按照实施例1中制备方法6)所述的方法,在氯化亚砜作用下,4-苄氧基-2-癸酰基-苯乙酸用乙醇酯化,得到4-苄氧基-2-癸酰基-苯乙酸乙酯,产率90%。
4)4-羟基-2-癸酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM5,R1=C2H5,R2=n-C9H19)
按照实施例1中制备方法7)所述的方法,4-苄氧基-2-癸酰基-苯乙酸乙酯在甲醇/甲酸介质中用10%Pd/C催化脱保护基,得到4-羟基-2-癸酰基-苯乙酸乙酯CsM5,产率87%。
实施例3
4-羟基-2-丁酰基-苯乙酸戊酯(化合物CsM6,R1=n-C5H11,R2=C3H7)
CsM6的制备从实施例1中间产物6-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮(化合物4,R=CH2C6H5)开始。
1)6-苄氧基-1-丙基-3H-茚(化合物5,R=CH2C6H5,R2=C3H7)
按照实施例1中制备方法4)所述的方法,将6-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮与格氏试剂C3H7MgBr反应,接着酸性水解,得到6-苄氧基-1-丙基-3H-茚5,产率78%。
2)4-苄氧基-2-丁酰基-苯乙酸(化合物6,R=CH2C6H5,R2=C3H7)
按照实施例1中制备方法5)所述的方法,将6-苄氧基-1-丙基-3H-茚用酸性重铬酸钾氧化,得到4-苄氧基-2-丁酰基-苯乙酸6,产率50%。
3)4-苄氧基-2-丁酰基-苯乙酸戊酯(化合物7,R=CH2C6H5,R1=C5H11,R2=C3H7)
按照实施例1中制备方法6)所述的方法,在氯化亚砜作用下,4-苄氧基-2-丁酰基-苯乙酸用正戊醇酯化,得到4-苄氧基-2-丁酰基-苯乙酸戊酯,产率80%。
4)4-羟基-2-丁酰基-苯乙酸戊酯(化合物CsM6,R1=C5H11,R2=C3H7)
按照实施例1中制备方法7)所述的方法,4-苄氧基-2-丁酰基-苯乙酸戊酯在甲醇/甲酸介质中用10%Pd/C催化脱保护基,得到4-羟基-2-丁酰基-苯乙酸戊酯CsM6,产率81%。
实施例4
3-羟基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM1,R1=C2H5,R2=n-C7H15)
1)3-羟基苯丙酸(化合物2,OH位于苯环C3位)
按照实施例1中制备方法1)所述的方法,将起始原料4-羟基苯丙醛改为3-羟基苯丙醛,其他操作相同,得到3-羟基苯丙酸,产率85%。
2)7-羟基-2,3-二氢-1-茚酮(化合物3,OH位于C7位)
按照实施例1中制备方法2)所述的方法,将反应物4-羟基苯丙酸改为3-羟基苯丙酸,其他操作相同,得到7-羟基-2,3-二氢-1-茚酮,产率50%。
3)7-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮(化合物4,R=CH2C6H5)
按照实施例1中制备方法3)所述的方法,7-羟基-2,3-二氢-1-茚酮在无水K2CO3作用下与溴化苄反应,得到7-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮,产率90%。
4)7-苄氧基-1-庚基-3H-茚(化合物5,R=CH2C6H5,R2=n-C7H15)
按照实施例1中制备方法4)所述的方法,7-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮与格氏试剂n-C7H15MgCl反应,接着酸性水解,得到7-苄氧基-1-庚基-3H-茚5,产率75%。
5)3-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸(化合物6,R=CH2C6H5,R2=n-C7H15)
按照实施例1中制备方法5)所述的方法,将7-苄氧基-1-庚基-3H-茚用酸性重铬酸钾氧化,得到3-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸6,产率52%。
6)3-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(化合物6,R=CH2C6H5,R1=C2H5,R2=n-C7H15)
按照实施例1中制备方法6)所述的方法,在氯化亚砜作用下,3-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸用无水乙醇酯化,得到3-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯,产率85%。
7)3-羟基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM1,R1=C2H5,R2=n-C7H15)
按照实施例1中制备方法7)所述的方法,3-苄氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯在甲醇/甲酸介质中用10%Pd/C催化脱保护基,得到3-羟基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯CsM1,产率83%。
实施例5
3-羟基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM2,R1=C2H5,R2=n-C8H17)
3-羟基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯CsM2的制备方法与实施例4中所述相同,差别仅在于步骤
4)中所使用的格氏试剂为n-C8H17MgCl。
1)7-苄氧基-1-辛基-3H-茚(化合物5,R=CH2C6H5,R2=n-C8H17)
按照实施例4中制备方法4)所述的方法,7-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮与格氏试剂n-C8H17MgCl反应,接着酸性水解,得到7-苄氧基-1-辛基-3H-茚5,产率73%。
2)3-苄氧基-2-壬酰基-苯乙酸(化合物6,R=CH2C6H5,R2=n-C8H17)
按照实施例4中制备方法5)所述的方法,将7-苄氧基-1-辛基-3H-茚用酸性重铬酸钾氧化,得到3-苄氧基-2-壬酰基-苯乙酸6,产率55%。
3)3-苄氧基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯(化合物6,R=CH2C6H5,R1=C2H5,R2=n-C8H17)
按照实施例4中制备方法6)所述的方法,在氯化亚砜作用下,3-苄氧基-2-壬酰基-苯乙酸用无水乙醇酯化,得到3-苄氧基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯,产率82%。
4)3-羟基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM2,R1=C2H5,R2=n-C8H17)
按照实施例4中制备方法7)所述的方法,3-苄氧基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯在甲醇/甲酸介质中用10%Pd/C催化脱保护基,得到3-羟基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯CsM2,产率85%。
实施例6
3-羟基-2-十三烷酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM3,R1=C2H5,R2=n-C12H25)
3-羟基-2-十三烷酰基-苯乙酸乙酯CsM3的制备方法与实施例4中所述相同,差别仅在于步骤4)中所使用的格氏试剂为n-C12H25MgCl。
1)7-苄氧基-1-十二烷基-3H-茚(化合物5,R=CH2C6H5,R2=n-C12H25)
按照实施例4中制备方法4)所述的方法,7-苄氧基-2,3-二氢-1-茚酮与格氏试剂n-C12H25MgCl反应,接着酸性水解,得到7-苄氧基-1-十二烷基-3H-茚5,产率70%。
2)3-苄氧基-2-十三烷酰基-苯乙酸(化合物6,R=CH2C6H5,R2=n-C12H25)
按照实施例4中制备方法5)所述的方法,将7-苄氧基-1-十二烷基-3H-茚用酸性重铬酸钾氧化,得到3-苄氧基-2-十三烷酰基-苯乙酸6,产率51%。
3)3-苄氧基-2-十三烷酰基-苯乙酸乙酯(化合物6,R=CH2C6H5,R1=C2H5,R2=n-C12H25)
按照实施例4中制备方法6)所述的方法,在氯化亚砜作用下,3-苄氧基-2-十三烷酰基-苯乙酸用无水乙醇酯化,得到3-苄氧基-2-十三烷酰基-苯乙酸乙酯,产率82%。
4)3-羟基-2-十三烷酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsM3,R1=C2H5,R2=n-C12H25)
按照实施例4中制备方法7)所述的方法,3-苄氧基-2-十三酰基-苯乙酸乙酯在甲醇/甲酸介质中用10%Pd/C催化保护基,得到3-羟基-2-十三酰基-苯乙酸乙酯CsM3,产率82%。
Claims (8)
1.单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法,其特征在于所述单羟基-2-酰基苯乙酸酯的结构式为:
其中,R1=C1~C10烷基或烯基,R2=C2~C20烷基或烯基,OH位于苯环C3,C4或C6;
所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法包括以下步骤:
1)制备羟基苯丙酸
在羟基苯甲醛中加入2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮,搅拌,再加入三乙胺甲酸盐溶液,成为0.5~1.2mol/L的溶液,或加入DMF和三乙胺甲酸盐混合溶液,加热,搅拌至反应完成,加入冰水,用6N盐酸调节至pH=1~2,再用乙酸乙酯提取,合并提取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,干燥,减压浓缩,残留物用快速柱层析纯化,得到羟基苯丙酸;
2)制备茚酮
在羟基苯丙酸中加入氯化钠和无水AlCl3,搅拌,至反应完成,加入HCl溶液,用二氯甲烷提取,合并提取液,经水洗,干燥,减压浓缩,残留物用快速柱层析纯化,得到茚酮;
3)制备烷氧茚酮
将茚酮溶于丙酮,制成0.3~0.6mol/L的溶液,加入粉状无水碳酸钾,搅拌下加入卤代烃RX,其中,R=CH3、CH2C6H5,X=Cl、Br、I,加热,回流,滤去固体物,向滤液加入水,用乙酸乙酯提取,合并提取液,洗涤,干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到烷氧茚酮;
4)制备氢化茚
将烷氧茚酮溶于二氯甲烷,制成0.1~0.2mol/L的溶液,加入格氏试剂R2MgX,其中,R2=C2-C20的烷烃或烯烃,X=Cl,Br,I,搅拌至反应完成,加入盐酸,搅拌,用二氯甲烷提取,合并提取液,洗涤,干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到氢化茚;
5)制备2-酰基-芳基乙酸
在重铬酸钾水溶液中加入氢化茚溶于丙酮的溶液,再加入硫酸,加热,搅拌,直至反应完成,加入丙酮和盐酸,用乙酸乙酯提取,合并提取液,干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到2-酰基-芳基乙酸;
6)制备2-酰基-芳基乙酸酯
将2-酰基-芳基乙酸溶于醇R1OH中,制成0.1~0.3mol/L的溶液,搅拌下加入氯化亚砜,搅拌,直至反应完成,减压浓缩,残留物经快速柱层析分离,得到2-酰基-芳基乙酸酯,其中,R1=C1-C10的烷基、烯基;
7)制备化合物CsM
对于R=CH2C6H5的化合物:将相应的2-酰基-芳基乙酸酯溶于甲醇中,制成0.1~0.3mol/L的溶液,搅拌下加到10%Pd/C的甲醇悬浮液中,再加入甲酸,搅拌至反应完成,滤除Pd/C催化剂,滤液浓缩,快速柱层析分离,得到化合物CsM;或
对于R=CH3的化合物:将相应的2-酰基-芳基乙酸酯溶于二氯甲烷中,制成0.1~0.3mol/L的溶液,加入无水AlCl3,搅拌直至反应完成,加入盐酸,用乙酸乙酯提取,合并提取液,洗涤,干燥,减压下浓缩,快速柱层析分离,得到化合物CsM。
2.如权利要求1所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法,其特征在于在步骤1)中,2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的加入量为羟基苯甲醛的1.0~1.2摩尔,按体积比,DMF和三乙胺甲酸盐混合溶液中DMF∶三乙胺甲酸盐=1∶1,加热的温度为95~100℃。
3.如权利要求1所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法,其特征在于在步骤2)中,氯化钠的加入量为羟基苯丙酸的10倍摩尔数,无水AlCl3的加入量为羟基苯丙酸的4倍摩尔数,搅拌的温度为150℃。
4.如权利要求1所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法,其特征在于在步骤3)中,粉状无水碳酸钾的加入量为茚酮的2倍摩尔数,卤代烃RX的加入量为茚酮的2倍摩尔数,其中,R=CH3、CH2C6H5,X=Cl、Br、I。
5.如权利要求1所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法,其特征在于在步骤4)中,加入格氏试剂R2MgX时的温度为0℃,格氏试剂R2MgX的加入量为烷氧茚酮的1~5倍摩尔数,搅拌的时间为1~2h,其中,R2=C2-C20的烷烃或烯烃,X=Cl,Br,I。
6.如权利要求1所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法,其特征在于在步骤5)中,重铬酸钾水溶液的浓度为0.4~0.8mol/L,按摩尔比,氢化茚∶重铬酸钾=1∶1.2~1.6,加热的温度为50~60℃。
7.如权利要求1所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法,其特征在于在步骤6)中,将2-酰基-芳基乙酸溶于醇R1OH中的温度为0℃,氯化亚砜的加入量为2-酰基-芳基乙酸的2~3倍摩尔数,其中,R1=C1-C10的烷基、烯基。
8.如权利要求1所述的单羟基-2-酰基苯乙酸酯的制备方法,其特征在于在步骤7)中,按质量百分比,Pd/C的用量为化合物的5%~20%;无水AlCl3的用量为化合物的5~10倍摩尔数。
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