CN101395259A - 利福霉素类似物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的特征是利福霉素类似物以及使用这类化合物治疗各种微生物感染的方法。
Description
背景技术
本发明涉及抗生素药物领域。
人类使用抗生素可被看作是一个非常伟大的革命性实验,透过该窗口能观察到现实中的不完全自然选择行为。在50年的时间中,全世界对抗生素产生抵抗力的致病菌和共生菌的种类及菌株数量与其所能抵抗的抗生素数量事实上呈现出单一性地上升趋势。因此曾经可通过化学疗法轻易治愈的感染已不再容易治疗。显而易见,抗药性的发展与散播应归因于对抗生素的使用及过度使用。细菌感染对抗生素治疗抵抗作用的增强已有大量资料记载,并成为了当前公认的医学问题,尤其是医院感染。参见例如Jones等人,Diagn.Microbiol.Infect.Dis.31:379-388,1998;Murray,Adv.Intern.Med.42:339-367,1997;和Nakae,Microbiologia 13:273-284,1997。
引发人类疾病的细菌对化学治疗的抗菌药抵抗的逐渐加强已是全世界范围的公共和政治焦点。现存在许多病原体人们无法对它们有效治疗,同时对现有药物出现抵抗的菌株数量仍在持续增长。因此需要新的抗微生物剂和改良方法来治疗和预防由这些病原体引起的感染。
发明内容
本发明特征在于能被用于治疗各种微生物感染的利福霉素类似物。
根据第一个方面,本发明特征在于具有如下化学式的化合物:
在化学式I中,A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基);W是O、S或NR1,其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基;X是H或COR2,其中R2是可为1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可为1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,其中每个烷基碳与氧原子相连的数量不超过一个;Y是H、卤素或ORY3,其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基;Z是H、卤素或ORZ3,其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基;并且
R4具有化学式:
其中
R5是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR10、CO2R11、CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或SO2NR10R11,其中R10是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,R11是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,或R10与R11共同形成C2-6链,任意包含非邻位O;
R6是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基;
R7是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR12或NR12R13,其中R12是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,R13是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,或R12与R13共同形成C2-6链,任意包含非邻位O;
T是O、S、NR5或化学键;
R8和R9各自分别为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基,或R8与R5共同形成3-8元环,该环任意包含非邻位O;
并且r和s各自分别是1或2。
在一种实施方式中,如化学式I的化合物是下列化合物之一:
和B′是:
本发明特征还在于包括如化学式I的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在另一方面,本发明特征在于抑制、治疗或预防动物体内的微生物感染的方法,优选哺乳动物,最优选人类,该方法包括向动物给予本发明的化合物或药物组合物。本发明特征还在于治疗或预防与该微生物感染相关的疾病。该治疗或预防的方法可包括经口、局部、静脉内、肌内或皮下给予本发明组合物。
本发明特征还在于治疗或预防患者动脉粥样硬化相关疾病发展的方法,该方法是通过向患者给予治疗或预防患者动脉粥样硬化相关疾病发展有效剂量的化学式I化合物。对这类患者的典型诊断是在给予化学式I的化合物之前,其患有动脉粥样硬化相关疾病(或罹患该病的风险增加)或者已出现肺炎衣原体导致的巨噬细胞或泡沫细胞感染。
本发明特征还在于降低需治患者C反应蛋白水平的方法,该方法通过向患者给予有效剂量的如化学式I化合物以降低患者的C反应蛋白水平。在一种实施方式中,患者并未诊断为细菌感染。在另一种实施方式中,患者被诊断为患有肺炎衣原体引起的巨噬细胞或泡沫细胞感染。
本发明特征还在于减少肺炎衣原体在需治患者的巨噬细胞或泡沫细胞中复制的方法,该方法通过向患者给予有效剂量的如化学式I化合物以减少肺炎衣原体在患者的巨噬细胞或泡沫细胞中的复制。
本发明特征还在于治疗患者的巨噬细胞或泡沫细胞持续肺炎衣原体感染的方法,该方法通过向患者给予有效剂量的如化学式I化合物以治疗患者巨噬细胞或泡沫细胞的肺炎衣原体感染。
本发明特征还在于治疗与肺炎衣原体相关慢性病的方法,该方法是通过向患者给予治疗感染有效剂量的化学式I化合物。
在上述任意一个方面中,如化学式I化合物的剂量通常为0.001-1000mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更低的频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。治疗时间可从一天至一年或更长。在一种实施方式中,化学式I的化合物按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天,再以每一至七天一次0.005-10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给药。
如化学式I的化合物可根据需要与一种或多种另外的药物联合给药,诸如抗炎药(例如非甾体抗炎药(NSAIDs;如detoprofen、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林、水杨酸胆碱、沙索林、水杨酸钠和水杨酸镁)和甾体化合物(例如可的松、***、氢化可的松、甲泼尼龙、***龙、***、曲安西龙))、抗生素药物(例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝哒唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、***巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563或甲氧苄啶)、抗血小板聚集药(例如阿昔单抗、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、依替巴肽、噻氯匹定或替罗非班)、抗凝血药(例如双肽肝素、达那肝素、依诺肝素、肝素、亭扎肝素或华法林)、解热药(例如扑热息痛)或降脂药(例如考来烯胺、考来替泊、烟酸、吉非贝齐、普罗布考、依泽替米贝,或他汀类药物例如阿托伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀)。这些添加药物可以在如化学式I的化合物给药14天、7天、1天、12小时或1小时内给药,或与其同时给药。添加的治疗药物可与如化学式I的化合物存在于相同或不同的药物组合物中。当存在于不同药物组合物中时,则可选用不同的给药途径。例如,化学式I的化合物可经口给药,而第二种药物可经静脉内、肌内或皮下注射给药。
本发明特征还在于以如化学式I的化合物包被的支架。该支架可以是例如用于撑开动脉的丝网导管。支架通常在进行血管成形术后被***。
本发明特征还在于通过口服或对受损耳区(如鼓膜或耳外耳道)局部给药向患者给予包含有效治疗剂量的如化学式I化合物的药物组合物以治疗或预防患者耳部感染的方法和组合物。本发明的组合物和方法还可用于治疗或预防术后感染。
本发明特征还在于适合对患者耳部进行局部给药的包含如化学式I化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物,该组合物按能减轻患者感染的剂量给药。根据本发明,如化学式I化合物的含量在0.001%-5%重量/体积(w/v)之间,优选0.01%-3%w/v,更优选0.1%-1%w/v,或最优选0.1%-0.4%。也可将如化学式I的化合物浸渍于多孔介质中(例如,耳芯如海绵、纱布、棉球或水解纤维素),使其适于插进患者耳内。根据需要,组合物也可包括一种或多种渗透促进剂(例如酒精、多元醇、亚砜、酯类、酮类、酰胺类、油酸酯类、表面活性剂、链烷酸、内酰胺化合物、链烯醇类或它们的混合物)。
在另一方面,本发明特征还在于采用上述组合物治疗或预防患者耳部感染发展的方法。如化学式I的化合物对于感染耳部的给药方式有滴加给药,或者将化合物浸渍的多孔介质***外耳道到达鼓膜。可采用本发明的方法和组合物治疗的耳部感染包括中耳炎和外耳炎。适于治疗的中耳炎类型包括例如急性中耳炎、渗出性中耳炎和慢性中耳炎。外耳炎的类型包括急性外耳炎、慢性外耳炎和恶性外耳炎。
本发明的化合物也可向耳部给药(例如鼓膜或耳的外耳道)治疗或预防中耳炎(例如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或肺炎链球菌感染)或外耳炎(中间链球菌、链球菌属、假单胞菌属、变形菌属或大肠杆菌感染)相关的细菌感染。
本发明的方法和组合物还可用于治疗耳部手术相关的感染,例如鼓室成形术、镫骨足板切除术、肿瘤摘除术或耳蜗埋植手术。组合物还可在可能引起耳部感染进行治疗之前或出现症状之前进行预防性用药。因此,在手术介入的至少七天中(之前或之后),将包含如化学式I化合物的组合物应用于实施手术介入的耳部区域。在治疗外耳炎患者时还可进行酸化疗法,即向患者耳部给予醋酸溶液处理。
通常,如化学式I的化合物向患者给药1至4滴,其总量在0.001%-5%w/v之间,优选0.01%-3%w/v,更优选0.1%-1%w/v,或最优选0.1%-0.4%。化合物可每日给药(例如每日1次、2次、3次或4次)或者以更低的频率给药(例如每隔一天1次,或每周1次或2次)。治疗时间可从1至21天,优选1至14天,甚或3至7天。其他治疗药物,例如抗炎药(如非甾体抗炎药或甾体化合物)、***、锌盐或其他抗微生物剂,也可与本发明的化合物联用。非甾体抗炎药包括例如detoprofen、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、罗非考昔、水杨酸胆碱、salsate、水杨酸钠、水杨酸镁、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、扑热息痛和伪麻黄碱,甾体化合物包括例如氢化可的松、***、氟泼尼龙、曲安西龙、***、倍他米松、可的松、泼尼莫司汀、甲泼尼龙、氟轻松、氟氢缩松和氟米龙。根据本发明***可以是例如苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、丁卡因、辛***、丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因、布比卡因和利多卡因。锌盐可以是硫酸锌、氯化锌、醋酸锌、苯酚磺酸锌、硼酸锌、溴化锌、硝酸锌、磷酸甘油锌、苯甲酸锌、碳酸锌、枸橼酸锌、六氟硅酸锌、双乙酸锌三水合物、氧化锌、过氧化锌、水杨酸锌、硅酸锌、锡酸锌、鞣酸锌、钛酸锌、四氟硼酸锌、葡萄糖酸锌和甘氨酸锌,以及根据本发明的抗微生物剂包括例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、***巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563或甲氧苄啶。添加的治疗药物可与如化学式I的化合物存在于相同或不同的药物组合物中。当治疗药物存在于不同药物组合物中时,则可选用不同的给药途径。例如,化学式I的化合物与第二种治疗药可在二者相互间隔24小时内分别给药,抗炎药例如可经口给药或经静脉内、肌内或皮下注射给药。
为增加包含本发明化合物的组合物局部用药的功效,应该至少每天一次进行减少患者感染耳部内组织碎片和肉芽组织量的处理,而该处理应在给予本发明的化合物之前至少1小时进行。去除碎片可通过例如吸出、用含过氧化氢的溶液灌洗、烧灼或借助微型仪器和显微镜进行人工操作。减少感染耳部肉芽组织数量可通过烧灼或给予类固醇的方式进行。
本发明特征还在于一种药包,该药包包括(i)治疗患者耳部感染有效剂量的化学式I的化合物;和(ii)向患者耳部给予化合物的说明书。本发明特征还在于适合耳局部给药的包括如化学式I的化合物和药学可接受赋形剂的组合物。还可根据需要包含有向耳部施加组合物的涂抹器。希望组合物中化学式I的化合物含量在0.001%-5%重量/体积(w/v)之间,优选0.01%-3%w/v,更优选0.1%-1%w/v,或最优选0.1%-0.4%,并且其含量应至少足够治疗1、3、5、7、10、14或21天。还可加入渗透促进剂(例如酒精、多元醇、亚砜、酯类、酮类、酰胺类、油酸酯类、表面活性剂、链烷酸、内酰胺化合物、链烯醇类或它们的混合物)。
本发明特征还在于治疗患者与幽门螺杆菌感染相关的慢性胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡或者预防疾病或感染的方法。该方法包括了给药步骤,例如向患者经口给予有效剂量如化学式I的化合物以治疗该患者。化合物的一般给药量约为0.1-1000mg/天(优选1-100mg/天,更优选1-50mg/天,甚或更优选1-25mg/天)。化合物可每日给药(例如每日1次、2次、3次或4次)或者以更低的频率给药(例如每隔一天1次,或每周1次或2次)。治疗时间可从1至21天,优选1至14天,甚或3至7天。如果需要,本发明的化合物可与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑)和/或铋制剂(例如胶体碱式枸橼酸铋或碱式水杨酸铋)联合给药。
本发明特征还在于一种药包,该药包包括(i)治疗患者与幽门螺杆菌感染相关的慢性胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡有效剂量的如化学式I的化合物;和(ii)向患者给予化合物的说明书。优选化合物的单位量在0.1-1000mg之间(例如1-50mg或5-50mg),并且其含量应至少足够治疗1、3、5、7、10、14或21天。该药包可任选包括质子泵抑制剂和/或铋制剂。在一种实施方式中,药物组合物中含有如化学式I的化合物与质子泵抑制剂和/或铋制剂。
本发明特征还在于治疗患者抗生素诱发的细菌性腹泻或艰难梭菌感染或者预防疾病或感染的方法。该方法包括了向患者经口给予治疗该患者有效剂量的如化学式I化合物的给药步骤。化合物的一般给药量约为0.1-1000mg/天(优选1-100mg/天,更优选1-50mg/天,甚或更优选1-25mg/天)。化合物可每日给药(例如每日1次、2次、3次或4次)或者以更低的频率给药(例如每隔一天1次,或每周1次或2次)。治疗时间可从1至21天,优选1至14天,甚或3至7天。在一种实施方式中,本发明的化合物以5-100mg的初始剂量给药后,再按1-50mg的后续剂量给药3-7天。在本发明的方法中还可采用单剂量(例如以5-50mg的剂量)给药。如果需要,如化学式I的化合物可与第二种抗生素(如双唑泰栓或万古霉素)同时或依次给药。
本发明特征还在于一种药包,该药包包括(i)治疗患者抗生素诱发的细菌性腹泻或艰难梭菌感染有效剂量的如化学式I的化合物;和(ii)向患者给予化合物治疗或预防艰难梭菌感染的说明书。优选化合物的单位量在1-1000mg之间(例如1-50mg或5-50mg),并且其含量应至少足够治疗1、3、5、7、10、14或21天。
本发明特征还在于治疗患者沙眼衣原体感染的方法。该方法包括向患者经口给予治疗该患者有效剂量的化学式I化合物的给药步骤。在一种实施方式中,向患者给予单次口服剂量的化合物。
本发明特征还在于一种药包,该药包包括(i)有效治疗患者沙眼衣原体或***感染单次口服剂量的化学式I的化合物;和(ii)向患者给予单次口服剂量的说明书。优选该剂量在0.1-100mg之间(例如1-50mg或5-25mg)。
本发明特征还在于治疗患者由能形成潜伏期的细菌引起的细菌感染相关慢性病的方法。该方法包括了连续一段时间给予患者如化学式I的化合物且剂量足以治疗细菌感染潜伏期的给药步骤。慢性病可为炎性疾病。炎性疾病的实施例包括但不限于哮喘,冠心病,关节炎,结膜炎,性病性淋巴肉芽肿(LGV),子***和输卵管炎。慢性病也可能是自身免疫性疾病(例如***性红斑狼疮,糖尿病或移植物抗宿主病)。
本发明特征还在于治疗被诊断为具有繁殖体和非繁殖体的细菌所感染患者的方法,该方法是通过向患者给予(i)如化学式I的化合物和(ii)可有效对抗细菌繁殖体的第二种抗生素,其中这两种抗生素以可有效治疗患者的剂量和持续时间联合给药。在一个相关方面中,本发明特征在于通过给予如化学式I的化合物以治疗患者持续性细菌感染相关的慢性病。
在上述任意一方面的优选实施方式中,持续性胞内细菌感染是由下列之一引起的:衣原体属(例如沙眼衣原体、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、猪隐孢子虫、家畜衣原体、C.abortus、C.caviae、猫隐孢子虫、鼠型沙眼衣原体)、哈门阿米巴新衣原体、W.chondrophila、S.negevensis或棘阿米巴副衣原体。
治疗细菌感染所需时间范围在一周至一年之间,但如果需要也可延长至患者个体的整个生命期间。在更为优选的实施方式中,治疗期间至少为30天、45天、100天或180天。归根结底,最为优选的是治疗持续至再无细菌感染被检出的时间。
如化学式I的化合物对抗药的革兰氏阳性球菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌有效,并且可用于有效治疗社区获得性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤与软组织感染、医院获得性肺部感染、骨与关节感染和其他细菌感染。
本发明的化合物和方法可用于治疗例如呼吸道感染、急性细菌性中耳炎、细菌性肺炎、尿道感染、混合感染、非混合感染、肾盂肾炎、腹腔感染、深部脓肿、细菌性脓毒症、皮肤和皮肤结构感染、软组织感染、骨和关节感染、中枢神经***感染、菌血症、创伤感染、腹膜炎、脑膜炎、烧烫伤后感染、尿生殖道感染、胃肠道感染、***、心内膜炎和其他血管内感染。
本发明的化合物和方法还可用于治疗细菌感染相关疾病。例如,细菌感染导致的炎症,引发动脉粥样硬化、多发性硬化症、类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨海默氏病、哮喘、肝硬化、银屑病、脑膜炎、囊性纤维病、癌症或骨质疏松症。因此,本发明特征还在于治疗以上所列的细菌感染相关疾病的方法。
本发明的方法可用于治疗或预防许多种属的细菌感染,例如埃希氏杆菌属、肠杆菌属、肠杆菌科、克雷伯氏菌属、粘质沙雷菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、芽胞杆菌属、细球菌属、节杆菌属、消化链球菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、类杆菌属、柠檬酸细菌属、布兰汉氏球菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、变形菌属、梭菌属、丹毒丝菌属、利斯塔氏菌属、巴斯德氏菌属、链杆菌属、螺旋菌属、梭螺菌属、密螺旋体属、疏螺旋体属、放线菌属、支原体属、衣原体属、立克次氏体属、螺旋体属、军团杆菌属、分枝杆菌属、脲原体属、链霉菌属和毛发菌属。因此,本发明特征在于治疗属于上述各属的细菌引发感染的方法。
根据本发明的方法尤其可治疗***感染,包括由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、产气荚膜梭菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、其他链球菌属和其他梭菌属引起的感染。
根据本发明的方法可治疗多重耐药菌株感染。耐药菌株包括耐青霉素、耐甲氧西林、耐喹诺酮、耐大环内酯和/或耐万古霉素菌株。采用本发明方法治疗的多重耐药细菌感染包括以下细菌感染:耐青霉素、耐甲氧西林、耐大环内酯、耐万古霉素和/或耐喹诺酮的金黄色葡萄球菌;耐青霉素、耐甲氧西林、耐大环内酯、耐万古霉素和/或耐喹诺酮的化脓性链球菌;和耐青霉素、耐甲氧西林、耐大环内酯、耐万古霉素和/或耐喹诺酮的肠球菌。
本发明特征还在于根除患者体内在运用第一种抗生素治疗后未消除的非繁殖体细菌的方法,该方法是以可有效根除患者体内非繁殖体细菌的剂量和持续时间向患者给予如化学式I的化合物。
本发明的化合物还可用于治疗或预防病毒感染。
在另一方面,本发明特征在于包括本文所述化合物的药物组合物,该化合物可为任意药学可接受的形式,包括它的非对映体和对映体、盐、溶剂化物和同质异像体。在各种实施方式中,组合物包括本发明的化合物及药学可接受的载体和稀释剂。
在另一方面,本发明特征在于治疗动物的微生物感染的方法,该方法包括联合给予本发明的化合物和一种或多种抗真菌药、抗病毒药、抗菌药或抗原虫药及其组合。
本文所使用的术语“烷基”和前缀“烷”同时包括直链和支链的饱和或非饱和基团,以及环状基团,即环烷基和环烯基基团。除非另有说明,非环状烷基基团为1-6个碳原子。环状基团可为单环或多环,优选具有3-8个环碳原子。环状基团的范例包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基团。烷基基团可被一个或多个取代基取代或不被取代。取代基的范例包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、烷硅基、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨烷基、双取代氨基、季铵基、羟烷基、羧烷基和羧基基团。
“芳基”是指碳环的芳香环或环***。除非另有说明,芳基基团为6-18个碳原子。芳基基团的实施例包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基基团。
“杂芳基”是指含有至少一个环杂原子(例如O、S、Se、N或P)的芳香环或环***。除非另有说明,杂芳基为1-9个碳原子。杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、噁二唑基、噁***基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、苯异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、naphtyridinyl、酞嗪基、菲咯啉基、嘌呤基和咔唑基基团。
“杂环”是指含有至少一个环杂原子(例如O、S、Se、N或P)的非芳香环或环***。除非另有说明,杂环基团为2-9个碳原子。杂环基团包括例如二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基和吗啉基基团。
芳基、杂芳基或杂环基团可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代,该取代基选自C1-6烷基、羟基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C1-6酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、腈、C1-6烷氧基羰基、C1-4烷芳基和C1-4烷杂芳基。
“烷氧基”是指化学式为-OR的化学取代基,其中除非另有说明R是1-6个碳原子的烷基基团。
“芳氧基”是指化学式为-OR′的化学取代基,其中除非另有说明R′是6-18个碳原子的芳基基团。
“Cx-y烷芳基”是指化学式为-RR′的化学取代基,其中R是x-y个碳原子的烷基基团,R′为本文别处定义的芳基基团。
“Cx-y烷杂芳基”是指化学式为RR″的化学取代基,其中R是x-y个碳原子的烷基基团,R″为本文别处定义的杂芳基基团。
“卤化物”或“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指溴、氯、碘或氟。
“非邻位O、S或NR”是指化学链中的氧、硫或氮杂原子取代基,其中杂原子取代基不与连有另一杂原子的饱和碳原子相连。
若在结构示意图中碳原子的手性未标示,则本领域的技术人员应可推测该立体中心的两种手性形式都是可能的。
“苯并噁嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物:
其中W为O。“苯并噻嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物,其中W为S。“苯并二嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物,其中W为N-R。对于苯并二嗪利福霉素,R可为H或烷基取代基。若R为烷基取代基,则在命名化合物时表示为N′-R(例如N′-甲基)。含有取代基的苯并噁嗪利福霉素、苯噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素类似物根据化学式(A)提供的数字进行编号。“25-O-去乙酰基”利福霉素是指25位乙酰基基团已被去除的利福霉素类似物。“25-O-去乙酰基-25-(取代基)利福霉素”是该位置进一步被衍生化的类似物,在命名时将衍生基团替换“取代基”即得到完整的化合物名称。例如,苯并噁嗪利福霉素类似物的25-乙酰氧基团被转化为碳酸根基团且该碳酸根基团另一端连接2,3-二羟丙基基团的化合物被称作“25-O-去乙酰基-25-(2",3"-二羟丙基羰氧基)-苯并噁嗪利福霉素”。
“动脉粥样硬化”是指平滑肌细胞、免疫细胞(如淋巴细胞、巨噬细胞或单核细胞)、脂质产物(如脂蛋白或胆固醇)、细胞废物、钙或其他物质在动脉内膜中进行性沉积,导致血管狭窄或闭塞并出现动脉粥样硬化相关疾病。典型的动脉粥样硬化一般出现在大动脉和中等动脉中,其特征常伴随动脉内慢性炎症状态。
“动脉粥样硬化相关疾病”是指由动脉粥样硬化引起的或与之相关的任何病症。一般而言,冠状动脉的动脉粥样硬化通常会引起冠心病、心肌梗塞、冠状动脉血栓形成和心绞痛。供应中枢神经***的动脉发生动脉粥样硬化经常引发中风和暂时性脑缺血。在外周循环中,动脉粥样硬化会引起间歇性跛行和坏疽并可能危害四肢的活动力。负责内脏血液循环的动脉出现动脉粥样硬化可引起肠系膜缺血。动脉粥样硬化还可能直接影响肾脏(如肾动脉狭窄)。
按动脉粥样硬化相关疾病进行治疗的患者应由医师诊断为患有该病。诊断可通过任何适当方式进行。通过测定机体的炎性标志物来诊断动脉粥样硬化的方法在例如美国专利第6,040,147号中有述,将其引入本文作为参考。诊断和检测可借助心电图、胸部X射线、超声心动图、心导管检查、超声(为测定血管壁厚度)或测定血中CPK、CPK-MB、肌红蛋白、肌钙蛋白、高半胱氨酸或C反应蛋白的水平。正接受预防性治疗的动脉粥样硬化血管疾病的患者未曾接受该诊断。本领域的技术人员应理解这些病人可能已经接受过相同的检验(心电图、胸部X射线等),或者由于存在一个或多个危险因素(如家族史、高血压、糖尿病、高胆固醇水平)而不用经过检查即应将他们归为处于高风险的人群。因此,预防性给予利福霉素类似物被认为可预防动脉粥样硬化相关疾病的发生。
当该疾病的一项或多项检验(如任意上述检验)表明患者身体状况已改善或患者的患病风险减小,则动脉粥样硬化相关疾病已被治疗或预防。在一个实施例中,C反应蛋白已降至正常水平表明动脉粥样硬化相关疾病已被治疗或预防。
确定治疗或预防目的是否达到的另一个可选方式包括测定有无肺炎衣原体感染存在。可采用任何适当的方法进行(例如测定血单核细胞或粥样斑自身(如脂纹中存在的巨噬细胞或泡沫细胞)的肺炎衣原体,或者检测患者生物标本中的肺炎衣原体DNA、RNA或肺炎衣原体抗体)。
“碎片”是指耳部感染患者受感染耳中的黏液样渗出物或脱屑上皮。
“耳芯”是指增加利福霉素渗透至受感染耳区的海绵、棉球、纱布、压缩羟基纤维素或任何其他材料。耳芯通常是在直视下被***耳道。它的存在有助于芯体沿着耳道滴药、保持溶液与耳道皮肤相接触并且对耳道皮肤施加压力。
“肉芽组织”是指在伤口处替换原始纤维蛋白凝块的高度血管化组织。血管化是毛细血管内皮从脉管***周围向内生长的结果。该组织同时还富有成纤维细胞和白细胞。
“抗生素诱发的细菌性腹泻”是指抗生素治疗扰乱了肠道菌丛的平衡,使得病原微生物如艰难梭菌大量繁殖的病症。这些微生物引起腹泻。抗生素诱发的细菌性腹泻包括病症例如艰难梭菌诱发的腹泻(CDAD)和假膜性结肠炎。
“假膜性结肠炎”,也称作假膜性小肠结肠炎或肠炎,是指伴随粪便中的假膜物质(由纤维蛋白、黏液、坏死的上皮细胞和白细胞组成)形成和通过小肠和大肠的黏膜均出现的炎症。
“自身免疫性疾病”是指因对自身抗原和直接对个体自身组织发生免疫反应而引起的疾病。自身免疫性疾病的实例包括但不限于***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力和格雷夫斯氏病。
“细菌”是指通常经细胞***繁殖的单细胞原核微生物。
“细菌感染”是指宿主动物被致病菌侵袭。例如,感染可包括正常存在于动物体内或体表的细菌过度生长或者正常情况下不存在于动物体内或体表的细菌的生长。更一般而言,细菌感染可以是细菌群的存在有害于宿主动物的任意情形。因此,当有过量的细菌群存在于动物体内或体表时或者当细菌群的存在对动物的细胞或其他组织有害时,动物正在“遭受”细菌感染。
“慢性病”是指绵延难治且持续时间长或进展缓慢的疾病,它与快速终结的急性病相反。慢性病可快速起病,或缓慢隐匿的方式发病,但疾病会持续数周、数月或数年,并且具有模糊且不明确的结局。
“免疫低下”是指个体面对病原体,如病毒、细菌、真菌和原虫带来的攻击时表现出其发动正常的细胞或体液防御的能力减弱或下降。被认为是免疫低下者包括营养不良患者、接受了手术和骨髓移植的患者、接受化疗或放疗的患者、中性白细胞减少的患者、HIV感染患者、外伤患者、烧伤患者、有慢性或持续性感染的患者例如骨髓增生异常综合征患者以及老年人群,所有这些人的免疫***均较弱。
“炎性疾病”是指疾病状态的特征在于(1)血管管径改变导致血流增加,(2)微血管结构改变而使得血浆蛋白质和白细胞离开循环***,和(3)白细胞从微循环渗出并在损伤区域聚集。急性炎症反应的典型体征是红斑、水肿、触痛(痛觉过敏)和疼痛。慢性炎性疾病特征在于单核细胞(如巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞)浸润、组织损伤和纤维化。炎性疾病的非限定性实例包括哮喘、冠心病、关节炎、结膜炎、性病性淋巴肉芽肿和输卵管炎。
“胞浆内包含体”是指没有细胞壁的复制网状体(RB)。检测该包含体可通过例如将衣原体样品分离并在哺乳动物细胞系中繁殖,随后固定并采用各种染色方法包括革兰氏染色、碘染色和免疫荧光中的一种进行染色。这些包含体具有典型的圆形或椭圆形形态。
“持续性细菌感染”是指采用抗菌药依靠标准治疗方案不能完全根除的感染。持续性细菌感染是由能够形成感染隐匿期或潜伏期的细菌引起的,可通过培养患者来源的细菌并证实细菌在体外有抗菌药存在下存活或者通过确定对患者的抗菌治疗失败来进行分类。本文所使用的患者持续感染也包括任何的衣原体感染复发,在接受抗菌治疗后的两年或多年时间内出现两次以上由相同属(如沙眼衣原体)引起的感染或者通过上述方法检测到患者体内的感染隐匿期。体内持续感染的鉴别可采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)来证实经抗菌药治疗后细菌感染的细胞中存在有16S rRNA转录物(Antimicrob.Agents Chemother.12:3288-3297,2000)。
“复制期”是指细菌细胞周期中特有RB存在的时期。RB是衣原体的活跃复制型。它不含细胞壁,作为细胞中的包含体被检出。
本文使用的术语“治疗”指为了预防和/或治疗目的而给予或开出药物组合物。“预防疾病”是指预防性治疗尚未生病但却对特定疾病易感或有患病风险的患者。“治疗疾病”或用于“治疗性处理”是指向已患疾病的患者进行给药治疗以改善其症状。因此,在权利要求和实施方式中,治疗是指为了治疗或预防目的向动物给药。耳部感染经过治疗,该病的一项或多项检验(如以上所述的任意一项)表明患者的状况已改善。检测感染可通过对患者进行气式耳镜检查,或者通过患者的感染相关症状减轻(例如耳膜炎症、耳膜发红、耳内存在分泌液减轻)。确定症状减轻还可依靠例如听力图来检查听力损失的恢复。本发明的利福霉素预防给药被认为可防止耳部感染的发生。
“有效剂量”是指治疗或预防感染所需化合物的剂量。为了治疗性或预防性处理由微生物感染引起或促进的病症而实施本发明时所采用活性化合物的有效剂量将根据给药方式、对象的年龄、体重和一般健康状况而不同。最终由主治医师或兽医决定合适的剂量和给药方案。该剂量被指“有效”剂量。
术语“微生物感染”是指致病微生物侵袭宿主动物。它包括正常存在于动物体内或体表的微生物过度生长。更一般而言,微生物感染可以是微生物群的存在有害于宿主动物的任意情形。因此,当有过量的微生物群存在于动物体内或体表时或者当微生物群的存在对动物的细胞或其他组织有害时,动物正在“遭受”微生物感染。
术语“微生物”包括例如细菌、真菌、酵母、病毒和原虫。
“细胞内病原体”是指由引起感染的任意兼性或专性的细胞内微生物。
“专性细胞内微生物”是指必须利用细胞内位置(如宿主细胞)进行复制的微生物。
“兼性细胞内微生物”是指能够在细胞内位置(如宿主细胞)中生存但不需要胞内环境即可复制的微生物。
术语“给药”或“给予”是指将某个剂量的药物组合物投给动物的方法,其中该方法是例如局部给药、经口给药、静脉内给药、腹腔给药或肌内给药。优选的给药方法可根据不同因素而改变,例如药物组合物的成分、潜在或实际发病的部位和疾病的严重程度。
术语“动物”、“受治者”和“患者”明确包括人、牛、马、狗、猫和鸟类,但还可包括许多其他物种。
发明详述
我们发现利福霉素类似物可用于治疗或预防各种微生物感染。本发明的化合物可通过化学式I加以描述:
A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基);
W是O、S或NR1,其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基;
X是H或COR2,其中R2是可为1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可为1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,其中每个烷基碳与氧原子相连的数量不超过一个;
Y是H、卤素或ORY3,其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基;
Z是H、卤素或ORZ3,其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基;并且
R4具有化学式:
R5是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR10、CO2R11、CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或SO2NR10R11,其中R10是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,R11是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,或R10与R11共同形成C2-6链,任意包含非邻位O;
R6是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基;
R7是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR12或NR12R13,其中R12是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,R13是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,或R12与R13共同形成C2-6链,任意包含非邻位O;
T是O、S、NR5或化学键;
R8和R9各自分别为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基,或R8与R5共同形成3-8元环,该环任意包含非邻位O;
并且r和s各自分别是1或2。
我们已鉴别出一种防止、稳定或抑制微生物生长或杀灭微生物的方法。该方法涉及用本发明的化合物与微生物或微生物生长易感的部位进行接触。本发明的化合物可用于治疗、稳定或预防动物的微生物感染。在该方法中,用本发明的化合物与微生物或微生物感染的易感部位(例如动物的体内或体表)相接触的步骤包括以足够治疗、稳定或防止动物微生物感染的剂量向动物给予该化合物。在相关方面中,本发明特征在于治疗与该微生物感染相关的任意疾病的方法。
本发明的化合物可用于治疗动脉粥样硬化或与其相关的疾病、由例如沙眼衣原体或***引起的性传播疾病、中耳炎和其他耳部感染、抗生素性结肠炎、幽门螺杆菌感染相关的胃炎和溃疡、革兰氏阳性菌感染、社区获得性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤与软组织感染、骨与关节感染、医院获得性肺部感染、尿道感染、肾盂肾炎、腹腔感染、菌血症、细菌性脓毒症、外伤感染、腹膜炎、骨髓炎、烧伤后感染、***和慢性感染相关疾病。
动脉粥样硬化和与衣原体感染相关的其他疾病
国际公开WO 98/50074号曾报道体液和/或组织中持续衣原体感染的隐匿期与此前未知病因的几种人类慢性病综合征之间的联系。迄今为止,这类疾病包括但不限于动脉粥样硬化、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、间质性膀胱炎、纤维肌痛、自主神经功能紊乱(神经介导的高血压);坏疽性脓皮症和慢性疲乏综合征。
如国际公开WO 98/50074号所述,有多条证据链证实衣原体与范围广泛的炎性、自身免疫和免疫缺陷疾病群之间存在关联。他们包括(i)体液和/或组织中持续衣原体感染的隐匿期与上述几种慢性病综合征之间的联系,(ii)动脉粥样硬化与衣原体之间有关联的已公开的证据(Circulation,96:404-407,1997),和(iii)对于衣原体感染隐匿期导致的持续感染可影响感染细胞和免疫***方面的了解。因此,本发明描述了治疗与持续衣原体感染隐匿期相关的慢性病的方法,例如自身免疫性疾病、炎性疾病和发生于免疫低下者的疾病,该方法是采用本文所述的利福霉素类似物对需治个体的感染隐匿期进行处理。对治疗进展的评价,可采用本文所述的诊断检验来确定衣原体的存在与否。还可对与疾病切实相关的状态和症状的情况改善进行评价。根据这些评价因素,医师可维持原方案或对抗菌疗法作相应修改。
当患者通过上述检测方法被证实带有衣原体时,即可采用本文所述疗法对慢性免疫和自身免疫性疾病展开治疗。这些疾病包括但不限于慢性肝炎、***性红斑狼疮、关节炎、甲状腺疾病、硬皮病、糖尿病、格雷夫斯氏病、贝切特氏病和移植物抗宿主病(移植排斥)。本发明的疗法还可用于治疗任何衣原体作为一个因素或辅因素的病症。
因此,本发明可用于治疗除了以上免疫和自身免疫性疾病外通过本文所述检测方法证实与衣原体感染相关的一组病症;例如,可以治疗各种感染,包括(但不限于)急性或慢性细菌感染导致的脓毒病综合征、恶病质、循环衰竭和休克,细菌、病毒或真菌来源引起的急性和慢性寄生和/或感染疾病,如HIV,AIDS(症状包括恶病质、自身免疫性疾病、AIDS痴呆综合征和感染)以及韦格纳肉芽肿病,其中许多会出现作为原发或继发症状的炎性反应。
在不同的炎性疾病中,有某些特征被一致认为是炎症过程所特有的。他们包括微脉管***开窗、血液成分漏入细胞间隙以及白细胞迁移至发炎组织中。从肉眼可见的水平来看,这通常伴随有常见的临床体征如红斑、水肿、触痛(痛觉过敏)和疼痛。还适合采用本文所述方法治疗的炎性疾病有,例如慢性炎性病理和血管炎性病理,包括慢性炎性病理如动脉瘤、痔疮、结节病、慢性炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病,以及血管炎性病理例如但不限于弥散性血管内凝血、动脉粥样硬化和川崎病理。本发明还可用于治疗炎性疾病例如冠心病、高血压、中风、哮喘、慢性肝炎、多发性硬化症、外周神经病、慢性或复发性咽喉炎、喉炎、支气管炎、慢性血管性头痛(包括偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)和肺炎。
可治疗的与衣原体感染相关的病症还包括但不限于神经退行性疾病,包括但不限于脱髓鞘性病,如多发性硬化症和急性横贯性脊髓炎;锥体束外和小脑功能障碍,如皮质脊髓***损伤;基底神经节功能紊乱或小脑功能障碍;运动过度病症,如亨廷顿舞蹈症和老年性舞蹈病;药物诱发的运动障碍,如由阻断CNS多巴胺受体的药物引起的病症;运动机能减退病症,如帕金森氏病;进行性核上性麻痹;小脑和脊髓小脑功能障碍,如小脑结构损伤;脊髓小脑变性(脊髓性共济失调、弗里德赖希氏共济失调、小脑皮质变性、多***变性病(Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-Drager和Machado Joseph));和全身性疾病(雷弗素姆氏病、β-脂蛋白缺乏症、共济失调、毛细血管扩张和线粒体多***紊乱);核脱髓鞘性紊乱,如多发性硬化症、急性横贯性脊髓炎;运动单位障碍,如神经性肌萎缩(前角细胞退化,如肌萎缩性侧索硬化症、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩);阿尔茨海默氏病;中年唐氏综合征;弥漫性Lewy体疾病;Lewy体型老年性痴呆;韦尼克-科尔萨科夫综合征;慢性酒精中毒;克罗伊茨费尔特-雅各布病;亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病;和拳击员痴呆,或它们的任意亚类。
还认识到恶性病理包括肿瘤和其他恶性病,例如但不限于白血病(急性、慢性髓细胞、慢性淋巴细胞和/或脊髓发育不良综合征);淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,如恶性淋巴瘤(伯基特淋巴瘤或蕈样肉芽肿病));癌(例如结肠癌)及其转移灶;癌症相关的血管发生;婴儿性毛细血管瘤;和酒精诱发肝炎。眼新生血管性疾病、银屑病、十二指肠溃疡和女性生殖道血管发生经本文所述的诊断方法证实与衣原体感染相关的也可被治疗。
耳部感染
耳部感染一般影响中耳或外耳,它包括但不限于中耳炎、外耳炎和由手术干预引起的感染。由于耳部感染会带来多种并发症如听力损失,因此治疗和预防该病症则尤为重要。
局部给予如化学式I的化合物可有效治疗或预防耳部感染,例如中耳炎或外耳炎。在中耳炎或外耳炎的病例中,感染主要由下列病原体引起:流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、中间链球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、山羊葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、溶血葡萄球菌、产气荚膜梭菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粪肠球菌或大肠杆菌。如化学式I的化合物可用于治疗这些耳部感染中的各种感染。例如,将化学式I的化合物对实施了手术干预的耳区进行局部给药。此外,在进行耳部手术、非侵袭性耳部操作或其他类型手术之前,可对患者耳部预防性给予化合物。手术操作的范例包括例如,耳蜗埋植手术、鼓室成形术、鼓膜造孔管***、摘除肿瘤(如胆脂瘤)或镫骨足板切除术。对将要施行手术干预的耳区给予化合物可在例如手术干预之前或之后的7天、2天、1天、12小时、10小时、6小时、4小时、2小时、1小时或小于1小时以内进行。组合物可用作临时症状的短期治疗,或者进行长期给药。
化学式I的化合物可每日给药(例如每日1次、2次、3次或4次)或者以更低的频率给药(例如每隔一天1次,或每周1次或2次)。通常,向患者给予1-4滴剂量的包含化合物的溶液。化合物可以任何适当剂量包含在适当的载体物质中,通常其含量在0.001%-5%之间,优选0.01%-3%,更优选0.1%-1%,甚或更优选0.1%-0.4%,以重量/组合物总体积(w/v)表示。化合物以适合局部给药的剂型提供。因此,包含如化学式I化合物的组合物其形式可以是溶液剂、气雾剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂或混悬剂。此外,本发明化合物的给药可以将浸渍过的多孔介质放置于外耳道至鼓膜处。可根据传统药学手段对药物组合物进行配制。
清洗耳部
受感染中耳外侧的外耳道和组织常常覆盖着黏液样渗出物或上皮脱屑。由于局部使用制剂通常只有在中间障碍物去除后才能渗透到受损组织,因而在给予化学式I的化合物之前最好进行耳部清洗。健康提供者、患者或任何其他个人均可实施耳部清洗。进行去除碎片操作时可借助显微镜和微型仪器。还可采用含过氧化物的溶液灌洗耳部。过氧化物的浓度以不给患者带来疼痛或不适的最高浓度为宜。例如,采用50%过氧化氢和50%无菌水的溶液。使用小型注射器或球型抽吸器将30-40mL该溶液沿外耳道灌洗。灌洗液应在给予本发明的化合物之前(如5-10分钟)被引流排出。
肉芽组织
肉芽组织常充斥于中耳和外耳道的中间部分,减少其聚集有利于耳部感染消退。肉芽组织还会妨碍局部使用的抗菌药渗透至感染部位,在整个用药方案中希望能减少肉芽组织的数量。
尽管局部抗微生物滴剂可通过消除感染和去除刺激发炎的因素而减少肉芽发生,但也可采用本领域已知的其他方法减少肉芽组织的数量。例如,局部用甾体化合物可加速中耳肉芽组织的消融,从而改善局部给药抗生素的渗透性。
还可采用烧灼方式以减少肉芽组织的数量及其形成。微双极性烧灼可由健康提供者施行。化学性烧灼,例如采用硝酸银,也可以硝酸银棒的形式用于感染耳部。还可由健康护理提供者借助显微镜和微型仪器进行肉芽组织切除。
耳道酸化
对于外耳炎患者,可施行的治疗包括耳道酸化以恢复耳部的生理酸性。向感染的耳部给予含醋酸的溶液,该溶液还可包含甾体化合物(如氢化可的松)、醋酸铝或外用酒精。
局部用药制剂
本发明药物组合物可配制为供患者耳部局部给药的剂型。可以溶液剂(如滴剂)、软膏剂、凝胶剂或气雾剂(如喷雾剂)的方式向耳部感染的患者给予有效剂量的本发明化合物。组合物通常被给药至感染耳区,通过局部施加例如1-4滴溶液剂或混悬剂、或剂量相当的软膏剂、凝胶剂或其他固体或半固体组合物,每日1次、2次、3次或超过3次。还可采用多孔介质或耳芯(如棉球、纱布或压缩羟基纤维素)以增加本发明化合物向感染耳区的渗透性。在直视下被***耳道的耳芯通常是干燥海绵,它有助于芯体沿着耳道滴药、保持溶液与耳道皮肤相接触并且对耳道皮肤施加压力。耳芯可在1天、2天或超过2天之后去除,也可根据需要替换。此外,耳芯也可由其自身浸渍上本发明的化合物再使用。这些制剂可依照制备这类制剂的已知传统方法制造。
对于在生理条件下不能高度溶于水的本发明化合物,可使用增溶赋形剂增加其溶解度。增溶作用是指依靠表面活性化合物提高溶解度,表面活性剂能将不溶或实际不溶于水的物质转化为澄清或乳状水性溶液且在该过程中不改变这些物质的化学结构。为了该目的而使用的赋形剂应严格限制为人体给药安全的物质。通常该复合溶剂所采用的含量水平是0.01%-2%重量比。
多种增溶辅料可用于制备本发明的化合物,包括属于以下类别的化合物:聚乙氧基脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、乙醇-油酯转移产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇及甾醇衍生物、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨聚糖脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯或离子表面活性剂。该辅料在例如美国专利申请60/385,532号中有述,将其引入本文作为参考。
耳局部制剂在粘度方面可各有不同。优选利用增稠剂为本发明的组合物提供大于简单水性溶液的粘度以增加其在耳内的保留时间。这种助稠剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域的技术人员共知的其他试剂。通常该试剂所采用的含量水平是0.01%-2%重量比。这些制剂还可任选包括缓冲剂以维持酸性pH,因为外耳道正常环境是酸性的。然而,如果治疗是针对中耳则pH应为中性,pH可相应作调整。
耳用药剂一般包装为多剂量形式。因而应用防腐剂防止在使用过程中出现微生物污染。适合的防腐剂包括:聚季铵盐-1、氯化苄烷铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸或本领域的技术人员共知的其他试剂。通常该防腐剂所采用的含量水平是0.001%-1.0%重量比。
还可使用渗透促进剂促进本发明的化合物从鼓膜向中耳和内耳的扩散以抑制耳组织的炎症反应。渗透促进剂用于增加皮肤对药理活性剂的通透性以提高药物通过皮肤扩散进入组织和血流的速度。化学透皮吸收促进剂增加皮肤通透性是通过可逆损伤或改变角质层的生理化学性质以降低它的扩散阻力而实现的(Osborne DW,Henke JJ,Pharmaceutical Technology,November 1997,58-86页)。渗透促进剂的实例包括但不限于:醇类,如乙醇和异丙醇;多元醇,如n-链烷醇类、柠檬烯、萜烯、二氧戊烷、丙二醇、乙二醇、其他二醇和丙三醇;亚砜类,如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、甲基十二烷基亚砜、二甲乙酰胺;酯类,如异丙基肉豆蔻酸酯/棕榈酸酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯和癸酸/辛酸甘油三酯;酮类;酰胺类,如乙酰胺;油酸酯类,如甘油三油酸酯;各种表面活性剂,如月桂硫酸钠;各种链烷酸,如辛酸;内酰胺化合物,如桂氮酮;链烷醇类,如油醇;醋酸二烷基胺,以及他们的混合物。该渗透促进剂的使用在例如美国专利申请6,093,417号中有公布,将其引入本文作为参考。
其他治疗药
包含本发明化合物的组合物还可包括第二种治疗药,例如另一种利福霉素类似物、***、抗微生物剂、锌盐或抗炎药(如非甾体抗炎药或甾体化合物)。在与抗微生物剂混合时,抗微生物剂优选青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、***巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、甲硝哒唑、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563或甲氧苄啶。优选非甾体抗炎药包括例如detoprofen、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、罗非考昔、水杨酸胆碱、沙索林、水杨酸钠、水杨酸镁、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、扑热息痛和伪麻黄碱,优选甾体化合物包括例如氢化可的松、***、氟泼尼龙、曲安西龙、***、倍他米松、可的松、泼尼莫司汀、甲泼尼龙、氟轻松、氟氢缩松和氟米龙。根据本发明优选***包括例如苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、丁卡因、辛***、丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因、布比卡因和利多卡因。锌盐可以是硫酸锌、氯化锌、醋酸锌、苯酚磺酸锌、硼酸锌、溴化锌、硝酸锌、磷酸甘油锌、苯甲酸锌、碳酸锌、枸橼酸锌、六氟硅酸锌、双乙酸锌三水合物、氧化锌、过氧化锌、水杨酸锌、硅酸锌、锡酸锌、鞣酸锌、钛酸锌、四氟硼酸锌、葡萄糖酸锌或甘氨酸锌。本发明组合物采用的所有治疗药,其剂量范围均选择这些药物目前已知或被使用的剂量。
本发明化合物采用的给药浓度可根据患者的临床条件、治疗目的(治疗或预防)、预期持续时间、感染的严重程度而不同。确定剂量时的其他考量因素包括感染类型、患者的年龄(如儿童、成人或老人)、一般健康状况和并存疾病。
合成
如化学式I的利福霉素类似物可通过类似于美国专利4,610,919号;4,983,602号;5,786,349号;5,981,522号和4,859,661以及Chem.Pharm.Bull.,41:148(1993)所披露的方法进行合成,以上各文均引入本文作为参考。实施例中提供了如化学式I的利福霉素类似物合成。25-羟基前体药类似物(参见Seligson等人,Anti-Cancer Drugs12:305-13,2001)和25-O-去乙酰基-25-(2",3"-二羟丙基羰氧基)-4′-氟-5′-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素的合成(实施例5和图1)可用作合成其他25-羟基被衍生化(例如酯、氨基甲酸酯或碳酸酯)的利福霉素类似物的指南。
测定
筛选本发明化合物的抗微生物活性可采用标准MIC体外检测法测定其最小抑制浓度(MIC)(参见例如Tomioka等人,Antimicrob.Agents Chemother.37:67(1993)。药物筛选可针对肺炎衣原体、沙眼衣原体、结核分支杆菌(包括多重耐药株)、鸟分支杆菌复合物和其他胞内感染微生物进行。实施例16提供了标准MIC检测法的细节。
疗法
本发明特征在于通过给予如化学式(I)的化合物来治疗或预防与微生物感染相关疾病或症状的方法。本发明的化合物可采用任何适当途径给药用于治疗或预防与微生物感染、炎症或感染诱发自身免疫性疾病相关的疾病或症状。化合物可与药学可接受的稀释剂、载体或赋形剂共同以单元剂量形式向人、家养动物、家畜或其他动物给药。给药可为局部、静脉内、动脉内、皮下、肌内、颅内、眼眶内、经眼、心室内、囊内、椎管内、脑池内、腹腔、鼻内、喷雾、栓剂或口服给药。
制剂可以是液体溶液剂或混悬剂;对于口服给药,制剂可为片剂或胶囊剂;对于鼻内制剂则可是粉剂、滴鼻剂或气雾剂。
本领域内熟知的制剂方法在例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy(20th ed.,ed.A.R.Gennaro AR.),Lippincott Williams & Wilkins,2000中有述。非消化道给药制剂可包含例如赋形剂、无菌水、或盐、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物油或氢化萘。可使用生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物控制化合物的释放。纳米粒制剂(例如生物可降解纳米粒、固体脂质纳米粒、脂质体)可用于控制化合物的生物分布。其他可能用于非消化道给药***的物质包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入式输注***和脂质体。吸入制剂可包含的赋形剂例如乳糖,或者可以是水性溶液包含例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐(glycholate)和脱氧胆酸盐,或者可以是以滴鼻形式给药的油性溶液或凝胶剂。制剂中化合物的浓度可随许多因素而变,其中包括给药剂量和给药途径。
化合物可选择以其药学可接受的盐进行给药,例如制药工业中常用的无毒酸加成盐或金属络合物。酸加成盐的实施例包括有机酸例如醋酸、乳酸、巴莫酸、马来酸、枸橼酸、苹果酸、抗坏血酸、丁二酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸等;聚合物酸例如鞣酸、羧甲基纤维素等;和无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。金属络合物包括锌、铁等络合物。
当化学式I的化合物具有以下性质时化合物给药采用控释制剂是有利的:(i)治疗指数窄(例如,导致有害副作用或毒性反应的血浆浓度与达到治疗效果的血浆浓度之差很小;通常,治理指数TI的定义是半数致死量(LD50)与半数有效量(ED50)的比值);(ii)胃肠道中的吸收窗狭窄;或(iii)生物半衰期短,因此在一天时间内需要频繁给药才能维持治疗水平的血浆浓度。
可选用许多策略来达到控释目的,使释放速率优于治疗化合物的代谢速率。例如,通过适当选择制剂的参数和成分(如合适的控释组合物和包衣)达到控制释放。实施例包括单或多单元片的剂或胶囊组合物、油溶液剂、混悬剂、乳剂、微囊剂、微球剂、纳米粒、贴片剂和脂质体。
口服用制剂包括包含活性成分与无毒药学可接受赋形剂的片剂。该赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖和山梨醇)、润滑剂、助流剂和抗粘附剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅石、氢化植物油或滑石粉)。
供口服用的制剂可提供为咀嚼片,或硬明胶胶囊,其中的活性成分与惰性固体稀释剂相混合,或软明胶胶囊,其中的活性成分与水或油性介质相混合。
本文所述的本发明化合物的药物制剂包括异构体如非对映体和对映体、异构体的混合物,包括外消旋混合物、盐、溶剂化物和它的多晶形体。
本发明的化合物可联用另一种抗真菌药、抗病毒药、抗菌药、抗原生动物化合物或它们的组合。其他药物可作为补充抗微生物剂使用,其目的是拓宽治疗的活性谱或获得特定功效,例如减少耐药微生物的出现。本发明的化合物可单独使用或与其他药学化合物联用以有效对抗单一感染。例如,本发明的化合物单独使用或在联合疗法中与阿昔洛韦联用治疗HSV-1。本发明的化合物还可单独使用或与其他药学化合物联用以有效对抗多重感染。例如,本发明的化合物与一个或多个抗分支杆菌药如异烟肼、吡嗪酰胺或乙胺丁醇联用治疗或预防胞内细菌感染。本发明的化合物还可与甘乐能和/或双黄酮联用治疗B型肝炎;与更昔洛韦、progancyclovir、泛昔洛韦、膦甲酸、阿糖腺苷、cidovir和/或阿昔洛韦联用治疗疱疹病毒;与利巴韦林、金刚烷胺和/或金刚乙胺联用治疗呼吸道病毒。
列举以下实施例是为了向本领域的技术人员提供如何实施、制造和评价本文主张的方法和化合物的完整公开和描述,希望仅作本发明示范之用,而不会限定发明者所认定的发明范围。
苯并噁嗪利福霉素化合物的合成
制备苯并噁嗪利福霉素化合物的方法需要对醇基、胺基、巯基和/或羧酸官能团进行选择性保护和脱保护。例如,常用于保护胺基基团的包括氨基甲酸酯,例如氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸-9-芴甲酯、氨基甲酸烯丙酯和间硝基苯基氨基甲酸酯。其他常用于保护胺基基团的包括酰胺类,例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺胺、三氟甲磺酰胺、三甲基甲硅乙磺酰胺和叔丁磺酰胺。常用于保护羧酸基团的实例包括酯类,例如甲酯、乙酯、叔丁酯、9-芴甲酯、2-(三甲基甲硅基)乙氧甲酯、苄酯、二苯甲酯、邻-硝基苄酯、邻位-酯类和卤素-酯类。常用于保护醇基基团的实施例包括醚类,例如甲醚、甲氧甲醚、甲氧乙氧甲醚、甲基硫代甲醚、苄氧甲醚、四氢吡喃醚、乙氧***、苄醚、2-萘甲醚、邻硝基苄醚、对硝基苄醚、对甲氧苄醚、9-苯基氯蒽醚、三苯甲醚(包括甲氧基-三苯甲醚)和甲硅醚。常用于保护巯基基团的实例包括许多与保护羟基相同的化合物。此外,巯基可以还原形式(如二硫化物)或氧化形式(如磺酸、磺酸酯或磺酰胺)进行保护。对保护基团的选择应符合在所选条件下(例如酸性、碱性、亲核催化、路易斯酸催化或氢化等条件)能去除所有该基团而不影响分子中其他保护基团的要求。在T.W.Green和P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis(第二版)、John Wiley & Sons,1991和P.J.Kocienski,ProtectingGroups,Georg Thieme Verlag,1994中提供了向氨基、醇基、巯基和羧酸官能团加上保护基团和去除这些基团的所需条件(将其引入本文作为参考)。在下列实施例中,保护基团的使用在结构式中以字母P标示,其中任意氨基、羧酸、巯基或醇基的P可以是任意上列的保护基团。
实施例1:一般偶联方法
合成5′-取代苯并噁嗪利福霉素、5′-取代苯并噻嗪利福霉素、5′-取代苯并二嗪利福霉素均可按照相同的如方案1所列的一般路线进行,采用美国专利4,965,261号披露的一般方法将氨基加附到5′-位点。在该方案中,将化学式II的利福霉素氮杂苯醌溶于适当溶剂,例如DMSO,再与胺或化学式III在二氧化锰存在下室温反应数小时生成如化学式IV的氮杂苯醌。如果需要,如化学式IV的氮杂苯醌可进一步与脱保护试剂反应去除引入如化学式III胺中的25-位上的X、21和23位上的P′和/或任何P"保护基团。在一些实施方式中,可进一步在25-位引入有利于药代动力学性质的基团,例如能将利福霉素类似物转化为前体药的基团。这些基团都为本领域的技术人员所共知,其实施例在Testa和Mayer,Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism:Chemistry,Biochemistry and Enzymology,published by Vch.Verlagsgesellschaft Mbh.(2003)中有述,将其引入本文作为参考。
方案1
一般实施例如下:
化合物100(1.00g,1.09mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中,用如化学式V的胺(2.18mmol)和氧化锰(IV)(0.95g,10.9mmol)在室温至65℃下处理12h-120h。接着反应混合液用乙酸乙酯稀释,硅藻土过滤,用水洗涤(×3),Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,所得残渣采用适当的溶剂***(例如1-10%甲醇的二氯甲烷溶液)经快速色谱法(硅胶)纯化,得到如化学式VI的苯并噁嗪利福霉素。如果还想进一步纯化,可采用适当的溶剂***(例如10%水的甲醇溶液)利用第二根C18硅胶色谱柱进行。
此外,采用Helv.Chim.Acta 56:2369(1973)所述方法,按方案2所列路线化学式VII的利福霉素苯醌经化学式VIII的苯胺处理后生成如化学式IX的氮杂苯醌。
方案2
实施例2:脱乙酰基的一般方法
如化学式VI的化合物(~100mmol)溶于甲醇(5mL),用饱和氢氧化钠的甲醇溶液(5mL)室温下处理0.5h-3h。将反应混合液倒入饱和氯化铵溶液中,用氯仿萃取。有机相用水洗涤(2×),Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,得到预期的脱乙酰基产物化学式X。如果需要,该产物可采用适当的溶剂***(例如1-10%甲醇的二氯甲烷溶液)经快速色谱法(硅胶)纯化。
实施例3:化合物1(3′-羟基-5′-(3-羟基-1-氮杂环丁基)苯并噁嗪利福霉素)的合成,(结构见表1)
采用实施例1的一般偶联法用化合物100(1mmol)、3-羟基氧氮杂环丁烷、TBDMS醚(2.5mmol)和氧化锰(IV)(10mmol)制备该标题化合物。用四丁基氟化铵去除甲硅烷基保护基团得到化合物1。
实施例4:化合物2(25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(3-羟基-1-氮杂环丁基)苯并噁嗪利福霉素)的合成
采用化合物1按照实施例2的脱乙酰基一般方法制备该标题化合物,得到化合物2。
实施例5:化合物3的合成
采用实施例1的一般偶联方法,用化合物100(933mg,1.02mmol)、商购(1S,4S)-(+)-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(531mg,2.04mmol)、二异丙基乙胺(1.07mL,6.12mmol)和氧化锰(IV)(887mg,10.2mmol)制备标题化合物,得到蓝色固体化合物3(206mg,产率23%),Mp=>330℃;ESI(+)MS:897(M+H+);UV/Vis:λmax=649.4nm。
实施例6:化合物4的合成
采用实施例1的一般偶联方法用化合物100(1.27g,1.39mmol)、2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷二盐酸盐(515mg,2.78mmol,J.Heterocyclic Chem.1974,449-451和J.Med.Chem.1974,481-487)、二异丙基乙胺(1.45mL,8.34mmol)和氧化锰(IV)(1.21g,13.9mmol)制备标题化合物,得到蓝色固体化合物4(54mg,产率4%),Mp=>300℃;ESI(+)MS:911(M+H+);UV/Vis:λmax=653.2nm。
实施例7:化合物5的合成(结构见表1)
制备化合物5中所使用的前体物胺按如下制备:
将2-(三甲基甲硅基)乙基-对-硝基苯基碳酸酯(2.53g,8.92mmol)的无水乙醇(25mL)液加入搅拌的化合物101(美国专利5,654,318号,1.93g,8.92mmol)于Na2CO3水溶液(20mL,2M)的混悬液中,之后加入水(10mL)。反应物搅拌回流1小时,冷却,再在氮气中室温搅拌19小时。真空去除大部分溶剂,所得浆液在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取(×2)。合并有机层,经Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,所得残渣经快速色谱法(二氯甲烷-甲醇,19:1)纯化得到浅褐色油状化合物102(2.59g,产率80%),1H NMR(CDCl3,300MHz):0.03(s,9H),0.95-1.01(m,2H),1.38-1.76(m,5H),2.13-2.15(m,1H),2.50(d,J=8.9Hz,1H),2.61-2.67(m,1H),2.73-2.87(m,3H),3.66(dd,J=21.5,13.1Hz,2H),3.93(bs,1H),4.12-4.17(m,2H),4.62(bs,1H),7.22-7.31(m,5H);ESI(+)MS:361(M+H+)。
化合物102(2.57g,7.12mmol)、Pd/C(1.3g,10%水分)和甲醇(50mL,充H2)的混合物在球囊压力H2中搅拌18小时。反应物经硅藻土过滤,真空去除溶剂。所得残渣经MPLC(二氯甲烷-甲醇,4:1)纯化得到黄色油状化合物103(951mg,产率49%),1H NMR(CDCl3,300MHz):0.04(s,9H),0.98-1.03(m,2H),1.36-1.49(m,2H),1.67-1.72(m,2H),1.71(bs,1H),2.00-2.10(m,1H),2.73-2.83(m,3H),3.06-3.18(m,2H),4.00(d,J=12.3Hz,1H),4.15-4.21(m,2H),4.49-4.54(m,1H);ESI(+)MS:271(M+H+)。
采用一般偶联方法1用化合物100(1.56g,1.71mmol)、胺103(922mg,3.41mmol)和氧化锰(IV)(1.49g,17.1mmol)制备化合物5和6的Teoc-保护前体物,得到蓝色固体511mg(28%)(非对映体A:非对映体B为1:1.1)和蓝色固体601mg(33%)(非对映体B)。非对映体A采用硅胶柱经MPLC(50-100%乙酸乙酯:己烷)首先洗脱出来。
化合物5的Teoc-保护非对映体A和B前体物(非对映体A:非对映体B为1:1.1,363mg,0.339mmol)、四丁基氟化铵(3.40mL,1.0M的THF溶液,3.39mmol)和乙腈(10mL)的混合物在密封瓶中于50℃搅拌23小时。冷却反应物,倾倒在水上。水层用氯仿萃取(×2)。合并有机物,用水洗涤(×3),再经Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,所得残渣经MPLC(梯度液,1.25-5%甲醇:二氯甲烷)纯化,再通过制备级薄层色谱法(1.0mm硅胶,二氯甲烷-甲醇,9:1,每平板~50mg)得到蓝色固体化合物5(155mg),Mp=>300℃;ESI(+)MS:925(M+H+);UV/Vis:λmax=650.3nm。
实施例8:化合物6的合成(结构见表1)
实施例10所得化合物6的Teoc-保护非对映体B前体物(337mg,0.315mmol)、四丁基氟化铵(3.15mL,1.0M的THF溶液,3.15mmol)和乙腈(10mL)的混合物在密封瓶中于50℃搅拌23小时。冷却反应物,倾倒在水上。水层用氯仿萃取(×2)。合并有机物,用水洗涤(×3),再经Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,所得残渣经MPLC(梯度液,1.25-10%甲醇:二氯甲烷)纯化,再通过制备级薄层色谱法(1.0mm硅胶,二氯甲烷-甲醇,9:1,每平板~50mg)得到蓝色固体化合物6(162mg),Mp=>320℃;ESI(+)MS:925(M+H+);UV/Vis:λmax=650.5nm。
实施例9:化合物7的合成(结构见表1)
采用实施例2的脱乙酰基一般方法用化合物5(66mg,0.0713mmol)制备标题化合物,得到蓝色固体化合物7(62mg,产率98%),Mp=240-243℃;ESI(+)MS:883(M+H+);UV/Vis:λmax=650.2nm。
实施例10:化合物8的合成(结构见表1)
采用实施例2的脱乙酰基一般方法用化合物6(103mg,0.111mmol)制备标题化合物,得到98mg蓝色固体化合物8(产率100%),Mp=216-227℃;ESI(+)MS:883(M+H+);UV/Vis:λmax=650.3nm。
实施例11:化合物9的合成(结构见表1)
制备化合物9中所使用的前体物胺按如下制备:
将2-(三甲基甲硅基)乙基-对-硝基苯基碳酸酯(1.35g,4.78mmol)的乙腈溶液(10mL)加入搅拌的化合物104(Tet.Lett.2002,899-902,920mg,4.55mmol)和二异丙基乙胺(0.833mL,4.78mmol)溶于乙腈(10mL)的溶液中。反应物室温下搅拌17.5小时。真空去除溶剂,所得残渣溶于乙酸乙酯,用1M NaOH洗涤(×4)、水洗(×2),再盐水洗(×1),Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,所得残渣经快速色谱法(乙酸乙酯-己烷,1:4,接着乙酸乙酯-己烷,1:9)纯化得到无色油状化合物105(664mg,产率42%),1H NMR(CDCl3,300MHz):0.03(s,9H),0.96-1.02(m,2H),1.80-1.95(m,4H),2.29(bs,2H),2.59-2.64(m,2H),3.46(s,2H),4.15-4.29(m,4H),7.21-7.30(m,5H);ESI(+)MS:347(M+H+)。
化合物105(645mg,1.86mmol)、Pd/C(250mg,10%水分)和甲醇(25mL)的混合物在50psi H2的Parr装置中进行氢化反应5小时。反应物经硅藻土过滤,真空去除溶剂得到白色固体化合物106(458mg,产率96%),1H NMR(CDCl3,300MHz):0.03(s,9H),0.94-0.99(m,2H),1.76-1.91(m,5H),2.60-2.64(m,2H),2.94(bs,2H),4.11-4.18(m,4H);ESI(+)MS:257(M+H+),该化合物使用时不需进一步纯化。
采用实施例1的一般偶联方法用化合物100(805mg,0.880mmol)、胺106(452mg,1.76mmol)和氧化锰(IV)(765mg,8.80mmol)制备化合物9的Teoc前体物,得到蓝色固体(875mg,产率94%),ESI(+)MS:1055(M+H+)。该Teoc前体物(506mg,0.480mmol)、四丁基氟化铵(4.80mL,1.0M的THF溶液,4.80mmol)和乙腈(15mL)的混合物在密封瓶中于50℃搅拌22小时。冷却反应物,真空去除溶剂。残渣溶于氯仿,用水洗涤(×3),再经Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,所得残渣经MPLC(梯度液,2.5-10%甲醇:二氯甲烷)纯化,接着通过反相色谱法(C18硅胶,9:1的甲醇:水),再经制备级薄层色谱法(1.0mm硅胶,,9:1二氯甲烷-甲醇,每平板~50mg)纯化得到蓝色固体化合物9(198mg,产率45%),Mp=210-212℃;ESI(+)MS:911(M+H+);UV/Vis:λmax=640.9nm。
实施例12:化合物10的合成(结构见表1)
采用实施例2的脱乙酰基一般方法用化合物9(87mg,0.0955mmol)制备标题化合物,得到蓝色固体化合物10(83mg,产率100%),Mp=208-229℃;ESI(+)MS:869(M+H+);UV/Vis:λmax=641.2nm。
实施例13:化合物11的合成(结构见表1)
制备化合物11中所使用的前体物胺按如下制备:
于0℃将氯甲酸乙酯(0.491mL,5.14mmol)加入搅拌的化合物101(1.01g,4.67mmol,美国专利5,654,318号)、三乙胺(0.980mL,7.01mmol)和二氯甲烷(20mL)的溶液中。反应物在0℃氮气中搅拌30分钟,用饱和NaHCO3溶液使反应骤停,二氯甲烷萃取水层(×1)。合并有机物,经Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,所得残渣经快速色谱法(乙酸乙酯-己烷,1:1)纯化得到无色油状化合物107(1.06g,产率79%),1H NMR(CDCl3,300MHz):1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.37-1.72(m,4H),2.10-2.16(m,1H),2.51(d,J=8.9Hz,1H),2.64(t,J=8.2Hz,1H),2.75-2.84(m,3H),3.66(dd,J=24.2,13.1Hz,2H),3.92(bs,1H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.63(bs,1H),7.22-7.32(m,5H);ESI(+)MS:289(M+H+)。
化合物107(1.05g,3.64mmol)、Pd/C(300mg,10%水分)和甲醇(25mL)的混合物在50psi H2的Parr装置中进行氢化反应14.5小时。反应物经硅藻土过滤,真空去除溶剂,得到浅黄色油状化合物108(767mg,定量,甲醇湿润的),1H NMR(CDCl3,500MHz):1.27(t,J=3.5Hz,3H),1.38-1.45(m,2H),1.68-1.73(m,2H),2.04-2.07(m,2H),2.75-2.83(m,3H),3.09-3.18(m,2H),4.00(d,J=11.5Hz,1H),4.11-4.17(m,2H),4.52-4.54(m,1H);ESI(+)MS:199(M+H+),该化合物使用时不需进一步纯化。
采用实施例1的一般偶联方法用化合物100(1.65g,1.80mmol)、胺108(712mg,3.59mmol)和氧化锰(IV)(1.56g,18.0mmol)制备标题化合物,得到化合物11蓝色固体非对映体A(555mg,31%)(高Rf,采用乙酸乙酯作洗脱剂)和化合物12蓝色固体非对映体B(660mg,产率37%,未列于表中)(低Rf,采用乙酸乙酯作洗脱剂),Mp=>300℃;ESI(+)MS:997(M+H+);UV/Vis:λmax=644.0nm。
实施例14:化合物13的合成(结构见表1)
采用实施例2的脱乙酰基一般方法用化合物11(110mg,0.110mmol)制备标题化合物,得到蓝色固体化合物13(97mg,产率92%),是非对映体的混合物(经HPLC和1H NMR检测),Mp=>300℃;ESI(+)MS:955(M+H+);UV/Vis:λmax=644.0nm。
实施例15:化合物14的合成(结构见表1)
制备化合物47中所使用的前体物胺按如下制备:
于0℃将乙酰氯(0.373mL,5.24mmol)加入搅拌的化合物101(1.03g,4.76mmol)、三乙胺(1.0mL,7.14mmol)和二氯甲烷(20mL)的溶液中。反应物在0℃氮气中搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液使反应骤停,用二氯甲烷萃取水层(×1)。合并有机物,经Na2SO4干燥。过滤后真空去除溶剂,所得残渣经快速色谱法(二氯甲烷-甲醇,9:1)纯化得到浅黄色油状化合物109(1.09g,产率87%),1H NMR(CDCl3,300MHz):1.31-1.78(m,4H),2.06-2.39(m,4H),2.48-2.90(m,4.5H,构象异构体),3.06-3.16(m,0.5H,构象异构体),3.58-3.75(m,2.5H,构象异构体),4.32-4.44(m,1H),5.03(q,J=8.5Hz,0.5H,构象异构体),7.21-7.35(m,5H);ESI(+)MS:259(M+H+)。
化合物109(2.18g,8.43mmol)、Pd/C(500mg,10%水分)和甲醇(50mL)的混合物在50psi H2的Parr装置中进行氢化反应15小时。反应物经硅藻土过滤,真空去除溶剂,得到浅黄色油状化合物110(1.55g,定量,甲醇湿润的),1H NMR(CDCl3,500MHz):1.35-1.53(m,2H),1.73-1.77(m,2H),2.08-2.14(m,4H),2.56(t,J=10.0Hz,0.4H,构象异构体),2.77(t,J=10.4Hz,0.6H,构象异构体),2.82-2.86(m,2H),2.96(t,J=10.0Hz,0.4H,构象异构体),2.82-2.86(m,2H),3.05-3.09(m,1H),3.16-3.25(m,1.6H,构象异构体),3.66(d,J=12.7Hz,0.6H,构象异构体),4.27(q,J=8.1Hz,0.4H,构象异构体),4.51(d,J=13.9Hz,0.4H,构象异构体),4.97(q,J=8.1Hz,0.6H,构象异构体);ESI(+)MS:169(M+H+),该化合物使用时不需进一步纯化。
采用实施例1的一般偶联方法用化合物100(3.81g,4.16mmol)、胺110(1.40g,8.32mmol)和氧化锰(IV)(3.62g,41.6mmol)制备标题化合物,得到蓝色固体化合物14(916mg,产率23%),Mp=148-149℃;ESI(+)MS:967(M+H+);UV/Vis:λmax=644.0nm。
实施例16:MIC测定
本发明中候选化合物的MICs可采用例如Lee等人,在Am.Rev.Respir.Dis.136:349(1987)所述的方法测定。0.1mL 10倍稀释的7H9培养基中的传代培养试验菌(540nm处光密度,0.1)接种于BACTEC12B瓶中(7H12B培养基4mL),37℃培养至生长指数(GI)达到999。移除肉汤培养物并稀释100倍,取0.1mL稀释液接种于含或不含候选化合物的BACTEC 12B瓶中。含候选化合物的试验瓶所含0.1mL候选化合物溶液已适当稀释为理想浓度。1%对照瓶是0.1mL上述100倍稀释的接种物接种于不含候选化合物的12B瓶中。将12B瓶于37℃孵育,采用BACTEC 460 TB仪(Johnston Laboratories,Townsend,Md.)每天读取记录GI,直到对照瓶GI达到30以上。当含候选物试验瓶的最后GI读数低于1%对照瓶时,则认为该药物抑制了99%以上的细菌群,该浓度即被定义为MIC。
表1列出了本发明部分化合物的MIC值。
*A′和B′表示以下部分:
A′是:
其他实施方式
如同各公开物或专利已被单独专门指出过要引入本文作为参考一样,本说明书中提及的全部公开物和专利均引入本文作为参考。尽管为达到清晰理解的目的已通过图解和实施例的方式对上述发明作了详细说明,但本领域的技术人员会明悉可以在不脱离所附权利要求的精神或范围内根据本发明的教导对其做部分改动和调整。
尽管本发明结合了特定实施方式进行说明,应当理解这些实施方式是可做进一步调整的。因此,本发明申请意图包括总体上遵循本发明原则的对本发明的任何变更、使用或改动,也包括源自本领域所共知或惯常的对本公开内容的改变。
其他实施方式包括在权利要求书中。
Claims (22)
1.一种具有如下化学式的化合物
A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基);
W是O、S或NR1,其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基;
X是H或COR2,其中R2是可为1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可为1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,其中每个烷基碳与氧原子相连的数量不超过一个;
Y是H、卤素或ORY3,其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基;
Z是H、卤素或ORZ3,其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基;并且
R4具有化学式:
R5是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR10、CO2R11、CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或SO2NR10R11,其中R10是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,R11是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,或R10与R11共同形成C2-6链,任意包含非邻位O;
R6是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基;
R7是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR12或NR12R13,其中R12是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,R13是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基,或R12与R13共同形成C2-6链,任意包含非邻位O;
T是O、S、NR5或化学键;
R8和R9各自分别为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基,或R8与R5共同形成3-8元环,该环任意包含非邻位O;
并且r和s各自分别是1或2。
3.一种包括药学可接受的载体或稀释剂和权利要求1化合物的药物组合物。
4.一种治疗或预防动物的微生物感染或动物由微生物感染引发的病症的方法,所述方法包括向所述动物给予剂量足以治疗或预防所述微生物感染的权利要求1的化合物。
5.如权利要求4的方法,其中所述化合物是经口、局部、静脉内、肌内或皮下给药。
6.如权利要求4的方法,其中所述动物是人。
7.如权利要求4的方法,其中所述病症选自社区获得性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤与软组织感染、骨与关节感染和医院获得性肺部感染。
8.如权利要求4的方法,其中所述感染是持续性感染。
9.如权利要求4的方法,其中所述感染是耳部感染。
10.如权利要求4的方法,其中所述微生物感染是原生动物、细菌、病毒或真菌感染。
11.如权利要求4的方法,其中所述微生物感染是细胞内感染。
12.如权利要求4的方法,其中所述感染是由革兰氏阳性球菌属引起的。
13.如权利要求4的方法,其中所述感染是由***引起的。
14.如权利要求4的方法,其中所述感染是由艰难梭菌引起的。
15.如权利要求4的方法,其中所述感染是由肺炎衣原体引起的。
16.如权利要求4的方法,其中所述感染是由幽门螺杆菌引起的。
17.如权利要求16的方法,其中所述方法还包括向所述动物给予质子泵抑制剂或铋制剂。
18.如权利要求4的方法,其中引起所述微生物感染的是选自牛边缘无浆体、有尾无形体、中央无形体、边缘无形体、鸟无形体、嗜吞噬细胞无形体、platys无形体、杆菌状巴尔通体、克氏巴尔通体、伊氏巴尔通体、汉赛巴尔通体、汉赛巴尔通体噬菌体、五日热巴尔通体、泰勒氏巴尔通体、文氏巴尔通体、阿氏疏螺旋体、安德森疏螺旋体、鹅疏螺旋体、bissettii疏螺旋体、伯氏疏螺旋体、麝鼠勺疏螺旋体、加里疏螺旋体、赫氏疏螺旋体、日本疏螺旋体、miyamotoi疏螺旋体、扁虱疏螺旋体、回归热疏螺旋体、turdi疏螺旋体、特氏疏螺旋体、valaisiana疏螺旋体、流产布氏杆菌、羊流产布氏杆菌、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、反刍动物考德里氏体、伯纳特立克次体、犬埃里希体、查菲埃里希体、马埃里希体、埃文氏埃里希体、鼠埃里希体、嗜吞噬细胞埃里希体、血小板埃里希体、立氏埃里希体、反刍动物埃里希体、腺热埃里希体、犬血巴尔通氏体、猫血巴尔通氏体、鼠血巴尔通氏体、arthriditis支原体、颊支原体、咽支原体、发酵支原体、生殖器支原体、人支原体、莱氏支原体、嗜脂支原体、口腔支原体、渗透支原体、梨支原体、肺炎支原体、唾窦支原体、嗜***支原体、澳洲立克次体、康氏立克次体、猫立克次体、helvetica立克次体、日本立克次体、massiliae立克次体、montanensis立克次体、peacockii立克次体、普氏立克次体、扇头蜱立克次体、立克氏立克次体、西伯利亚立克次体和地方性斑疹伤寒立克次体引起的感染。
19.如权利要求4的方法,其中所述方法还包括向所述动物给予第二种药物,该药物选自抗真菌药、抗病毒药、抗菌药和抗原生动物药。
20.一种治疗或预防患者动脉粥样硬化相关疾病发展的方法,所述方法包括向所述患者给予剂量足以治疗或预防所述动脉粥样硬化相关疾病的权利要求1的化合物。
21.如权利要求20的方法,其中所述方法还包括向所述动物给予第二种药物,该药物选自抗炎药、抗菌药、血小板聚集抑制剂、抗凝血药、解热药或降脂药。
22.如权利要求20的方法,其中所述患者被诊断为患有动脉粥样硬化相关疾病。
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