CN101400663A - {2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}-乙酸的多晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的多晶型化合物{2－甲基－4－[4－甲基－2－(4－三氟甲基苯基)噻唑－5－基甲硫基]苯氧基}－乙酸，制备它的方法，包含所述化合物的药用组合物和药物、这样的多晶型体、组合物和药物在治疗PPAR介导的疾病或病症中的用途。

Description

{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}-乙酸的多晶型
发明领域
本发明涉及新的多晶型化合物{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}-乙酸，制备它的方法，包含所述化合物的药用组合物和药物及这样的多晶型体、组合物和药物在治疗PPAR介导的疾病或病症中的用途。
发明背景
过氧化物酶体增殖物激活受体(下文称作PPAR)为配体激活的转录因子的类固醇/类视黄醇(retinoid)/甲状腺激素受体家族的已知成员并且尤其由高微摩尔浓度的某些过氧化物酶体增殖物激活。过氧化物酶体增殖物激活受体α(下文称作PPARα)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(下文称作PPARγ)和过氧化物酶体增殖物激活受体δ(下文称作PPARδ)已经分别被鉴定为PPARs的亚型。
激活或者与一种或多种PPARs相互作用的某些化合物已经与动物模型中调节甘油三酯和胆固醇的水平有关。参见例如U.S.专利5847008(Doebber等)和5859051(Adams等)以及PCT出版物WO97/28149(Leibowitz等)、WO99/04815(Shimokawa等)和WO01/00603(Glaxo Group Ltd)。Oliver等Proc Natl Acad Sci 98，5306-5311(2001)报导了在给予PPARδ激动剂后升高肥胖猕猴的血清甘油三酯。
特别优选的PPARδ激动剂为{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}-乙酸及其药学上可接受的盐、溶剂合物和可水解的酯(以下式(I))：
Figure A200780008312D00051
WO01/00603(其内容通过参照结合到本文中)描述了以上化合物(下文称作式(I)化合物)的合成。化合物自MEOH/水中结晶，得到具有139-141℃熔点的黄色固体。
多晶型现象定义为一种元素或化合物以多于一种不同的晶种结晶的能力。因此多晶型体为具有相同分子式的特殊固体，然而因为任何固体的性质取决于结构，因此不同的多晶型体可呈现不同的物理性质例如不同的溶解性分布、不同的熔点、不同的溶解度分布、不同的热和/或光稳定性、不同的贮存期、不同的悬浮性和不同的生理吸收速率。在结晶固体中包含溶剂导致溶剂合物，并且在水为溶剂的情况中形成水合物。
化合物的多晶型可通过x-射线衍射光谱和其它方法包括红外光谱判别。
发明概述
本发明提供了指定为“形式7”的式(1)化合物的多晶型体。形式7具有133±2℃的熔点。
作为第一个方面，本发明提供了通过与图1基本相同的红外(IR)吸收光谱表征的式(1)结晶化合物，其中按照在此描述的方法，采用金刚石衰减全反射(Diamond Attenuated Total Reflectance)FT-IR光谱仪以4cm-1分辨率获得IR吸收光谱。
作为第二个方面，本发明提供了通过按照在此描述的方法，采用金刚石衰减全反射FT-IR光谱仪以4cm-1分辨率得到的IR吸收光谱表征的式(1)结晶化合物，所述光谱包含在选自以下的5或更多个位置的峰：2977±2、2953±2、2937±2、1747±2、1715±2、1489±2、1447±2、1407±2、1323±2、1299±2、1240±2、1219±2、1187±2、1170±2、1122±2、1102±2、1068±2、1061±2、1010±2、894±2、873±2、841±2、811±2和747±2cm-1。
作为第三个方面，本发明提供了通过按照在此描述的方法，采用金刚石衰减全反射FT-IR光谱仪以4cm-1分辨率得到的IR吸收光谱表征的式(1)结晶化合物，所述光谱包含在1187±2、1122±2、1010±2、811±2和747±2cm-1的峰。
作为第四个方面，本发明提供了通过与图2基本相同的X-射线粉末衍射(XRD)图表征的式(1)结晶化合物，其中XRD图以2θ角表示并且按照在此描述的方法，以采用铜Kα-射线的衍射仪得到。
作为第五个方面，本发明提供了通过以2θ角表示并且按照在此描述的方法，以采用铜Kα-射线的衍射仪得到的XRD图表征的式(1)结晶化合物，其中XRD图在选自以下的4个或更多个位置包含2θ角：8.8±0.1、12.3±0.1、18.8±0.1、19.9±0.1、22.6±0.1、24.6±0.1、26.2±0.1、29.9±0.1度或10.0、7.2、4.7、4.4、3.9、3.6、3.4和3.0
Figure A200780008312D0006173106QIETU
d-间距。
作为第六个方面，本发明提供了通过与图3基本相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征的式(1)结晶化合物，其中按照在此描述的方法，采用松散覆盖的铝盘，以每分钟10℃的扫描速率实施DSC。
作为第七个方面，本发明提供了通过与图4基本相同的碳-13固态核磁共振(SSNMR)光谱表征的式(1)结晶化合物，其中所述光谱在以399.87MHz的质子频率，8kHz的自旋速率和10秒的弛豫延迟操作的光谱仪上于273K得到。
作为第八个方面，本发明提供了通过以399.87MHz的质子频率，8kHz的自旋速率和10秒的弛豫延迟操作的光谱仪上于273K得到的碳-13固态核磁共振(SSNMR)光谱表征的式(1)结晶化合物，其中SSNMR在17.4、67.5、125.1、157.7和167.4+/-0.2ppm处呈现共振。
作为第九个方面，本发明提供了通过与图4基本相同的碳-13固态核磁共振(SSNMR)光谱表征的式(1)结晶化合物，其中所述光谱在以399.87MHz的质子频率，8kHz的自旋速率和10秒的弛豫延迟操作的光谱仪上于273K得到，其中SSNMR在17.4、67.5、125.1、157.7、167.4、14.3、32.5、111.1、126.7、128.8、130.6、133.0、135.7、136.3、136.8、152.6和170.8+/-0.2ppm呈现共振。
作为另一个方面，本发明提供了包含本发明式(1)结晶化合物的药用组合物。药用组合物可另外包含一种或更多种药学上可接受的载体或稀释剂。
另一方面，本发明提供了用于疗法，尤其是用于治疗由一种或更多种人PPARα、γ或δ(“人PPARs”)介导的疾病或病症的本发明式(1)结晶化合物。
另一方面，本发明提供了用于疗法，尤其是用于治疗以下疾病的本发明式(1)结晶化合物：异常血脂症，包括与糖尿病相关的血脂异常与混合性血脂异常；X综合征(如在本申请中定义的那样，其包括代谢综合征)、心力衰竭、高胆固醇血症；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症；II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、炎症；上皮过度增生型疾病，包括湿疹和牛皮癣；以及与患有疾病例如肥胖症、厌食暴食和神经性厌食患者的肺和肠及食欲调节和食物摄取有关的病症；癌症、阿尔海默氏病、多发性硬化或其他认知障碍。
另一方面，本发明公开了预防或治疗由一种或多种人PPARs介导的疾病或病症的方法，其包括给予本发明的式(1)结晶化合物。
另一方面，本发明公开了预防或治疗以下疾病的方法：异常血脂症，包括与糖尿病相关的血脂异常与混合性血脂异常；X综合征(如在本申请中定义的那样，其包括代谢综合征)、心力衰竭、高胆固醇血症；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症；II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、炎症；上皮过度增生型疾病，包括湿疹和牛皮癣；以及与患有疾病例如肥胖症、厌食暴食和神经性厌食患者的肺和肠及食欲调节和食物摄取有关的病症；癌症、阿尔海默氏病、多发性硬化或其他认知障碍，方法包括给予本发明的式(1)结晶化合物。
另一方面，本发明提供本发明式(1)结晶化合物在制备用于治疗或预防由一种或多种人PPARs介导的疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了本发明式(1)结晶化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：异常血脂症，包括与糖尿病相关的血脂异常与混合性血脂异常；X综合征(如在本申请中定义的那样，其包括代谢综合征)、心力衰竭、高胆固醇血症；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症；II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、炎症；上皮过度增生型疾病，包括湿疹和牛皮癣；以及与患有疾病例如肥胖症、厌食暴食和神经性厌食患者的肺和肠及食欲调节和食物摄取有关的病症；癌症、阿尔海默氏病、多发性硬化或其他认知障碍。
绘图的简短描述
图1.本发明式(1)化合物的形式7的IR光谱。x-轴为以cm-1表示的波数和y-轴为反射比(relectance)百分数。按照在此描述的方法，采用金刚石衰减全反射FT-IR光谱仪以4cm-1分辨率获得IR光谱。
图2.本发明式(1)化合物的形式7的XRD图。XRD图以2θ角表示并且按照在此描述的方法，以采用铜Kα-射线的衍射仪得到。
图3.本发明式(1)化合物的形式7的差示扫描量热法(DSC)热分析图。按照在此描述的方法，采用松散覆盖的铝盘，以每分钟10℃的扫描速率实施DSC。
图4.本发明式(1)化合物的形式7的碳-13固态核磁共振(SSNMR)光谱。所述光谱在以399.87MHz的质子频率，8kHz的自旋速率和10秒的弛豫延迟操作的光谱仪上于273K得到。
发明详述
本发明提供了呈现一种或更多种有利的药用性质或超过其他晶型的其他优点的式(1)化合物的新晶型。本发明的晶型在环境温度下是稳定的。
本发明晶型的其他合乎需要的性质是该晶型的非吸湿性及其粗晶结构(granular crystal habit)。
多种形式的式(1)化合物可被表征并且采用多种常规分析技术区别，所述常规分析技术包括(但不限于)X-射线粉末衍射(XRD)图、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)和固态NMR。
如在此使用的“式(1)化合物的形式7”指以下任何一种：
1)通过与图1基本相同的红外(IR)吸收光谱表征的式(1)化合物的晶型，其中按照在此描述的方法，采用金刚石衰减全反射FT-IR光谱仪以4cm-1分辨率获得IR吸收光谱。
2)通过与图2基本相同的X-射线粉末衍射(XRD)图表征的式(1)的结晶化合物，其中XRD图以2θ角表示并且按照在此描述的方法，以采用铜Kα-射线的衍射仪得到。
3)通过与图3基本相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征的式(1)的结晶化合物，其中按照在此描述的方法，采用松散覆盖的铝盘，以每分钟10℃的扫描速率实施DSC。
4)通过与图4基本相同的碳-13固态核磁共振(SSNMR)光谱表征的式(1)的结晶化合物，其中所述光谱在以399.87MHz的质子频率，8kHz的自旋速率和10秒的弛豫延迟操作的光谱仪上于273K得到。
采用分析化学和物理表征领域技术人员已知的常规设备和技术可测定本发明式(1)化合物晶型(即形式7)的IR光谱。在装备有Sens IR
Durascope DATR(金刚石衰减全反射)附件的Nicolet550Magna-IR上以4cm-1分辨率得到图1的IR光谱。以cm-1表示的波数(x轴)对反射比百分数(y轴)绘图。在式(1)化合物形式7的IR光谱观察到的代表性峰如下：2977±2、2953±2、2937±2、1747±2、1715±2、1489±2、1447±2、1407±2、1323±2、1299±2、1240±2、1219±2、1187±2、1170±2、1122±2、1102±2、1068±2、1061±2、1010±2、894±2、873±2、841±2、811±2和747±2cm-1。
如对本领域技术人员显而易见的那样，并非所有这些峰对于明确鉴别式(1)的形式7化合物的待分析样品都是必要的。式(1)的形式7化合物可通过在选自以下的5个或更多个位置存在峰来鉴别：2977±2、2953±2、2937±2、1747±2、1715±2、1489±2、1447±2、1407±2、1323±2、1299±2、1240±2、1219±2、1187±2、1170±2、1122±2、1102±2、1068±2、1061±2、1010±2、894±2、873±2、841±2、811±2和747±2cm-1。更具体地讲，至少在1187±2、1122±2、1010±2、811±2和747±2cm-1存在峰，在一个实施方案中，存在2、3或4个另外的峰，并且在另一个实施方案中存在所有上述峰。
基于所使用的具体光谱仪和分析员的样品制备技术预计在所观察峰中的轻微的变化。在以上报导的每一个峰值测定中存在一些误差界限。上述峰值测定中的误差界限为约±2cm-1。
因为在峰值测定中存在一些误差界限是可能的，一种比较IR光谱以鉴别具体形式的式(1)化合物样品的有用方法是把所述样品的IR光谱重叠在每一种已知形式的IR光谱上。例如，本领域技术人员可将采用在此描述的方法得到的未知形式的式(1)化合物的IR光谱重叠在图1上并且采用本领域的专家经验和知识易于确定未知样品的IR光谱是否基本上与式(1)化合物形式7的IR光谱相同。如果所述IR光谱与图1基本相同，那么先前的未知形式可易于并且准确鉴定为式(1)化合物的形式7。
采用分析化学和物理表征本领域技术人员已知的常规技术和设备可测定式(1)化合物形式7的X-射线粉末衍射图。在配备有PhilipsX′Celerator Real Time Multi Strip(RTMS)检测器的Philips X’Pert Pro衍射仪上，采用铜Kα射线得到图2的衍射图。将样品填充到零背景容器中并采用以下探测参数自2至40°2θ扫描：40mA，40kV，0.017°2θ间距，40s间隔时间。样品在分析期间以25rpm旋转。
式(1)形式7化合物的粉末样品用于产生图2的XRD图。以度数表示的2θ角(x-轴)对以每秒的计数数率(y-轴)表示的峰强度绘图。每一种晶型的XRD图是独特的，呈现可以2θ角(°)、d-间距(
Figure A200780008312D0006173106QIETU
)和/或相对峰强度表示的独特的衍射峰组。
2θ衍射角和相应的d-间距值是引起XRD图中各种峰位置的原因。采用布拉格方程，用所观察的2θ角和铜Kα1波长计算D-间距值。基于所使用的具体衍射仪和分析员的样品制备技术预计所观察的2θ角和d-间距的稍微变化。对于相对峰强度预计存在更多变化。由于因晶体形态差异引起的优选定向，可观察到相对峰强度的大变化。化合物准确晶型的鉴别应主要基于所观察的2θ角和d-间距，而较少的重要性放在相对峰强度上。为了鉴别式(1)形式7化合物，某些特性2θ角峰值存在于8.8±0.1、12.3±0.1、18.8±0.1、19.9±0.1、22.6±0.1、24.6±0.1、26.2±0.1、29.9±0.1度或10.0、7.2、4.7、4.4、3.9、3.6、3.4和3.0
Figure A200780008312D0006173106QIETU
d-间距处。
尽管本领域技术人员可自这些特征2θ角峰鉴别形式7，在一些情况中可需要依赖另外的2θ角或d-间距，以鉴别式(1)的形式7化合物。
除了上述峰以外，式(1)的形式7化合物通常呈现2θ角峰。例如，式(1)的形式7化合物可基本上在以下位置呈现2θ角峰：10.2±0.1、12.9±0.1、14.6±0.1、14.8±0.1、16.0±0.1、16.4±0.1、20.1±0.1、20.4±0.1、22.9±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1度或约8.7、6.8、6.1、6.0、5.5、5.4、4.4、4.3、3.9、3.5、3.4
Figure A200780008312D0006173106QIETU
d-间距。
在一个方面，使用至少5个，尤其是7个并且更具体地讲为所有以上位置的峰鉴别式(1)的形式7化合物。
基于式(1)形式7化合物的XRPD图的上述特征，本领域技术人员可易于鉴别形式7。本领域技术人员应意识到采用在此描述的方法得到的式(1)的形式7化合物样品的XRPD图可呈现另外的峰值。
在以上报导的每一个2θ角测定和d-间距存在一些误差界限。测定d-间距中的误差随着衍射扫描角增加或d-间距减小而减小。对于每一个上述峰值测定，上述2θ角的误差界限为约±0.1度。
因为在2θ角和d-间距测定中存在一些误差界限是可能的，比较XRPD图以鉴别式(1)化合物样品具体形式的优选方法是把未知样品的XRPD图重叠在已知形式的XRPD图上。例如，本领域技术人员可将采用在此描述的方法得到的式(1)化合物未知样品的XRPD图重叠在图2上并且采用本领域的专家经验和知识易于确定未知样品的XRPD图是否基本上与式(1)化合物形式7的XRPD图相同。如果所述XRPD图与图2基本相同，那么先前的未知形式可易于并且准确鉴定为形式7。
在配备有冷冻冷却***的TA仪器Q1000 Differential ScanningCalorimeter(差示扫描量热仪)上实施差示扫描量热法(DSC)。
DSC热分析图以瓦特每秒对温度绘制差示加热速率。式(1)化合物形式7的DSC热分析图在对应于熔点的133℃±2呈现强烈吸热。通过将该峰值积分确定的熔融焓为102J/g±5。
基于所使用的具体仪器和盘结构、分析员的样品制备技术和样品大小预计所观察峰的稍微变化。在以上报导的峰值测定中存在一些误差界限。对于最大峰值误差界限为约±2℃和对于熔化热误差界限为约±5J/g。
本领域技术人员可确定未知样品的DSC热分析图是否基本上与式(1)化合物形式7的DSC热分析图相同。如果DSC热分析图与图3基本相同并且峰位置和所计算的熔化热与形式7的基本相同，那么先前的未知形式可易于并准确地鉴别为形式7。
固态核磁共振(SSNMR)仍然为用于鉴别式(1)形式7化合物的物理特性的另一种常规分析技术。采用分析化学和物理表征领域技术人员已知的常规设备和技术测定形式7的SSNMR。
在以399.87MHz质子频率操作的Bruker Avance 400***上得到图4的固态NMR光谱。采用Bruker 4-mm三重共振魔角自旋(MAS)探头。将约25mg样品填充到4-mm外部转子中，用驱动末端密封，并在活动控制下以8kHz+/-2Hz旋转。来自质子-碳13核的交叉极化用于增强灵敏度。2-ms接触时间和功率斜波被使用[1]。采用5-脉冲TOSS(完全消除旁频带(total suppression of sideband))脉冲序列消除旋转边带[2]。采用TPPM去耦脉冲序列于～105kHz实施去耦[3]。采用六甲基苯作为第二外碳-13参照物，光谱参照四甲基硅烷(TMS)[4]。在此显示的波谱为采用10秒弛豫延迟，平均约1600个扫描的结果。以ppm表示的化学位移(x-轴)对强度(y-轴)绘图。
通过在17.4、67.5、125.1、157.7和167.4+/-0.2ppm具有共振的固态碳-13NMR光谱表征式(1)的形式7化合物。
式(1)的形式7化合物呈现除上述峰值以外的共振。例如，式(1)的形式7化合物可基本上在以下位置呈现共振：14.3、32.5、111.1、126.7、128.8、130.1、133.0、135.7、136.3、136.8、152.6和170.8+/-0.2ppm。
基于所使用的具体光谱仪和分析员的样品制备技术预计所观察化学位移的稍微变化。在以上报导的每一个化学位移存在一些误差界限。上述化学位移的误差界限为约±0.2ppm。
因为在化学位移测定中可能存在一些误差界限，比较SSNMR光谱以鉴别式(1)化合物样品的具体形式的优选方法是将未知样品的SSNMR光谱重叠在已知形式的SSNMR光谱上。本领域技术人员可将采用在此描述的方法得到的式(1)化合物未知样品的NMR光谱重叠在图4上，并且采用本领域的专家经验和知识易于确定未知样品的NMR光谱是否基本上与式(1)形式7化合物的NMR光谱相同。
[1]G.Metz，X.Wu，S.O.Smith，J.Magn.Reson.A 110(1994)219-227.
[2]O.N.Antzutkin，Prog.NMR Spectros.35(1999)203-266.
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上述分析技术中任何一种可单独使用或联合用于鉴别式(1)化合物的具体形式。另外，也可使用其他物理表征方法以鉴别表征式(1)的形式7化合物。本领域技术人员已知用于物理表征鉴别晶型或溶剂合物的合适技术的实例包括(但不限于)熔点和热重量分析。这些技术可单独使用或与其他技术联合用于表征盐酸伐昔洛韦未知形式的样品并且区别形式7与其他形式的式(1)化合物。
本发明包括基本纯形式的和与其他形式式(1)化合物的混合物两种形式的式(1)形式7化合物。“基本纯的”意指与组合物中其他形式的式(1)化合物相比较，组合物包含至少90％的式(1)形式7化合物，更具体地讲为包含至少95％的形式7并且在一个实施方案中，包含至少97％的式(1)形式7化合物。
尽管对于用于疗法，本发明的式(1)形式7化合物(单独或以与其他形式式(1)化合物的混合物存在)可以作为粗化学品给药是可能的，呈现活性组分作为药用组合物是可能的。因此，本发明还提供包含式(1)的形式7化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。载体、稀释剂或赋形剂在与组合物的其他组分可适配的意义上必须是可接受的且对其接受者无害。本发明另一方面也提供了用于制备药用组合物的方法，其包括使式(1)的形式7化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
药用组合物可以每单位剂量包含预定量的活性组分的单位剂型呈现。这样的单位可包含例如0.5mg-1g，优选地包含1mg to 700mg，更优选地包含5mg-100mg的活性组分，这取决于所治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和病况，或者药用组合物可以每单位剂量包含预定量的活性组分的单位剂型呈现。优选的单位剂量组合物为含有如以上列举的每天剂量或亚剂量或其合适部分的活性组分的单位剂量组合物。另外，这样的药用组合物可通过药剂学领域熟知的任何方法制备。
药用组合物可以适宜于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、***或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这样的组合物可通过药剂学领域已知的任何方法制备，例如通过使活性组分与载体或赋形剂混合。
适合于口服给药的药用组合物可作为分散单位例如胶囊或片剂、粉末或颗粒剂、在水或非水液体中的溶液剂或混旋剂、可食用泡沫或whips，或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。
例如，为了以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物组分可与口服、非毒性药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。通过将化合物粉碎为适当细小的体积并与类似粉碎的药用载体例如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合制备粉剂。也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过如以上描述的那样制备粉末混合物并填充所形成的明胶壳制备胶囊剂。可在填充操作前向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以在摄取胶囊时改善药物的有效性。
另外，当需要或必要时，也可向混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶例如***胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如通过制备粉末混合物，制粒或压缩，加入润滑剂和崩解剂并压制为片剂配制片剂。通过混合化合物，用如上描述的稀释剂或基质并且任选地用粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂例如石蜡、再吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如硼润土、高岭土或磷酸二钙适当粉碎，制备粉末混合物。通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡胶(acadia mucilage)或者纤维素或高分子材料的溶液润湿并迫使通过筛网可将粉末混合物制粒。作为一种可供选择的制粒方法，可使粉末混合物通过压片机并且结果是不完全形成的块(slugs)分解为颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油可将颗粒润滑以防止粘附到片剂形成冲模上。然后将润滑的混合物压制为片剂。本发明化合物也可与自由流动的惰性载体混合而不须通过制粒或结块步骤直接压制为片剂。可提供由紫胶密封包衣、糖或高分子材料包衣及蜡抛光包衣组成的透明或不透明保护性包衣。可向这些包衣中加入染料以区别不同的单位剂型。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以单位剂型制备，以使所给出的量含有预定量的化合物。通过使化合物溶解于适当轿味的水溶液中可制备糖浆剂，而通过使用非毒性醇媒介物制备酏剂。通过使化合物分散于非毒性媒介物中可配制混旋剂。也可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂例如欧薄荷或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。
合适时，用于口服给药的剂量单位组合物可微囊化。例如通过用聚合物、蜡等包衣或包埋颗粒物质也可制备延长或延迟释放剂型。
活性组分也可以脂质体传递***例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可自多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
活性组分也可通过采用单克隆抗体作为化合物分子与之偶合的个体载体传递。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天门冬酰胺(aspartamide)苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，化合物可偶合于一类用于达到药物控释的可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯(polepsilon caprolactone)、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适用于经皮给药的药用组合物可作为打算保持与接受者的表皮紧密接触延长的时间间的分散贴剂呈现。例如，如通常在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中描述的那样，可通过离子电渗疗法自贴剂传递活性组分。
适用于局部给药的药用组合物可配制为软膏剂、霜剂、混旋剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于治疗眼或其他外部组织例如口和皮肤，组合物优选地作为局部软膏剂或霜剂施用。当以软膏剂配制时，活性组分可与石蜡或可与水混溶的软膏基质一起使用。或者，活性组分可用水包油霜剂基质或油包水基质配制。
适用于眼部局部给药的药用组合物包括眼滴剂，其中活性组分溶解或悬浮于合适的载体中，尤其是水溶剂中。
适用于口腔局部给药的药用组合物包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适用于直肠给药的药用组合物可作为栓剂或作为灌肠剂呈现。
用于鼻或吸入给药的剂型可便利地配制为气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
适用于鼻给药的药用组合物(其中载体为固体)包括具有例如20-500微米范围内的粒度的粗粉剂，其以其中进行吸入即通过经鼻通道自举起接近于鼻的粉末容器快速吸入的方式给药。其中载体为液体用于作为鼻喷雾剂或作为鼻滴剂给药的合适的组合物包括活性组分的水或油溶液剂。
适用于经吸入给药的药用组合物包括细的颗粒粉剂或烟雾剂(mists)，其可通过各种类型的计量的剂量加压喷雾剂、喷雾器或吹入器产生。
对于经吸入给药，本发明化合物便利地以喷雾组合物的形式传递。伴随使用合适的液化抛射剂，喷雾组合物例如可配制为水溶液剂或混旋剂例如用于喷雾，或者作为自加压包(pressurised packs)传递的气雾剂例如计量的剂量吸入器。适用于吸入的气雾剂组合物可为混旋剂或溶液剂并且通常包含本发明化合物和合适的抛射剂例如碳氟化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，尤其是氢氟链烷(hydrofluoroalkanes)，特别是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。气雾剂组合物可任选地包含本领域熟知的另外的配制赋形剂例如表明活性剂，如油酸或卵磷脂和助溶剂如乙醇。
用于例如明胶的吸入器或吹入器的胶囊和药筒可被配制为包含用于吸入本发明化合物的粉末混合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉。或者，本发明化合物可呈现为不含赋形剂例如乳糖。
优选地安排气雾剂制剂以使气雾剂的每一种计量的剂量或“喷发”含有具体量的本发明化合物。给药可为每天1次或每天几次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。经胶囊和药筒以吸入器或吹入器传递的总每天剂量和计量的剂量通常是气雾剂制剂的双倍。
适用于***给药的药用组合物可作为***栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂呈现。
适用于非肠道给药的药用组合物包括水和非水无菌注射溶液剂，其可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与打算的接受者的血液等渗的溶质；及可包含悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌混旋剂。组合物可以单剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶呈现，并且可贮存于仅在临用前需要立即加入无菌液体载体例如水或注射剂的冻干(冷冻干燥干)条件下。自无菌粉末、颗粒和片剂可制备临时配制的注射溶液剂和混旋剂。
应该理解除了以上具体提及的组分以外，考虑所研究组合物的类型，组合物可包含本领域常规的其他试剂，例如适合于口服给药的那些试剂可包括调味剂。
活性组分的治疗有效量将取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、制剂的性质和给药途径，并且最终凭主治医师或兽医自行处理。然而，活性组分的有效量通常在每天0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重范围内，和更通常在每天1-10mg/kg体重范围内。因此，对于70kg的成年哺乳动物，实际的每天量通常为70-700mg并且该量可以每天单剂量给予，或者更通常地以每天多个(例如2、3、4、5或6个)亚剂量给予以使总每天剂量相同。它们的盐或溶剂合物或生理功能衍生物的有效量可作为活性组分有效量的比例确定。
确信包括其形式7衍生物的式(I)化合物，因此具有激活hPPARs的用途。
因此，本发明也提供了用于医学疗法并且尤其是治疗由人PPARs介导的疾病的式(I)形式7化合物的用途。
hPPAR介导的疾病或病症包括异常血脂症，包括与糖尿病相关的血脂异常与混合性血脂异常；X综合征(如在本申请中定义的那样，其包括代谢综合征)、心力衰竭、高胆固醇血症；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症；II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、炎症；上皮过度增生型疾病，包括湿疹和牛皮癣；以及与患有疾病例如肥胖症、厌食暴食和神经性厌食患者的肺和肠及食欲调节和食物摄取有关的病症；癌症、阿尔海默氏病、多发性硬化或其他认知障碍。具体地讲，本发明化合物用于治疗和预防糖尿病和心血管疾病以及包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三酯血症和混合性血脂异常的病症。
本发明另一方面提供了治疗患有hPPAR介导的疾病的哺乳动物的方法，方法包括给予所述受治疗者式(I)的形式7化合物。
本发明另一方面提供了式(I)化合物的形式7在制备用于治疗hPPAR介导的疾病的药物中的用途。
用于本发明的式(I)的形式7化合物可与其他治疗药物例如他汀类和/或其他降脂药如MTP抑制剂和LDLR正调节剂联合使用。本发明化合物也可与抗糖尿病药例如二甲双胍、磺酰脲和/或PPARγ、PPARα或PPARα/γ激动剂(例如噻唑烷二酮类如吡格列酮和罗格列酮)联合使用。所述化合物也可与抗高血压药例如血管紧张素拮抗剂如替米沙坦、钙通道拮抗剂如拉西地平和ACE抑制剂如依那普利联合使用。因此，本发明另一方面提供了包含式(I)的形式7化合物与另外的治疗药物的联合在治疗hPPAR介导的疾病中的用途。
当式(I)的形式7化合物与其他治疗药物联合使用时，化合物可通过任何便利的途径顺序或同时给药。
以上所指的联合可便利地以药用组合物的形式产生用途，并且因此包含最好与药学上可接受的载体或赋形剂一起的以如上定义的联合的药用组合物包括本发明的另一方面。这样组合的各组分可以顺序或同时地以分开或联合的药用组合物给药。
当在相同的组合物中联合时，应该意识到两种化合物必须稳定和相互及与组合物的其他组分适配并且可配制用于给药。当分开配制时的剂量，他们可以任何便利的组合物提供，这样的便利方式对本领域这样的化合物是已知的。
式(I)的形式7化合物与第二种抗相同hPPAR介导疾病的活性治疗药物联合使用。每一种化合物的剂量可以不同于化合物单独使用时。本领域技术人员可易于知道合适的剂量。
以下实施例打算仅用于举例说明并且不打算以任何方式限制本发明的范围。
式(I)化合物可通过在WO 01/00603中描述的方法或通过以下途径制备：
Figure A200780008312D00211
步骤3(形式7的分离)可通过自异丙醇水溶液中蒸发制备。具体地讲这是采用于异丙醇水溶液中缓慢冷却结晶的实验室规模方法。
在其适合于按比例放大的方法中，在N2下向反应器中加入式(I)化合物(1.0wt，1当量)、异丙醇(4.75个体积)和水(3个体积)。将混合物温热至～70℃并保持～5分钟以使固体溶解。然后通过采用隔离真空的在线过滤柱(30μm)，将该溶液转移至第二个反应器(预加热至55℃)。用异丙醇(0.25个体积)将第一个反应器和过滤管线漂洗至接受器。将所过滤的溶液再次温热至～70℃并保持～5分钟直到观察到完全溶解。然后以约-0.5℃/分钟的速率使溶液冷却至～57℃。然后通过在IPA中的浆状物加入形式7晶种(形态7，0.005wt)。然后在57℃下保持批料～50分钟。然后以约-0.1℃/分钟的速率冷却批料并然后以-0.2℃/分钟的速率冷却至40℃。然后以-0.5℃/分钟的速率使批料冷却至～10℃。使批料温度保持在～10℃至少30分钟。通过在过滤的N2下过滤收集产物。用冷的、预过滤IPA/水，5:3(2个体积)洗涤滤饼。在～55℃下真空干燥产物过夜或至恒定重量。预计收率：90-95％。
红外(IR)光谱
在配备有SensIR Durascope DATR(Diamond Attenuated TotalReflectance)附件的Nicolet 550Magna-IR上进行IR分析。将约2mg样品置于金刚石探头上并采用显微镜载物片展平。向显微镜载物片顶端施加压力(在Durascope上采用加压器)以确保样品下部与探头良好接触。以4cm-1分辨率收集60-4共加的扫描(co-added scane)。在附件上收集没有样品的背景。
在经DATR得到的式(I)化合物形式7的IR光谱中观察到的代表性峰如下：2977、2953、2937、1747、1715、1489、1447、1407、1323、1299、1240、1219、1187、1170、1122、1102、1068、1061、1010、894、873、841、811、747cm-1。
上述峰测定的误差界限为约±2cm-1。
X-射线粉末衍射(XRPD)
在配备有Philips X’Celerator Reall Time Multi Strip(RTMS)监测器的Philips X’Pert Pro衍射仪上采用铜Kα射线得到图2的衍射图。将样品填充到零背景容器中并采用以下采集(acquisition)参数自2至40°2θ扫描：40mA，40kV，0.017°2θ间距，40s间隔时间。样品在分析期间以25rpm旋转。
式(I)化合物形式7的粉末样品用于产生图2的XRD图。
式(I)化合物的形式7可通过在8.8、12.3、18.8、19.9、22.6、24.6、26.2、29.9度的某些特征2θ角峰或10.0、7.2、4.7、4.4、3.9、3.6、3.4和
Figure A200780008312D00221
d-间距鉴别。
另外的2θ角峰基本上在以下位置：10.2、12.9、14.6、14.8、16.0、16.4、20.1、20.4、22.9、25.0、25.5度或约8.7、6.8、6.1、6.0、5.5、5.4、4.4、4.3、3.9、3.5、3.4
Figure A200780008312D0006173106QIETU
d-间距。
对于每一个上述峰测定，上述2θ角的误差界限为约±0.1度。
差示扫描量热法(DSC)
在配备有冷冻冷却***的TA仪器Q1000 Differential ScanningCalorimeter(差示扫描量热仪)上实施DSC。采用10℃/分钟的加热速率，以松散覆盖的铝盘自25至350℃加热样品。
式(I)化合物形式7的DSC热分析图在相当于熔点的133℃呈现强烈吸热线。通过将该峰值积分确定的熔融焓为102J/g。
对于最大峰误差界限为约±2℃和对于熔化热误差界限为约±5J/g。
固态核磁共振(SSNMR)
在采用8kHz+/-2Hz的自旋速率和10秒的弛豫延迟，以399.87MHz的质子频率操作的Bruker Avance 400光谱仪上，于273K得到图4的固态NMR光谱。
式(I)化合物的形式7通过在17.4、67.5、125.1、157.7和167.4+/-0.2ppm具有共振的固态碳-13NMR光谱表征。
式(I)的形式7化合物呈现除上述峰以外的共振。例如，式(I)的形式7化合物可基本上在以下位置呈现共振：14.3、32.5、111.1、126.7、128.8、130.6、133.0、135.7、136.3、136.8、152.6和170.8+/-0.2ppm。
上述峰测定的误差界限为约±0.2ppm。
本说明书和权利要求形成部分的本申请可用作任何随后申请的优先权基础。这样随后申请的权利要求可涉及在此描述的任何特征或特征的组合。例如他们可采取产物、组合物、方法或用途权利要求的形式并且不加限制地包括以下权利要求。

Claims (13)

1.一种通过与图1基本相同的红外(IR)吸收光谱表征的式(1)结晶化合物，其中IR吸收光谱采用金刚石衰减全反射(Diamond AttenuatedTotal Reflectance)FT-IR光谱仪以4cm-1分辨率获得。
2.一种按照在此描述的方法，通过采用金刚石衰减全反射FT-IR光谱仪以4cm-1分辨率获得的IR吸收光谱表征的式(1)结晶化合物，所述光谱包含在选自以下的5或更多个位置的峰：2977±2、2953±2、2937±2、1747±2、1715±2、1489±2、1447±2、1407±2、1323±2、1299±2、1240±2、1219±2、1187±2、1170±2、1122±2、1102±2、1068±2、1061±2、1010±2、894±2、873±2、841±2、811±2和747±2c-1。
3.一种通过按照在此描述的方法，采用金刚石衰减全反射FT-IR光谱仪以4cm-1分辨率获得的IR吸收光谱表征的式(1)结晶化合物，所述光谱包含在1187±2、1122±2、1010±2、811±2和747±2cm-1处的峰。
4.一种通过与图2基本相同的X-射线粉末衍射(XRD)图表征的式(1)结晶化合物，其中XRD图以2θ角表示并且以采用铜Kα-射线的衍射仪得到。
5.一种通过以2θ角表示并且按照在此描述的方法，以采用铜Kα-射线的衍射仪获得的XRD图表征的式(1)结晶化合物，其中XRD图在选自以下的4个或更多个位置包含2θ角：8.8±0.1、12.3±0.1、18.8±0.1、19.9±0.1、22.6±0.1、24.6±0.1、26.2±0.1、29.9±0.1度或10.0、7.2、4.7、4.4、3.9、3.6、3.4和
Figure A200780008312C00021
d-间距。
6.一种通过与图3基本相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征的式(1)结晶化合物，其中DSC采用松散覆盖的铝盘，以每分钟10℃的扫描速率实施。
7.一种通过与图4基本相同的碳-13固态核磁共振(SSNMR)光谱表征的式(1)结晶化合物，其中所述光谱在以399.87MHz的质子频率，8kHz的自旋速率和10秒的弛豫延迟操作的光谱仪上于273K得到。
8.一种通过在以399.87MHz的质子频率，8kHz的自旋速率和10秒的弛豫延迟操作的光谱仪上于273K获得的碳-13固态核磁共振(SSNMR)光谱表征的式(1)结晶化合物，其中SSNMR在17.4、67.5、125.1、157.7和167.4+/-0.2ppm处呈现共振。
9.一种通过与图4基本相同的碳-13固态核磁共振(SSNMR)光谱表征的式(1)结晶化合物，其中所述光谱在以399.87MHz的质子频率，8kHz的自旋速率和10秒的弛豫延迟操作的光谱仪上于273K获得，其中SSNMR在17.4、67.5、125.1、157.7、167.4、14.3、32.5、111.1、126.7、128.8、130.6、133.0、135.7、136.3、136.8、152.6和170.8+/-0.2ppm处呈现共振。
10.一种药用组合物，其包含本发明的式(1)化合物的形式7。
11.本发明式(1)化合物的形式7，其用于治疗，尤其是用于治疗由一种或多种人PPARs介导的疾病或病症。
12.一种预防或治疗由一种或多种人PPARs介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予式(1)化合物的形式7。
13.式(1)化合物的形式7在制备用于治疗或预防由一种或多种人PPARs介导的疾病或病症的药物中的用途。
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