KR101546398B1

KR101546398B1 - 결정성 미분화 입자

Info

Publication number: KR101546398B1
Application number: KR1020097024379A
Authority: KR
Inventors: 마사히로 아키모토; 토시카주 코마가타; 모토히로 시라키; 아키히로 안도
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2007-05-21
Filing date: 2008-05-20
Publication date: 2015-08-26
Also published as: EP2156837B1; ES2627217T3; CA2687955A1; US8198446B2; US20100160634A1; JPWO2008143239A1; EP2156837A1; AU2008254037A1; KR20100056424A; CN101965187B; CN101965187A; AU2008254037B2; EP2156837A4; WO2008143239A1; CA2687955C; JP5564943B2

Abstract

본 발명에는 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 입자가 개시되어 있다. 상기 결정성 입자는 입자 지름이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 50%에 이르는 점의 입자 지름(D50)이 1~30㎛의 범위 내이고, 입자 지름이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 이르는 점의 입자 지름(D90)이 90㎛ 이하인 입자 지름 분포를 가지며, 결정화도가 80% 이상이다. 상기 결정성 입자에 의하면, 상기 화합물의 보존 안정성을 확보하면서 원약의 생물학적 이용능을 높일 수 있다.

결정성 미분화 입자

Description

결정성 미분화 입자{CRYSTALLINE MICROPOWDER PARTICLES}

본 발명은 의약으로서 유용한 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(이하, 「본 화합물」이라고 표기하는 경우도 있음)의 미분화된 결정성 입자, 및 특정한 미분화법에 의해 얻어진 상기 결정성 미분화 입자에 관한 것이다.

본 화합물은 그 합성법과 함께 이미 개시되어 있고(비특허 문헌 1), 또한 그 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방 용도, 지양 용도, 진통 용도, 과민성 장 증후군 등의 기능성 장 장해 치료 또는 예방 용도, 또는 진해 용도도 이미 개시되어 있다(특허 문헌 1~특허 문헌 5. 단, 진해 용도는 본원 우선일보다 후에 공개됨.).

상기 문헌 기재의 본 화합물을 의약품 원약으로 하여 의약품의 투여 형태를 주사제 또는 용액 제제 등의 제형으로 한 경우, 본 화합물은 용액 상태에서는 광ㆍ열ㆍ산소의 영향을 받기 쉬우므로 보존 안정성의 저하가 우려된다. 한편, 용해 속도를 높이는 일반적 방법으로서는 동결 건조 조작에 의해 비정질 분말로 하는 것이 열거되지만, 결정화도가 높은 분말에 비하여 흡습성 및 비표면적이 증가하기 때문에 역시 보존 안정성의 저하가 우려된다.

이들 이유로부터, 본 화합물의 높은 보존 안정성에 의거하여 의약품의 취급 용이성 또는 환자의 편리성을 고려하면, 공지의 의약 용도에 있어서는 제형을 경구 고형 제제로 하는 것이 바람직하다.

그러나, 본 화합물을 의약품 원약으로서 경구 고형 제제로 했을 경우, 본 화합물의 물에 대한 용해 속도가 저하되므로 충분한 경구 흡수성이 얻어지지 않는 것이 우려된다.

따라서, 본 화합물의 보존 안정성을 확보함과 동시에 그 용해 속도를 높이는 어떠한 처치가 필요하다고 생각되고 있었다.

물에 대한 용해 속도가 낮은 결정성 분말을 의약품 원약으로 할 경우, 의약품 원약의 용해 속도를 높여서 경구 흡수성, 나아가서는 생물학적 이용능 등을 높이기 위해서는 상기 의약품 원약을 분쇄에 의해 미분화시키는 방법이 취해지는 경우가 있다. 그러나, 이들의 방법에 의해 결정성 분말을 미분화시켰을 때에 결정 구조가 소실되어 비정질화되고, 보존 안정성이 저하될 가능성이 높아 미분화시키는 방법의 선택이 중요하다.

미분화법으로서는 볼밀 등의 매체식 분쇄기(Tumbler Mills)에 의한 방법, 제트밀 등의 기류체식 분쇄기(Fluid Energy Mills)에 의한 방법, 해머밀, 핀밀 등의 고속 회전 충격식 분쇄기(Impact Mills)에 의한 방법 등이 공지되어 있지만, 화합물의 물리 화학적 특성과 분쇄 방법의 조합에 의해 분쇄 후에 얻어지는 분말의 특성은 일정하지 않다.

이하에 나타내는 특허 문헌 또는 비특허 문헌에는 본 화합물 또는 그 용도가 개시되어 있지만, 본 화합물을 적절한 결정성 미분화 입자로 하기 위한 방법론에 대해서는 일체 개시되어 있지 않다. 따라서, 이들 문헌은 본 화합물에 대하여 특정한 분쇄 방법을 사용함으로써 그 보존 안정성을 확보함과 동시에 의약품 원약의 용해 속도를 높여 현저하게 높은 생물학적 이용능을 갖는 결정성 미분화 입자로 하면 보다 유용한 의약품 원약이 될 수 있는 것을 조금도 시사하고 있지 않다.

특허 문헌 1: 국제 공개 제 2004/033457호 팜플렛

특허 문헌 2: 국제 공개 제 2005/094826호 팜플렛

특허 문헌 3: 국제 공개 제 2006/049248호 팜플렛

특허 문헌 4: 국제 공개 제 2007/055184호 팜플렛

특허 문헌 5: 국제 공개 제 2007/072749호 팜플렛

비특허 문헌 1: Simon C. et.al., Tetrahedron, 50, 9757, 1994.

미분화 조작을 실시하지 않은 본 화합물은 물에 대한 용해 속도가 낮기 때문에 의약품 원약으로서의 생물학적 이용능이 낮다고 하는 우려가 있었다. 따라서, 본 화합물의 보존 안정성을 확보하면서 용해 속도 및 생물학적 이용능을 높인 적절한 결정성 미분화 입자를 얻는 것이 요구되고 있었다.

상기 과제를 해결하기 위해서 예비 검토한 결과, 볼밀이나 막자사발에 의해 미분화시키는 것을 시험해 보았지만, 이 경우 본 화합물에서는 결정화도가 현저하게 저하되어 의약품 원약으로서의 보존 안정성이 저하되는 것이 확인되었다. 그래서, 예의 검토한 결과, 기류체식 분쇄기 또는 고속 회전 충격식 분쇄기로 미분화시킴으로써 결정화도를 현저하게 저하시키지 않고 미분화시킬 수 있는 것, 또한 본 화합물의 보존 안정성을 확보할 수 있고, 또한 의약품 원약으로서의 용해 속도 및 생물학적 이용능을 높이기 위해서 적절한 입자 지름 분포를 갖는 결정성 미분화 입자가 얻어지는 것을 발견하고 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은 입자 지름이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적이 50%가 되는 곳, 즉 체적 분포의 누적 빈도가 50%에 이르는 점의 입자 지름(D50)이 1~30㎛의 범위 내이고, 입자 지름이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적이 90%가 되는 곳, 즉 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 이르는 점의 입자 지름(D90)이 90㎛ 이하인 입자 지름 분포를 가지며, 결정화도가 80% 이상인 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 입자를 제공한다. 또한, 본 발명은 체적 기준 입자 지름 15㎛ 이하의 입자가 차지하는 체적 분포의 누적 빈도를 40% 이상 포함하는 입자 지름 분포를 갖고, 결정화도가 80% 이상인 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 입자를 제공한다.

또한, 본 발명은 본 화합물 또는 그 약제적으로 허용되는 염을 기류체식 또는 고속 회전 충격식의 분쇄기에 의해 미분쇄함으로써 얻어지는 상기 결정성 입자를 제공한다.

또한, 본 발명은 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염을 기류체식 또는 고속 회전 충격식의 분쇄기에 의해 분쇄하는 것을 포함하는 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 입자의 제조 방법을 제공한다.

(발명의 효과)

본 발명을 이루는 본 화합물 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 미분화 입자는 의약품 원약의 물에 대한 용해 속도 및 생물학적 이용능이 높고, 또한 보존 안정성을 확보한 의약품 원약이 될 수 있다. 또한, 용출성 및 안정성이 우수한 의약 조성물의 제공을 기대할 수 있다.

도 1은 실시예 2에 따른 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 도면 중 상단은 분쇄 후의 분말 X선 회절 패턴을, 하단은 분쇄 전의 분말 X선 회절 패턴을 각각 나타낸다. 가로축은 회절각 2θ(deg), 세로축은 강도(Counts)를 나타낸다.

도 2는 비교예 3에 따른 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 도면 중 최하단은 분쇄 전의 분말 X선 회절 패턴을, 하단으로부터 2번째는 분쇄 1시간 후의 분말 X선 회절 패턴을, 상단으로부터 2번째는 분쇄 3시간 후의 분말 X선 회절 패턴을, 최상단은 분쇄 8시간 후의 분말 X선 회절 패턴을 각각 나타낸다. 가로축은 회절각 2θ(deg), 세로축은 강도(Counts)를 나타낸다.

도 3은 평가예 5의 용해 속도 평가에 따른 용출 그래프를 나타낸다. 도면 중 맨 위부터 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 비교예 1 및 비교예 2의 그래프를 각각 나타낸다. 가로축은 시간(분), 세로축은 용출률(%)을 나타낸다.

본 발명에 있어서, D50 및 D90이란 입자 지름 분포(particle diameter distribution)를 규정하기 위한 지표이다. 입자 지름 분포는 일반적으로는 입도 분포라고 칭한다. 입자 지름 분포는 분립체의 입경을 적당한 입자 간격을 선택하고, 이들 간격에 속하는 중량(체적) 또는 개수를 계측하고, 그 결과 얻어지는 입자수(빈도)를 세로축, 가로축에 입자 지름을 넣고, 히스토그램, 빈도 곡선, 누적 곡선 등에 의해 나타낸 것이다. 본 발명에서는 체적 기준에 의해 빈도를 구했다. 이와 같이 구한 입자 지름 분포에 있어서, D50이란 입자가 작은 쪽부터 누적하여 체적이 50%가 되는 곳, 즉 체적 분포의 누적 빈도가 50%에 이르는 점의 입자 지름(particle diameter)으로 정의된다. D90이란 입자가 작은 쪽부터 누적하여 체적이 90%가 되는 곳, 즉 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 이르는 점의 입자 지름으로 정의된다. 또한, 이러한 분포도로부터 특정한 입자 지름보다도 작은 지름을 갖는 입자의 누적 빈도(%)를 구할 수도 있다.

본 발명의 결정성 미분화 입자의 입자 지름 분포의 측정은 Mie 이론에 의거한 레이저 회절ㆍ산란법에 의거하여 시판의 장치를 이용하여 행할 수 있다. 예를 들면, Malvern(등록 상표) Mastersizer 레이저 회절 장치(Malvern Instruments Ltd) 등의 시판의 장치를 이용하여 측정한다. 이 장치는 헬륨-네온 레이저빔 및 청색 발광 다이오드를 입자에 조사하면 산란이 일어나 디텍터에 광 산란 패턴이 나타나고, 이 광 산란 패턴을 Mie 이론에 따라 해석함으로써 입자 지름 분포를 구하는 것이다. 측정법은 건식 및 습식법 중 어느 것이라도 가능하지만, 평가예 1에는 건식법을 이용하여 측정한 결과를 나타냈다. 측정 조건으로서는 이하에 본 발명의 평 가예 1에서 실시한 조건을 예시한다.

측정 조건

장치: 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 Mastersizer 2000(Malvern)

건식 유닛 Scircco 2000

샘플 굴절률: 실수부; 1.810, 허수부; 0

샘플 측정 시간: 1초

백그라운드 측정 시간: 5초

압력: 2.0bar

피드 레이트: 40%

해석 모델: 단일 내로우 모드

계산 감도: Enhanced

입자 형상: Irregular

해석 범위: 0.020~2000㎛

입도 분포 측정 기준: 체적 기준

본 발명의 결정성 미분화 입자의 결정화도는 분말 X선 회절 측정에 의해 얻어진 X선 회절 패턴을 결정 피크와 비정질 할로로 분리하고, 그 적분 강도비로부터 산출한다.

분말 X선 회절 측정법은 분말 시료에 X선을 조사하고, 그 물질 중의 전자를 강제 진동시킴으로써 생기는 간섭성 산란 X선에 의해 회절 강도를 각 회절각에 대하여 측정하는 방법이다. 측정 데이터는 각 회절각에 대한 회절 강도로서 X선 회절 패턴으로 나타내고, 결정성 물질의 X선 회절 패턴은 각 화합물의 각 결정형에 고유하고 또한 특징적인 삼각형의 날카로운 피크를 나타낸다. 한편, 비정질은 명확한 구조의 규칙성을 갖지 않고 임의적인 분자 배열 때문에 간섭성 산란 X선 강도가 작아서 그 X선 회절 패턴은 산만성의 극대를 갖고, 완만한 할로를 나타내기 때문에 X선 회절 패턴이나 X선 회절 패턴에 근거하여 산출되는 결정화도 등에 의해 결정성 물질과 판별이 가능하다.

분말 X선 회절 측정은 예를 들면, 본 발명의 평가예 2 기재의 Rigaku Corporation 제품의 분말 X선 회절 장치(2200/RINT Ultima+PC) 등을 이용하여 측정하는 것이 가능하다. 측정 시료의 작성은 시료 100mg을 비파괴 상태에서 유리 시료판(깊이 0.2mm)에 충전하고, 유리판을 이용하여 시료 표면을 평평하게 하여 시료 샘플로 한다. 측정 조건은 이하에 본 발명에서 실시한 조건을 예시한다.

측정 조건

X선원: CuKa선

만곡 결정 모노크로미터(그래파이트) 사용

출력: 40kV/50mA

발산 슬릿: 1/2deg

발산 세로 제한 슬릿: 10mm

산란 슬릿: 1/2deg

수광 슬릿: 0.15mm

검출기: 신틸레이션 카운터

스캔 방식: 2θ/θ 스캔, 연속 스캔

측정 범위(2θ): 2deg~90deg

스캔 속도(2θ): 2deg/분

계수 스텝(2θ): 0.02deg

결정화도는 시료 샘플의 회절 패턴과 시료판 단독(시료 샘플 없음)의 회절 패턴 차의 패턴을 사용한 공지의 해석 방법으로 산출할 수 있다. 예를 들면, 시판의 해석 소프트인 MDI사의 분말 X선 회절 패턴의 해석 소프트 JADE 5.0을 사용하여 다음과 같이 산출할 수 있다.

해석 방법

(1) 시료 샘플의 회절 패턴과 시료판 단독의 회절 패턴의 차의 패턴을 평활화한다(Savitzky-Goray 필터: 포인트수 19).

(2) 차의 패턴의 표시 영역으로서, x축: 회절각(2θ)을 2deg~90deg, y축: 회절 강도(Counts)를 0~500로 설정한다.

(3) 회절각: 0, 65, 90deg에 포인팅하고, x축과 평행하며 또한 65deg~90deg의 차의 회절 패턴에 접하도록 직선을 긋고, 직선 아래를 백그라운드로 한다.

(4) 백그라운드를 제거한다.

(5) 4deg~60deg의 적분 강도를 산출한다(결정 피크 및 비정질 할로의 적분 강도의 합에 상당함: Sc+Sa).

(6) 회절각: 2, 7, 18, 26, 30, 35, 59, 65, 90deg에 포인팅한다. 2, 65, 90deg에서는 회절 강도를 0으로 하고, 7, 18, 26, 30, 35, 59deg에서는 백그라운드 를 제거한 차의 패턴에 접하도록 3차식 근사하여 비정질 할로를 추정한다.

(7) 비정질 할로를 삭제한다.

(8) 4deg~60deg의 적분 강도를 산출한다(결정 피크의 적분 강도에 상당함: Sc).

(9) 하기 식에 따라서 결정화도를 산출한다.

식: Xc=(Sc/(Sc+Sa))×100

Xc: 결정화도(%)

Sc: 결정 피크의 적분 강도(Integrated intensity of the crystalline peaks)

Sa: 비정질 할로의 적분 강도(Integrated intensity of the amorphous halo)

본 발명을 이루는 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 미분화 입자로서는 D50이 1~30㎛의 범위 내이고, D90이 90㎛ 이하의 입자 지름 분포를 갖는 것이 바람직하며, 그 중에서도 D50이 1~20㎛의 범위 내이고, D90이 60㎛ 이하의 입자 지름 분포를 갖는 것이 바람직하며, 특히 D50이 3㎛~15㎛의 범위 내이고, D90이 50㎛ 이하의 입자 지름 분포를 갖는 것이 바람직하다. 그 중에서도, D50이 3㎛~10㎛의 범위 내이고, D90이 30㎛ 이하의 입자 지름 분포를 갖는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 체적 기준 입자 지름 15㎛ 이하의 입자가 차지하는 체적 분포의 누적 빈도가 40% 이상 포함되는 입자 지름 분포를 갖는 것이 바람직하고, 그 중에서도 50% 이상 포함되는 입자 지름 분포를 갖는 것이 바람직하다. 또한, 결정화도로서는 80% 이 상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상이다.

본 발명의 미분화에 사용하는 일반적인 기류식 건식 분쇄법으로 얻어지는 유기 화합물의 입자는 D50이 1㎛ 이상이다. 또한, 새로운 미분화의 방법으로서 나노마이저와 같은 특수한 습식 분쇄법을 사용하면 D50이 나노오더에 이르기까지 미분화가 가능하지만, 분쇄시에 사용하는 미디어(매체)와의 분리가 필요하게 된다.

본 발명의 미분화 방법으로서는 본 화합물 또는 그 약제적으로 허용되는 염(이하, 「본 화합물 등」이라고 하는 경우가 있음)의 결정화도를 유지한 채 미분화 입자를 얻는 방법으로서, 제트밀 등의 기류체식 분쇄기나 해머밀 등의 고속 회전 충격식 분쇄기를 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 기류체식 분쇄기가 바람직하고, 그 중에서도 특히 제트밀이 바람직하다.

또한, 상기 방법에 의해 얻어지는 본 화합물 등의 분쇄물의 특성은 본 화합물 등을 물리적ㆍ기계적 마찰을 이용한 매체식 분쇄 방법에 의해 얻어지는 분쇄물과 명확하게 구별할 수 있다. 본 화합물 등을 매체식 분쇄기의 볼밀을 이용하여 미분화한 바, 입자의 결정화도가 80% 미만이 되어 결정화도를 유지할 수 없고, 본 화합물 등의 분쇄에는 매체식 분쇄기의 미분화 방법은 적용 가능하지 않은 것이 판명되었다.

기류체식에서는 압축 공기 등의 유체 에너지를 이용하여 고압, 고속으로 분출되는 음속역의 제트 분류에 화합물을 도입하여서 화합물 상호의 충돌에 의해 화합물을 분쇄한다. 공기로서는 실온의 공기의 이외에 가열한 고온의 공기, 액체 질소 등으로 냉각된 저온의 공기 등도 사용하는 것이 가능하다. 일반적으로 고속 회 전 충격식에 비하여 보다 큰 분쇄 능력을 갖고 있기 때문에 D50이 수 ㎛인 매우 세밀한 입자까지 얻는 것이 가능하다. 제트 분쇄기의 구체예로서는 예를 들면, SK-JetㆍOㆍMill[JOM-0101, JOM-0202](SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제품), Single Track Jet Mill[FS-4](SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제품), Co-Jet(SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제품), Counter Jet Mill AFG형(Hosokawa Micron Corporation 제품), 또는 Spiral Jet Mill AS형(Hosokawa Micron Corporation 제품) 등이 열거된다.

고속 회전 충격식은 회전 원판형, 스크린밀, 원심 분리형 밀의 3종으로 크게 나뉜다. 일반적으로 이들 방법으로 얻어지는 입자는 D50이 수십 ㎛인 것이 많다. 회전 원판형은 로터가 회전 원판이고 원판판에 핀이나 엣지가 구비되어 있어 이 로터가 고속 회전함으로써 시료와의 충돌시에 절단, 전단, 파쇄에 의해 분쇄가 행해진다. 스크린밀은 고속 회전하는 해머와 시료의 절단, 전단에 의해 분쇄가 행해진다. 원심 분리형 밀은 기류를 타고 축방향으로 이동한 시료가 고속 회전하는 충격판과의 충격에 의해 분쇄가 행해진다. 고속 회전 충격식의 분쇄기의 구체예로서는 예를 들면, 해머밀[TASM-1], 파인임팩트밀 UPZ(핀 플레이트 히터: Hosokawa Micron Corporation 제품), 아토마이저(Fuji Paudal Co., Ltd. 제품) 등이 열거된다.

분쇄기를 사용하는 조건으로서는 SK-제트밀ㆍOㆍ밀[JOM-0101]의 경우, 사용하는 기종이나 의약품 원약 로트 등에 따라 다르지만, 공기 압력은 미분쇄 원약의 분쇄계 내로의 공급 압력(이하, 단지 공급 압력으로 기재함)으로서 0.2~1Mpa(G)의 범위가 바람직하고, 그 중에서도 0.3~0.8Mpa(G)의 범위에서 분쇄하는 것이 바람직 하다. 2개의 분쇄 공기 공급(G) 노즐(편의상 G1 노즐 및 G2 노즐로 구별함)의 압력으로서는 경우에 따라서 멈추는 경우도 있기 때문에 0~1Mpa가 취할 수 있는 범위이지만, 일반적으로는 0.2~0.8Mpa(G)의 범위가 바람직하고, 그 중에서도 0.3~0.7Mpa(G)의 범위에서 분쇄하는 것이 바람직하다. G1 노즐 및 G2 노즐의 노즐 지름은 처리 스케일에 따라 적당하게 선택할 수 있지만, 1.0~3.0mmφ가 바람직하고, 그 중에서도 1.2~2.5mmφ를 사용하여 분쇄 처리하는 것이 바람직하다. 미분쇄품 의약품 원약의 공급 속도는 분쇄물의 계외 배출을 폐쇄하지 않는 범위에서 처리 스케일에 따라 임의로 설정할 수 있다. 단, 분쇄기의 공급 압력, G 노즐의 압력에 관해서는 기계적 강도나 작업 안전성 등을 확보할 수 있을 경우, 상기의 범위에 한하지 않고 임의로 설정할 수 있다.

생물학적 이용능(바이오어베일러빌리티, Bioavailability, BA)이란 일본 약학회의 약학 용어 해설에 의하면 투여된 약품(제제)이 어느 정도 전신 순환혈 중에 도달하여 작용할지의 지표로서, 생물학적 이용률(체순환액 중에 도달한 비율, extent of bioavailability)과 생물학적 이용 속도(rate of bioavailability)로 나타내어진다. 또한, 21 CFR 320.1(Code of Federal Regulations)에 의하면, 「제제로부터 흡수된 활성 성분 또는 활성체가 작용 부위에 도달하는 속도 및 양」이라고 정의되어 있다. 그 개념은 「약리 작용은 작용 부위에 있어서의 활성 성분의 농도 추이로 평가할 수 있다」라고 하는 생각으로부터 만들어졌다. 그러나, 작용 부위에 있어서의 약품 농도를 측정하는 것은 일반적으로 곤란하다. 그래서, 체순환 혈류를 통해서 작용 부위에 도달하는 약품에서는 체순환 혈류에 이르는 약품의 속도 및 양 이 작용 부위에 도달하는 약품의 속도 및 양과 강한 관계가 있으므로, BA를 작용 부위에서의 농도 추이의 대용으로서 혈중 농도 추이를 이용하여 평가하고 있다. 속도와 양은 체순환혈에서의 Cmax(최고 혈중 농도)와 AUC(Area Under the Curve, 혈중 농도 곡선 하 면적)로 평가된다.

일반적으로, 약품의 용해성과 생물학적 이용능에 관해서, 일본 약국법 또는 미국 약국법, 유럽 약국방 수재의 용출 시험 패들법 등에 의한 용해성 평가에 있어서 15~30분에서 표시 함량의 85% 이상의 용출이 얻어지도록 높은 용해성을 나타내는 원약이 즉방성 고형 제제일 때, 제제의 생물학적 이용능의 인간에서의 현저한 비동등성의 리스크는 낮다고 생각할 수 있는 경우가 있다(참고 문헌; Guidance for Industry Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System U.S. FDA(CDER) August 2000). 이 사고 방식을 참고로 고형 제제의 대표적인 첨가제로서 열거되는 유당과 스테아르산 마그네슘을 사용한 시험 정제에서 일본 약국법 패들법(회전수 50rpm)을 이용하여 용해 속도를 평가했을 때, 15~30분에서 표시 함량의 85% 이상의 용출률을 나타내는 것을 일정한 약효의 발현을 기대할 수 있는 용해성의 지표로 했다.

또한, 본 화합물 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 자체는 상술한 바와 같이 그 합성법과 함께 이미 개시되어 있고(비특허 문헌 1), 공지의 방법에 따라 용이하게 합성할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 그 이외에는 예를 들면 하기 비교예 2에 기재된 방법으 로 본 화합물 등의 미분쇄 의약품 원약을 얻을 수 있고, 이것을 이용하여 본 발명의 결정성 미분화 입자를 제조할 수 있다. 또한, 약제적으로 허용되는 염의 바람직한 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼-술폰산염 등의 유기 술폰산염 등이 열거되고, 그 중에서도 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등이 바람직하게 사용되지만, 이것도 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 결정성 미분화 입자 및 상기 입자를 유효 성분으로 하는 의약 조성물은 의약으로서 사용할 수 있고, 예를 들면 빈뇨, 요의 절박 또는 요실금의 치료 또는 예방제, 지양제, 진통제, 과민성 장 증후군 등의 기능성 장 장해 치료 또는 예방제, 또는 진해제 등으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 입자를 임상에서 약제로서 사용할 때에는 상기 약제는 본 발명의 입자만으로 이루어진 것이어도 좋고, 또한 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제, 등장화제 등의 첨가제가 적당하게 혼합되어 있어도 좋다. 또한, 상기 약제는 이들의 약제용 담체를 적당히 사용하여 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 투여 형태로서는 정제ㆍ캅셀제ㆍ과립제ㆍ산제ㆍ시럽제 등에 의한 경구제, 주사제ㆍ좌제ㆍ액제 등에 의한 비경구제, 또는 연고제ㆍ크림제ㆍ첩부제 등에 의한 국소 투여 등을 열거할 수 있다. 이들 조성물은 일반적으로 사용되는 방 법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 입자를 유효 성분으로 하는 의약 조성물은 본 발명의 입자를 0.00001~90중량%, 보다 바람직하게는 0.0001~70중량% 함유하는 것이 바람직하다. 그 사용량은 증상, 연령, 체중, 투여 방법 등에 따라 적당하게 선택되지만, 성인에 대하여 주사제의 경우, 유효 성분량으로서 1일 0.1㎍~1g, 경구제의 경우 1㎍~10g이고, 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.

실시예

이하, 실시예, 비교예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명한다. 또한, 이하의 실시예 및 비교예에 사용되어 있는 「미분쇄 의약품 원약」이란 비교예 2에서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물 1)의 미분쇄 의약품 원약이다.

실시예 1~실시예 5 및 비교예 1: 기류체식 분쇄기를 사용한 분쇄 처리(1)

SK-JetㆍOㆍMill(JOM-0101: SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제품)을 이용하여 분쇄 처리를 행했다. 분쇄 조건으로서는 공기 압력 및 노즐 지름을 표 1과 같이 각종 설정하여 분쇄를 실시하고, 미분쇄 의약품 원약의 공급량 및 얻어진 분쇄 의약품 원약의 양도 포함하여 표 1에 나타냈다.

SK-JetㆍOㆍMill에 의한 분쇄

		실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	비교예 1
공기 압력	공급 압력 [Mpa(G)]	0.50	0.50	0.30	0.40	0.60	0.40
	G1 압력 [Mpa(G)]	0.45	0.45	0.30	STOP	0.60	STOP
	G2 압력 [Mpa(G)]	0.45	0.45	0.30	0.40	0.60	STOP
노즐 지름	G1[mmφ]	2.2	2.2	1.9	-	1.9	-
노즐 지름	G2[mmφ]	2.2	2.2	1.9	1.9	1.9	-
미분쇄 의약품 원약의 공급량[g]		467	196	100	288	600	299
얻어진 분쇄 의약품 원약량[g]		435	159	75.6	251	454	221

실시예 6: 기류체식 분쇄기를 사용한 분쇄 처리(2)

Co-jet 제트밀 분쇄기(α-mkII: SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제품)을 이용하여 분쇄 처리를 행했다. 분쇄 조건으로서는 노즐 압력을 0.5Mpa로 설정하고, 미분쇄 의약품 원약 10g을 2분간에 걸쳐서 제트밀 내에 투입하여 분쇄를 실시했다.

실시예 7: 기류체식 분쇄기를 사용한 분쇄 처리(3)

Single TrackㆍJet Mill(FS-4: SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제품)을 이용하여 분쇄 처리를 행했다. 분쇄 조건으로서는 공기 압력을 표 2와 같이 설정하여 분쇄를 실시하고, 미분쇄 의약품 원약의 공급량 및 얻어진 분쇄 의약품 원약의 양도 포함하여 표 2에 나타냈다.

Single TrackㆍJet Mill에 의한 분쇄

	실시예 7
공기 압력[Mpa(G)]	0.45
미분쇄 의약품 원료의 공급량[g]	160
얻어진 분쇄 의약품 원료량[g]	130

실시예 8~실시예 9: 고속 회전 충격식 분쇄기를 사용한 분쇄 처리

해머밀(TASM-1)을 이용하여 분쇄 처리를 행했다. 분쇄 조건으로서는 메쉬 사이즈 및 회전수를 표 3과 같이 각종 설정하여 분쇄를 실시하고, 미분쇄 의약품 원약의 공급량 및 얻어진 분쇄 의약품 원약의 양도 포함하여 표 3에 나타냈다.

해머밀에 의한 분쇄

분쇄 의약품 원약의 로트 번호	실시예 8	실시예 9
메쉬 사이즈[mmφ]	1.0	0.5
회전수[rpm]	12000	12000
미분쇄 의약품 원약의 공급량[g]	100	100
얻어진 분쇄 의약품 원약량[g]	81	83

비교예 2

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물 1)의 미분쇄 의약품 원약의 제조

화합물 1

(1) 조결정의 제조

6β-날트렉사민 3.52kg, 아세트산 20.1kg에 대하여 프탈산 무수물 1.68kg을 첨가한 후 내부 온도 85~90℃에서 질소 분위기 하 4시간 교반했다. 반응 용액을 25℃까지 냉각하고, 반응 용액에 THF 81.3kg, 탄산 나트륨 수용액(탄산 나트륨 21.2kg을 물 85.0kg에 용해한 용액)을 첨가하고 1시간 교반시켜 중화했다. 반응 혼합액에 아세트산 에틸 44.0kg, THF 23.6kg을 첨가하여 추출했다. 유기층을 물 31.0kg으로 세정한 후 감압 농축시켜 109kg을 증류 제거했다. 잔사에 아세트산 에틸 42.6kg을 첨가하여 감압 농축시키는 조작을 8회 반복하여 공비 탈수를 했다. 잔사에 THF 42.6kg을 첨가하여 감압 농축시키는 조작을 4회 반복하여 THF 용매 치환을 했다. 잔사에 THF 50.7kg을 첨가하여 내부 온도 50~60℃에서 30분간 교반한 후 여과지로 여과하여 이물 제거를 했다. 잔사 용액에 아세트산 에틸 49.3kg을 첨가하여 감압 농축시켜 102kg을 증류 제거했다. 잔사에 아세트산 에틸 42.6kg을 첨가하여 감압 농축시키는 조작을 4회 반복했다. 생성된 결정을 여과 수집하고 아세트산 에틸 7.7kg으로 세정했다. 진공 건조시켜 화합물 1의 조결정 4.0kg을 얻었다.

(2) 미분쇄 의약품 원약의 제조

화합물 1의 조결정 35.2kg과 2-부탄올 2347kg의 혼합물을 질소 분위기 하에서 1시간 가열 환류한 후 가열하면서 상압 농축으로 1802kg의 2-부탄올을 증류 제거했다. 농축 종료 후, 3시간에 걸쳐서 실온까지 냉각하고, 냉각 후에 1시간 교반했다. 생성된 결정을 여과 수집하고 2-부탄올 42.3kg으로 세정했다. 진공 건조시켜 화합물 1의 미분쇄 의약품 원약 34.1kg을 얻었다.

비교예 3: 매체식 분쇄기를 사용한 분쇄 처리(1)

미분쇄 의약품 원약 22.4g을 매체식 분쇄기인 탁상형 볼밀(V-2M형: IRIE SHOKAI Co., Ltd. 제품)을 이용하여 분쇄 처리를 행했다. 분쇄 1, 3, 8시간 후에 샘플링하여 분말 X선 회절 측정을 실시한 결과를 도 2에 나타냈다. 분쇄 시간이 증가함과 아울러 샤프한 X선 회절 피크가 소실되고, 분쇄 시간 8시간 후에는 X선 회절 피크가 보여지지 않고 할로로서 관찰되는 비정질로 변화되어 있었다.

비교예 4, 비교예 5 및 비교예 6: 매체식 분쇄기를 사용한 분쇄 처리(2)

미분쇄 의약품 원약 10g을 탁상형 볼밀(V-2M형: IRIE SHOKAI Co., Ltd. 제품)을 이용하여 분쇄 3분(비교예 4), 6분(비교예 5) 및 7분(비교예 6)으로 분쇄 처리를 행했다. 또한, 본 예에서 얻어진 분쇄품 원약은 밀 내벽이나 볼 표면 상에 부착된 채의 상태이고, 분쇄 처리의 시간을 경과할 때마다 현저한 응집이 보여졌다.

비교예 7

미분쇄 의약품 원약을 막자 사발을 이용하여 분쇄 처리를 행했다.

평가예 1: 입자 지름 분포의 측정

본 화합물의 입자 지름 분포의 측정은 입도 분포 측정 장치(Malvern사 제품, Mastersizer 2000)를 이용하여 건식법으로 측정했다. 입자 지름 분포를 나타내는 지표로서, D50 및 D90을 구했다.

평가예 2: 결정 상태의 확인 및 결정화도의 측정

본 화합물의 입자의 결정 상태의 확인 및 결정화도의 측정은 Rigaku Corporation 제품 분말 X선 회절 장치(2200/RINT Ultima+PC)를 이용하여 분말 X선 회절 측정을 실시하여 행했다.

실시예 1~실시예 9에서 얻어진 분쇄 의약품 원약에 대하여 분말 X선 회절을 측정한 결과, 기류체식 및 고속 회전 충격식의 분쇄기로 분쇄한 분쇄 의약품 원약은 모두 날카로운 X선 회절 패턴을 나타내고, 결정형이 유지되어 있었다. 그들 중에서 대표적인 차트로서, 실시예 2의 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 나타냈다. 또한, 결정화도를 하기의 표 4에 나타냈다. 분쇄 의약품 원약은 모두 결정화도가 80% 이상인 것을 알았다. 입자 지름 분포의 측정 결과에 관해서도 표 4에 나타냈다. 그 결과, 실시예 1~실시예 9 중 어느 쪽의 분쇄 처리를 행한 경우에도 얻어진 분쇄 의약품 원약은 D50이 1~20㎛, D90이 60㎛ 이하의 범위 내였다.

분쇄 의약품 원약의 입자 지름 분포 및 결정화도의 측정 결과

	입자 지름 분포		결정화도 (%)
	D50(㎛)	D90(㎛)	결정화도 (%)
실시예 1	4.25	9.14	89
실시예 2	6.23	12.4	89
실시예 3	9.89	29.4	94
실시예 4	14.6	47.8	96
실시예 5	7.83	16.0	90
실시예 6	5.13	11.2	88
실시예 7	5.67	16.1	87
실시예 8	11.8	35.3	92
실시예 9	11.5	30.9	89

비교예 1~비교예 7에서 얻어진 의약품 원약에 대하여 입자 지름 분포 및 결정화도를 표 5에 나타냈다.

입자 지름 분포 및 결정화도의 측정 결과

	입자 지름 분포		결정화도 (%)
	D50(㎛)	D90(㎛)	결정화도 (%)
비교예 1	32.4	110	97
비교예 2	64.0	173	93
비교예 4	17.1	168	82
비교예 5	19.2	246	71
비교예 6	23.0	436	61
비교예 7	-	-	73

평가예 3: 보존 안정성(1)

Co-jet 제트밀 분쇄기(α-mkII: SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제품)로 분쇄한 실시예 6의 분쇄 의약품 원약(결정화도 88%)과 막자 사발 분쇄의 방법으로 분쇄한 비교예 7의 분쇄 의약품 원약(결정화도 73%)에 대해서, 60℃/75%RH 개방의 보존 조건에서 0.5개월 및 2개월 후의 의약품 원약 함량을 HPLC 분석하고, 각각의 보존 안정성을 비교했다(표 6).

그 결과, 결정화도가 낮은 비교예 7의 분쇄 의약품 원약이 실시예 6의 분쇄 의약품 원약에 비하여 개시시에 대한 의약품 원약 함량의 감소도가 현저하게 커서 보존 안정성이 크게 저하되었다. 이상으로부터, 결정화도 73~88%의 사이를 경계로 하여 본 화합물의 결정성 미분화 입자의 안정성에 큰 차이가 있는 것이 명확해졌다.

보존 안정성

		개시시	0.5개월 후	2개월 후
실시예 6의 분쇄 의약품 원약 (결정화도 88%)	HPLC에 의한 의약품 원약 함량(%)	99.39	99.15	99.09
실시예 6의 분쇄 의약품 원약 (결정화도 88%)	개시시에 대한 감소도	-	1.39	1.49
비교예 7의 분쇄 의약품 원약 (결정화도 73%)	HPLC에 의한 의약품 원약 함량(%)	99.30	98.85	98.51
비교예 7의 분쇄 의약품 원약 (결정화도 73%)	개시시에 대한 감소도	-	1.64	2.13

감소도=(100-보존 후 의약품 원약 함량(%))/(100-개시시 의약품 원약 함량(%))

평가예 4: 보존 안정성(2)

탁상형 볼밀(V-2M형: IRIE SHOKAI Co., Ltd. 제품)로 경시적으로 분쇄한 비교예 4(분쇄 시간: 3분), 비교예 5(분쇄 시간: 6분) 및 비교예 6(분쇄 시간: 7분)의 의약품 원약에 대하여 60℃/75%RH 개방의 보존 조건에서 0.5개월 및 2개월 후의 비교예 4, 비교예 5 및 비교예 6을 HPLC 분석하고, 각각의 유사 물질 총량을 구하여 보존 안정성을 비교했다(표 7). 그 결과, 결정화도가 높은 분쇄 의약품 원약이 0.5개월 및 2개월 후의 유사 물질 총량이 적어서 보존 안정성이 좋다. 특히, 비교예 4는 2개월 후의 유사 물질 총량이 1.00% 이하이어서 보존 안정성이 우수하다. 이상으로부터, 결정화도 71~82%의 사이를 경계로 하여 본 화합물의 결정성 미분화 입자의 안정성에 큰 차이가 있는 것이 명확해졌다.

보존 안정성

의약품 원약	결정화도(%)	유사 물질 총량(%)
의약품 원약	결정화도(%)	개시시	0.5개월 후	2개월 후
비교예 4	82	0.23	0.38	0.59
비교예 5	71	0.24	0.61	1.07
비교예 6	61	0.24	0.67	1.27

평가예 5: 용해 속도 평가

입자 지름 분포가 다른 의약품 원약(실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 비교예 1 및 비교예 2)에 대하여 그들의 시험 정제를 작성하여 용출 시험을 실시하여 의약품 원약의 용해 속도를 평가했다. 용출 시험은 제 14 개정 일본 약방, 용출 시험 제 2 법 패들법에 따라서 시험액에 pH 6.0의 인산 완충액을 이용하여 50rpm에서 실시했다. 시험 시작 5, 10, 15, 30분 후에 있어서의 용출률은 HPLC법으로 측정하여 산출했다. 시간 경과와 함께 용출률을 나타낸 그래프를 도 3에 나타냈다. 그 결과, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4의 의약품 원약은 30분 후의 용출률이 80% 이상이고, 비교예 1 및 비교예 2의 의약품 원약에 비하여 용출률이 높아서 의약품 원약의 용해 속도가 높았다.

또한, 사용한 의약품 원약의 입자 지름 분포의 D50, D90 및 체적 기준 입자 지름 15(㎛) 이하가 차지하는 체적 분포의 누적 빈도(%)에 관해서도 표 8에 나타냈다. 이 결과, D50으로서는 14.6㎛와 32.4㎛의 사이, D90으로서는 47.8㎛와 110㎛의 사이를 경계로 하여 본 화합물의 결정성 미분화 입자의 용해 속도의 차에 큰 차이가 있는 것이 명확해졌다. 체적 기준 입자 지름 15(㎛) 이하가 차지하는 체적 분포의 누적 빈도(%)가 23.3%와 51.7%의 사이를 경계로 하여 본 화합물의 결정성 미분화 입자의 용해 속도의 차에 큰 차이가 있는 것이 명확해졌다.

용출률(%)과 입자 지름 분포

의약품 원약	입자 지름 분포
의약품 원약	D50(㎛)	D90(㎛)	체적 기준 입자 지름 15(㎛) 이하가 차지하는 체적 분포의 누적 빈도(%)
실시예 2	6.23	12.4	96.3
실시예 3	9.89	28.4	70.8
실시예 4	14.6	47.8	51.7
비교예 1	32.4	110	23.3
비교예 2	64.0	173	9.4

또한, 시험 정제의 작성 방법은 의약품 원약 10mg, 유당 119.35mg(DMV, Pharmatose 200M), 스테아르산 마그네슘 0.65mg(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.)을 원약의 결정을 분쇄하지 않는 정도로 완만하게 혼합하여 물리 혼합물로 한 후, 그 물리 혼합물 130mg을 70kgf/㎠로 15초간 압축 성형하여 시험 정제를 얻었다.

평가예 6: 개에 경구 투여했을 때의 약품의 혈장 중 농도

입자 지름 분포가 다른 의약품 원약(실시예 2 및 비교예 2)을 웅성 비글 개 3마리에 각각 경구 투여(10mg/kg)하여 경시적으로 채혈하고, 혈장 중의 약품 농도를 측정했을 때의 약품 동태학적 파라미터의 비교 결과를 표 9에 나타냈다. 그 결과, 입자 지름이 큰 의약품 원약(비교예 2)이 입자 지름이 작은 의약품 원약(실시예 2)에 비하여 AUC 및 Cmax의 수치가 낮아서 혈장 중 약품 농도가 낮았다. 또한, 사용한 의약품 원약의 입자 지름 분포를 표 9에 나타냈다. 이 결과, D50으로서는 6.23㎛와 64.0㎛의 사이, D90으로서는 12.4㎛와 173㎛의 사이에서 생물학적 이용능의 차가 보여져 미분화 입자일수록 바람직한 것이 명확해졌다.

	혈장 중의 약물 농도 평균(표준 편차)		입자 지름 분포
	AUC 0~24h (ngㆍhr/mL)	Cmax (ng/mL)	D50(㎛)	D90(㎛)
실시예 2	180.3(40.9)	18.4(7.2)	6.23	12.4
비교예 2	44.5(25.4)	4.8(1.8)	64.0	173

Claims

입자 지름이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 50%에 이르는 점의 입자 지름(D50)이 3~15㎛의 범위 내이고, 입자 지름이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 이르는 점의 입자 지름(D90)이 3~50㎛의 범위 내인 입자 지름 분포를 가지며, 결정화도가 85% 이상인 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 입자.
제 1 항에 있어서,

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드의 결정성 입자인 것을 특징으로 하는 결정성 입자.
삭제
삭제
제 1 항에 있어서,

D50이 3~10㎛의 범위 내이고 D90이 3~30㎛의 범위 내인 입자 지름 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 입자.
제 1 항에 있어서,

체적 기준 입자 지름 15㎛ 이하의 입자가 차지하는 체적 분포의 누적 빈도가 40% 이상 포함되는 입자 지름 분포를 갖고, 결정화도가 85% 이상인 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 입자.
삭제
제 1 항에 있어서,

결정성 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염을 기류체식의 분쇄기에 의해 미분화함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 결정성 입자.
제 1 항에 있어서,

결정성 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드를 기류체식의 분쇄기에 의해 미분화함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 결정성 입자.
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염을 기류체식의 분쇄기에 의해 공급 압력 0.3~0.8 Mpa에서 분쇄하는 것을 포함하는 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드 또는 그 약제적으로 허용되는 염의 결정성 입자의 제조 방법.
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드를 기류체식의 분쇄기에 의해 공급 압력 0.3~0.8 Mpa에서 분쇄하는 것을 포함하는 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드의 결정성 입자의 제조 방법.
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