CN101394741B

CN101394741B - 抑霉唑和银化合物的组合

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Publication number: CN101394741B
Application number: CN2007800080837A
Authority: CN
Inventors: A·P·M·蒂斯; J·P·H·博塞拉尔斯; D·L·J·拜勒曼斯
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2006-03-07
Filing date: 2007-03-06
Publication date: 2012-05-23
Anticipated expiration: 2027-03-06
Also published as: ES2550223T3; RU2008139617A; AU2007222361A1; CN101394741A; EP1993361B1; WO2007101848A1; JP2009534296A; KR20080099266A; BRPI0708577A2; EP1993361A1; RU2434382C2; US20090061021A1; JP5199891B2; PL1993361T3; CA2640426A1; AU2007222361B2; NO20083632L; PT1993361E; US9000017B2

Abstract

本发明涉及抑霉唑或其盐和银化合物的组合，其提供改善的杀生物作用。更特别地，本发明涉及包括抑霉唑或其盐和一种或多种银盐的组合的组合物，所述银盐选自乙酸银、海藻酸银、叠氮化银、柠檬酸银、乳酸银、硝酸银、硫酸银、氯化银、硫氰酸银、磷酸锆氢钠银、磺胺嘧啶银、环己烷二乙酸银和2，5-二氯-3，6-二羟基-2，5-环己二烯-1，4-二酮二银；其以提供协同杀生物作用的各自比例存在。其它合适的银组分(II)是使用能使银逐渐生物学可供的技术使银游离的产品，例如通过离子交换机制如使用磷酸锆基陶瓷作为贮库；或者在作为贮库或载体的玻璃陶瓷中提供的银；或者由沸石、硅胶或二氧化钛作为贮库或者包含银的无机衍生物提供的银，上述物质被加入到塑料组合物中用于制备压模的、漆涂的或着色的产品比如氨基树脂(例如脲醛树脂、蜜胺甲醛树脂)或热塑塑料(例如聚酯、聚乙烯、聚丙烯酸酯、pvc等)；或者以纳米银颗粒提供的银，其典型地具有20-1000nm的粒径。包括这些组合的组合物可用于保护所有有生命的或无生命的材料，比如农作物、植物、果实、种子、木材制备的物品、盖屋的材料等、可生物降解的材料或纺织品抗由于微生物比如细菌、真菌、酵母菌、藻类等的作用引起的品质降低。

Description

抑霉唑和银化合物的组合

本发明涉及抑霉唑(imazalil)或其盐和银化合物的组合，其提供改善的杀生物作用。更特别地，本发明涉及包括抑霉唑或其盐和一种或多种银盐的组合的组合物，所述银盐选自乙酸银、海藻酸银、叠氮化银、柠檬酸银、乳酸银、硝酸银、高氯酸银、硫酸银、氯化银、硫氰酸银、磷酸锆氢钠银(silver-sodium-hydrogen-zirconium phosphate)、磺胺嘧啶银、环己烷二乙酸银和2，5-二氯-3，6-二羟基-2，5-环己二烯-1，4-二酮二银，其各自以提供协同杀生物作用的比例存在。包括这些组合的组合物可用于保护所有有生命的或无生命的材料，比如农作物、植物、果实、种子、木材制备的物品、盖屋的材料等，工程材料、可生物降解的材料或抗由于微生物比如细菌、真菌、酵母菌、藻类、病毒等的作用引起的变质的纺织品。

微生物在比如例如酒精发酵、干酪的熟化、面包烘烤、青霉素的制备、废水净化、沼气生成等过程中非常有用，并且甚至是不可缺少的。然而，微生物也可能是有害的或高度危险的；由于其引起感染性疾病、形成有毒的或致癌的代谢物和攻击有价值的材料、妨碍生产过程或损害产品的质量。

杀虫药或抗微生物药是广泛的和多样的化合物，其能控制微生物；即消除、杀死或抑制微生物，或减少微生物比如细菌、真菌、酵母菌和藻类的生长或增殖。一类重要的杀虫药是杀菌剂和杀真菌剂。因为细菌和真菌随处存在，它们的破坏活动(生物腐蚀)基本上是不可避免的。然而，可以借助于防止细菌或真菌在相关位点繁殖、或者杀死它们或抑制它们的发展的化合物保护物品。

杀真菌剂的组合包括已经公开在例如EP-0,336,489、WO-99/12422和WO-03/011030中的抗真菌剂抑霉唑、嘧霉胺(pyrimethanil)或噻苯唑，EP-0,336,489描述了抑霉唑和propiconazole的组合，WO-99/12422描述了抑霉唑和氟环唑(epoxiconazole)的组合，WO-03/011030描述了包括嘧霉胺和抑霉唑的杀真菌的组合物。

US-2005/0118280公开了木材防腐组合物，其包括无机组分比如例如银和一种或多种有机杀虫剂，其中所述无机组分或有机组分或两者都作为微粒化颗粒存在。所述木材防腐组合物提供在经处理的木材内的均匀分布，其具有无机组分和有机杀虫剂从所述木材中的最少流失(leaching)。在公开的组合物中，没有公开无机组分和有机杀虫剂之间有协同作用。

现在，已发现抑霉唑(以下称为组分I)和一种或多种选自下述的银化合物的组合对控制微生物具有协同作用：乙酸银、海藻酸银、叠氮化银、柠檬酸银、乳酸银、硝酸银、高氯酸银、硫酸银、氯化银、硫氰酸银、磷酸锆氢钠银、磺胺嘧啶银、环己烷二乙酸银和2，5-二氯-3，6--二羟基-2，5-环己二烯-1，4-二酮二银。

组分(I)的抑霉唑为一种具有保护作用和治疗作用的***性杀真菌剂，其被用于控制果实、蔬菜和装饰物上的广泛的真菌，包括黄瓜上的白粉病和玫瑰上的黑斑病。抑霉唑也被用作一种拌种剂和收获后处理柑橘、香蕉及其它果实以控制储藏腐烂。该化合物的通用名为1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(2-丙烯基氧基)乙基)]-1H-咪唑，该化合物由下式代表：

所述组分(II)为选自下述的银化合物：乙酸银、海藻酸银、叠氮化银、柠檬酸银、乳酸银、硝酸银、高氯酸银、硫酸银、氯化银、硫氰酸银、磷酸锆氢钠银、磺胺嘧啶银、环己烷二乙酸银和2，5-二氯-3，6-二羟基-2，5-环己二烯-1，4-二酮二银。其它银组分(II)是使用能使银逐渐生物学可供的技术使银游离的产品，例如通过离子交换机制如使用磷酸锆基陶瓷作为贮库；或者在作为贮库或载体的玻璃陶瓷中提供的银；或者由沸石、硅胶或二氧化钛作为贮库或者包含银的无机衍生物提供的银，上述物质被加入到塑料组合物中用于制备压模的、漆涂的(lacquered)或着色的产品比如氨基树脂(例如脲醛树脂、蜜胺甲醛树脂)或热塑塑料(例如聚酯、聚乙烯、聚丙烯酸酯、pvc等)；或者以纳米银颗粒提供的银，其典型地具有20-1000nm的粒径。

所述组分(II)也可以以水基或溶剂基表面改性、聚合物表面涂层、金属表面涂层或那些技术的组合存在。

所述抗真菌剂抑霉唑(I)可以以其游离碱形式或者以酸加成盐形式存在，所述酸加成盐是通过碱形式与适当的酸反应得到的。适当的酸包括，例如无机酸比如氢卤酸，即氢氟酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、次膦酸等；或有机酸，比如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧-丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁二酸、(E)-2-丁烯-二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷-三羧酸、甲磺酸、乙烷-磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。

抑霉唑(I)的具体的盐形式为硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、硝酸盐或亚磷酸盐。

抑霉唑(I)具有一个不对称的碳原子，因此，其可以以两种对映异构体混合物，特别是外消旋混合物的形式，或者以基本上纯(R)-或(S)-对映异构体形式用在具体化的组合物中。如本文使用的术语“基本上纯的”指本领域的常规方法，比如高效液相色谱法或者光学方法测定得到的纯度(化学纯度或者光学纯度)至少为约96％、优选地至少为98％，和更优选地至少为99％。

本发明的组合物具有抗大范围的微生物比如细菌、真菌、酵母菌和病毒的杀生物的活性。细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。真菌包括例如木材-脱色真菌、木材破坏真菌(Wood-destroying fungi)和phytophatogenic真菌。病毒包括HIV、SARS和禽流感(bird flue)。

本发明的杀生物的组合物可用于如下物质的防腐：木材、木制品、皮革、天然的或合成的纺织品、纤维、无纺织物、技术纺织物(technical textile)、增塑性材料和非增塑性热塑塑料如聚丙烯、聚氯乙烯等、纸、墙纸、绝缘材料、层压物、氨基模塑化合物、油漆和涂层、织物、地面铺装材料(floor covering)、合成纤维如增塑聚合物、麻布、绳和绳索和可生物降解的材料，和保护所述材料抗细菌或真菌的攻击和破坏。作为可以用根据本发明的组合物防腐的木材或木制品，其被认为是例如木制品比如木料、木材、铁路枕木、电话线杆、栅栏、木覆板(woodcoverings)、柳条制品(wicker-work)、窗和门、胶合板、刨花板、大片刨花板(wafer board)、chipboard、细木产品、在暴露的环境中地面上使用的木料比如甲板和在接地或淡水或咸水环境中使用的木料、桥或通常在房屋建筑、结构和木工业中使用的木制品。作为除了木材之外的可以受益于用本发明的组合物处理的可生物降解的材料，其包括纤维素材料比如棉花。

本发明的杀生物的组合物可用于防止在一些工业过程中的微生物污染或生物膜形成，所述工业过程比如与液体接触或参与液体输送的垫圈、管和管料；传送带；在食品运输、加工或生产中使用的表面和塑料元件；和医学活动如医疗装置和设备如导管、起搏器、植入物、外科手术装置和无菌纺织品。

本发明的杀生物的组合物可用于防止卫生学相关问题如在表面上不想要的细菌、真菌或藻类生长；安全问题如在封闭水***中军团杆菌的存在；医院中的医院内感染、多耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)的存在、如在织物如短袜、毛巾、保护性的制服、鞋衬里或在过滤器或地面覆盖物中的气味问题。本发明也可能用于保护用ultra-hygienic聚合物涂层的区域或物品，如用于制备电装置比如照明开关和开关板的区域或物品；卫生洁具比如马桶座圈；和门把手、扶手、可变婴儿桌(baby-changing tables)、电话机及其中需要最高水平的卫生防护的其它终端应用。

本发明的杀生物的组合物用于防止表面上的细菌、真菌或藻类生长，并由此引起关于这些所考虑材料的美学问题。

在一个实施方案中，本发明涉及一种控制木材、木制品和可生物降解的材料上的微生物生长的方法，其包括将抗微生物有效量的组合物应用至木材、木制品、皮革、天然的或合成的纺织品、纤维、无纺织物、技术纺织物、增塑性材料和非增塑性热塑塑料如聚丙烯、聚氯乙烯等、纸、墙纸、绝缘材料、层压物、氨基模塑化合物、油漆和涂料、织物、地面覆盖物、合成纤维如增塑聚合物、麻布、绳和绳索，所述组合物包括提供协同的杀生物作用的各自比例的组分(I)和一种或多种组分(II)。

本发明的杀生物的组合物也可用于保护工程材料抗微生物。意味着要保护的工程材料可以是胶、胶料(sizes)、涂料和塑料制品、冷却润滑剂、含水液压液及其它可以被微生物感染或分解的无生命的材料。

在一个实施方案中，本发明涉及一种控制工程材料上的微生物生长的方法，其包括将抗微生物有效量的组合物应用至要处理的工程材料，所述组合物包括提供协同的杀生物作用的各自比例的组分(I)和一种或多种组分(II)的组合。

根据本发明的杀生物的组合物也可以用于保护植物或植物的一部分，例如果实、花簇、花朵、叶、茎、根、插枝、植物的块茎、果实和种子。

作为其中可以使用根据本发明的组分(I)和(II)的组合的多种栽培的植物的实例，可以指名的例如谷类，例如小麦、大麦、黑麦、燕麦、米、高粱等；甜菜，例如糖用甜菜和饲用甜菜；梨果和核果和浆果，例如苹果、梨、李子、桃、杏仁、樱桃、草莓、覆盆子和黑莓；豆科植物，例如豆、小扁豆、豌豆、黄豆；油质的植物，例如油菜、芥末、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、花生；葫芦科植物，例如南瓜、小黄瓜、甜瓜、黄瓜、笋瓜；纤维植物，例如棉花、亚麻、***、黄麻；柑桔类水果，例如橙子、柠檬、葡萄柚、蜜桔；蔬菜，例如菠菜、莴苣、芦笋、十字花科植物比如卷心菜和芜菁、胡萝卜、洋葱、番茄、马铃薯、辣椒和甜椒；月桂类植物，例如鳄梨、肉桂、樟树；或植物比如玉米、烟草、坚果类、咖啡、糖甘蔗、茶叶、藤本植物、酒花、香蕉、橡胶植物以及装饰用植物例如花、灌木、落叶树和常青树比如针叶树。给出这些栽培植物的列举是用于阐述本发明的目的，而不意味着限定本发明。

在一个实施方案中，本发明涉及一种控制植物、植物的一部分、果实和种子上的微生物生长的方法，其包括将抗微生物有效量的组合物应用至要处理的植物、植物的一部分、果实和种子，所述组合物包括提供协同的杀生物作用的各自比例的组分(I)和一种或多种组分(II)的组合。

组分(I)和一种组分(II)在包括组分(I)和一种组分(II)的组合的组合物中的相对比例为当与包括作为活性成分的单独的组分(I)或单独的一种组分(II)的组合物相比时，产生协同的杀生物作用的比例。如本领域技术人员所能理解的，所述协同作用可以由组合物中不同比例的组分(I)和(II)获得，取决于测定的其作用针对的微生物的种类和要处理的酶作用物。基于本申请的教导，可以根据如在试验1中描述的毒物培养板测定方法进行这样的组合的协同作用的测定。然而，作为一条总的规则，可以说对于大多数微生物而言，组分(I)与组分(II)在所述活性组合物中的含量的适当的重量比应当为范围10:1至1:10。特别地，该范围为8:2至2:8，更特别地，为3:1至1:3或2:1至1:2。组分(I)与组分(II)在本发明的组合物中的另一个具体的比例为1:1比例的组分(I)和一种组分(II)。

各种活性成分在根据本发明的组合物中的数量应当使得能获得协同的杀生物作用。特别地，期望本发明的即可使用的组合物包括10至50.000mg/L的组分(I)。所述组分(II)的存在量为10至50.000mg/L或mg/kg，取决于所选择的组分(II)的比活度。

组分(I)和组分(II)在所述即可使用的组合物中的浓度也取决于其中这些组合物使用的具体条件。例如，在叶状植物(foliar)处理中，将溶液直接喷雾到叶子上，其中组分(I)的浓度为100mg至250mg/l。用包括约7500mg/L用量的组分(I)的组合物以用2升溶液处理1.000kg的方式处理马铃薯。在处理种子中，所用的组合物包括含量为约50g/l的组分(I)，以用100m1至200ml的溶液处理100kg的种子的方式处理。在果实的收获后处理中，使用的组合物包括含量如下的组分(I)：在浸渍处理中为250至500mg/L，在喷雾处理中为500至1.000mg/L，和在蜡处理中为1.000至2.000mg/L。

根据本发明的组合物包括作为提供协同的杀生物作用的相应比例的组分(I)和组分(II)的组合，并且还包括一种或多种可接受的载体。

这些载体为任何材料或物质，用这些材料或物质制剂组分(I)和(II)的组合物以便促进其应用/传播至要处理的地方，例如通过溶解、分散或散播所述组合物，和/或利于其储藏、运输或处理而没有损害其抗真菌的功效。所述可接受的载体可以是固体或液体或已压缩形成液体的气体，即，本发明的组合物可以适当地用作浓缩物、乳剂、可乳化的浓缩物、油可混溶的混悬液浓缩物、油可混溶的液体、可溶性浓缩物、溶液剂、颗粒剂、粉剂、喷雾剂、气雾剂、小丸剂或粉剂。

在许多情况下，直接使用的杀生物的组合物可以是当用水或有机介质稀释时从浓缩物直接获得的，所述浓缩物比如例如可乳化的浓缩物、混悬液浓缩物或可溶性浓缩物，这样的浓缩物意味着被如本发明的定义所使用的术语组合物所涵盖。这样的浓缩物可以在使用前不久，在喷雾槽中稀释成即可使用的混合物。优选地，本发明的组合物应当包含约0.01至95％重量的组分(I)和(II)的组合。更优选地，该范围为0.1至90％重量。最优选地，该范围为1至80％重量，取决于用于特定应用目的要选择的制剂类型，如在下文中进一步详细阐述的。

可乳化的浓缩物为在水中稀释后呈乳剂应用的组分(I)和(II)的液体状、均匀的制剂。混悬液浓缩物为打算在使用前用水稀释的活性成分在液体中的稳定悬浮液。可溶性浓缩物为在水中稀释后呈活性成分的真溶液的液体状、均匀的制剂。

本发明的杀真菌的组合物也可以配制成蜡状用于例如果实特别是柑桔类果实的覆盖或包被。

根据本发明的杀生物的组合物可以用于果实，特别是柑桔类果实的收获后处理。在最后的情况下，可以用液体制剂或浸渍或浸透到液体制剂中喷雾所述果实或者可以蜡状组合物涂层所述果实。所述后者蜡状组合物是通过充分混合混悬液浓缩物与适当的蜡方便地制备的。用于喷雾、浸渍或浸透应用的制剂可以是当用水性介质稀释浓缩物比如可乳化的浓缩物、混悬液浓缩物、或可溶性液体时制备的。大多数情况上，这样的浓缩物包括活性成分、分散剂或混悬剂(表面活性剂)、增稠剂、少量有机溶剂、润湿剂、任选的某些防冻剂和水。

本发明的杀生物的组合物也可以用于保护种子抗真菌。为此作用，可以将本发明的杀真菌的组合物涂层在种子上，在这样情况下，用活性成分的液体组合物连续浸透种子粒，或者用之前混合的组合物涂布它们。也可以使用例如旋转圆盘喷雾器将所述组合物喷雾或雾化到种子上。

组分(I)和(II)的组合优选地以组合物形式使用，其中所述两种组分紧密地混合以便确保同时给予至要保护的材料。给予或应用两种组分(I)和(II)也可以是“连续-混合”给予或应用的方式，即组分(I)和组分(II)替换地或顺次在同一位置给予或应用，以这种方式的前提是它们必须在要处理的地方混合在一起。如果在一个短时期内，即小于24小时内，优选小于12小时内进行连续给予或应用，就可以实现这一点。这种替换的方法可以例如通过使用合适的单一包装进行，所述包装包括至少一个用包括活性组分(I)的制剂填充的容器和至少一个用包括活性组分(II)的制剂填充的容器。因此，本发明也包括一种产品，其包含：

-(a)一种包括组分(I)(即抑霉唑)的组合物，和

-(b)一种包括选自下述的组分(II)的组合物：乙酸银、海藻酸银、叠氮化银、柠檬酸银、乳酸银、硝酸银、高氯酸银、硫酸银、氯化银、硫氰酸银、磷酸锆氢钠银、磺胺嘧啶银、环己二乙酸银和2，5-二氯-3，6-二羟基-2，5-环己二烯-1，4-二酮二银；作为组合用于同时或顺次使用，其中所述组合物(a)和(b)以提供协同的杀生物作用的相应比例存在。其它银组分(II)是使用能使银逐渐生物学可供的技术使银游离的产品，例如通过离子交换机制如使用磷酸锆基陶瓷作为贮库；或者在作为贮库或载体的玻璃陶瓷中提供的银；或者由沸石、硅胶或二氧化钛作为贮库或者包含银的无机衍生物提供的银，上述物质被加入到塑料组合物中用于制备压模的、漆涂的(lacquered)或着色的产品比如氨基树脂(例如脲醛树脂、蜜胺甲醛树脂)或热塑塑料(例如聚酯、聚乙烯、聚丙烯酸酯、pvc等)；或者以纳米银颗粒提供的银，其典型地具有20-1000nm的粒径。这样的产品可以包括适当的包装，其包括分开的容器，其中各个容器包括组分(I)或一种组分(II)，优选地以制剂的形式。这样的制剂形式一般都具有如制剂所描述的包含两种活性成分的相同组合物。

本发明的组合物所用的合适的载体和助剂可以是固体或液体，并且相当于制剂领域中已知的合适的物质，比如例如天然的或再生的矿物质、溶剂、分散剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、增稠剂、结合剂、肥料或防冻剂。

除了前述的组分(I)和(II)两者之外，根据本发明的组合物可以进一步包括其它的活性成分，例如其它的杀虫药，特别是杀真菌剂以及杀虫剂、杀螨剂、杀线虫剂、除草剂、植物生长调节剂和肥料。

组分(I)和(II)以未改性的形式使用，或者优选地是与制剂领域中通常应用的助剂一起使用。因此，它们可以按本领域已知的方法配制成可乳化的浓缩物、直接可喷雾的或可稀释的溶液、稀释的乳剂、可湿性粉末、可溶性粉末、粉剂、颗粒剂以及在例如聚合物物质中的包囊剂。如组合物的性质一样，根据所要达到的目标和主要的情况，选择使用方法比如喷雾、雾化、粉化、扩散或倾倒。

这些制剂，即包括活性成分和当适当时的固体或液体助剂的组合物、制剂或混合物是用已知的方式，例如通过活性成分与增量剂例如溶剂、固体载体和当合适时表面活性化合物(表面活性剂)均匀混合和/或碾磨制备的。

合适的溶剂为芳香烃，优选包含8至12个碳原子的级分，例如二甲苯混合物或取代的萘、邻苯二甲酸酯类比如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二辛酯、脂肪烃或脂环烃比如环己烷或石蜡；醇类和二醇及其醚和酯，比如乙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚或乙二醇单***，酮比如环己酮，强极性溶剂比如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，以及植物油或环氧化的植物油比如环氧化的椰子油或豆油；或水。

所用的固体载体，例如粉和可分散性粉剂通常为天然矿物填料，比如方解石、滑石、高岭土、蒙脱石或凹凸棒石。为了改善其物理性质，还可能加入高度分散的硅酸或高度分散的吸附剂聚合物。合适的颗粒化吸附剂载体是多孔型的，例如浮石、碎砖、海泡石或膨润土；和合适的非吸附剂载体是物质比如方解石或沙子。另外，可以使用大量预颗粒化的无机或有机性质的物质，例如特别是白云石或粉碎的植物残渣。

在本发明的组合物中所用的合适的表面活性剂为具有良好的乳化性、分散性和可湿润性的非离子的、阳离子的和/或阴离子的表面活性剂。术语“表面活性剂”也可理解为包括表面活性剂的混合物。

本发明的组合物所用的合适的载体和助剂可以是固体或液体，其相应于本领域已知的用于制备用于处理植物或其生长地点、或用于处理植物产品、特别是用于处理木材的制剂的合适的物质，比如例如天然的或再生的矿物质、溶剂、分散剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、增稠剂、结合剂、肥料、防冻剂、驱避剂、色泽添加剂、腐蚀抑制剂、避水剂、干燥剂、UV-稳定剂及其它活性成分。

合适的阴离子表面活性剂可以是水溶性的皂类和水溶性的合成的表面活性化合物。

合适的皂类为碱金属盐、碱土金属盐或未取代的或取代的高级脂肪酸(C₁₀-C₂₂)的铵盐，例如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐、或天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐，所述天然脂肪酸混合物可以从例如椰子油或脂油获得。另外，还可能提及脂肪酸的甲基牛磺酸盐。

然而，更经常地使用所谓的合成性表面活性剂，尤其是脂肪的磺酸盐、脂肪的硫酸盐、磺化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸盐。所述脂肪的磺酸盐或硫酸盐通常为碱金属盐、碱土金属盐或未取代的或取代的铵盐的形式，并且包含具有8至22个碳原子的烷基，所述烷基也包括来源于酰基的基团，例如木质磺酸的钠盐或钙盐、十二烷基硫酸的钠盐或钙盐或从天然脂肪酸获得的脂肪醇硫酸盐的混合物的钠盐或钙盐。这些化合物也包括硫酸酯盐和脂肪醇/氧化乙烯加成物的磺酸盐。所述磺化的苯并咪唑衍生物优选地包含2个磺酸基和一个包含8至22个碳原子的脂肪酸基团。烷基芳基磺酸盐的实例为十二烷基苯磺酸、二丁基萘-磺酸或萘-磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或三乙醇胺盐。相应的磷酸盐，例如对壬基酚与4至14摩尔的氧化乙烯或磷脂的加合物的磷酸酯盐也是合适的。

非离子型表面活性剂优选地为脂肪族或环脂族醇、或饱和的或不饱和脂肪酸和烷基酚的聚乙二醇醚衍生物，所述衍生物包含3至10个二醇醚基团，和在(脂肪族)烃部分中的8至20个碳原子和在烷基酚的烷基部分中的6至18个碳原子。

进一步合适的非离子型表面活性剂为聚氧乙烯与聚丙二醇、在烷基链中包含1至10个碳原子的亚乙基二氨基聚丙二醇的水溶性加合物，这类加合物包含20至250个乙二醇醚基团和10至100个丙二醇醚基团。这些化合物通常在每个丙二醇单元中包含1至5个乙二醇单元。

非离子型表面活性剂的代表性的实例为壬基酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚丙烯/聚氧乙烯加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基-乙醇。聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯，比如聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯也是合适的非离子型表面活性剂。

用于改善应用和减少活性成分剂量的特别有利的添加剂为脑磷脂或卵磷脂类型的天然的(动物或植物)或合成的磷脂，比如例如磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂或心磷脂。这样的磷脂可以从动物或植物细胞中获得，特别是从脑、心脏或肝组织、蛋黄或大豆中获得。合适的这样的磷脂为例如磷脂酰胆碱(phosphatidylchlorin)混合物。合成的磷脂为例如二辛烷磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰胆碱。

二棕榈酰磷脂酰胆碱。

试验部分

试验1：毒物培养板试验

主要化合物的名称： -抑霉唑(I)

银盐的名称 -硝酸银或高氯酸银

储备溶液：在DMSO中1000ppm

试验组合：％产品A+％产品B

100+0

80+20

66+33

50+50

33+66

20+80

0+100

总活性成分在组合中的浓度

随1/3步骤浓度增加的第一个系列：2.11-2.82-3.75-5.01-6.67-8.90-11.87-15.82-21.09-28.13-37.50-50.00ppm

随1/3步骤浓度增加的第二个系列：21.12-28.16-37.54-50.06-66.74-88.99-118.65-158.20-210.94-281.25-375.00-500.00ppm

培养介质：细菌：胰蛋白琼脂(TA)：在1升去离子水中，20g的细菌胰蛋白、5g的氯化钠、1g的细菌右旋糖和15g的细菌琼脂

真菌和酵母菌：马铃薯右旋糖琼脂(PDA)：在1升去离子水中，4g的马铃薯浸液、20g的细菌右旋糖和15g的细菌琼脂

试验装置： 24-孔培养板

试验物种：细菌

绿脓假单胞菌 NCIB8295

(Pseudomonas aeruginosa)

大肠杆菌 SSB I8

(Escherichia coli)

金黄色葡萄球菌 LMG8064

(StaphylococcUs aureus)

真菌和酵母菌

杂色曲霉 CNCM1187-79

(Aspergillus versicolor)

产紫青霉菌 CBS170.60

(Penicillium purpurogenum)

Rhodoturula rubra B52183

Stachybotris chartarum CBS328.37

Ulocladium atrum IMI214669a

长梗木霉 ATCC13631

(Trichoderma longibrachiatum)

接种物：用芽孢/菌丝体混悬液(2μl)或一小片来自活性生长菌落边缘的琼脂

培养条件：细菌：27℃，70％相对湿度，黑暗。

真菌：22℃，70％相对湿度，黑暗

评价：对于细菌，在一周后评价，对于真菌，在两周后评价

记录MIC值(以ppm计全部活性成分的最低抑菌浓度)，并使用Kull等人的(Kull，F.C.，P.C.Eismann，H.D.Sylvestrowicz和R.L.Mayer(1961)“Mixtures of quaternaryammonium compounds and long-chainfatty acids as antifungal agents”Applied Microbiology9：538-541；还参见Zwart Voorspuij，A.J.，和C.A.G.Nass(1957)“Some aspects ofthe notionsadditivity，synergism and antagonism in the simultaneous activity of twoantibacterial agents in vitro”Arch.intern.Pharmacodynamie109：211-228；Steinberg，D.C.(2000)“Measuring synergy”cosmetics&Toiletries115(11)：59-62；和Lada，A.，A.N.Petrocci，H.A.Green和J.J.Merianos(1977)“Antimicrobial composition”US Patent4061750，3pp.)中描述的协同指数法计算协同作用：

协同指数

(SI) = \frac{Qa}{Q_{A}} + \frac{Qb}{Q_{B}}

其中：

·Q_A为以ppm计化合物A单独作用的浓度，其产生终点(例如MIC)；

·Q_a为以ppm计化合物A在混合物中的浓度，其产生终点(例如MIC)；

·Q_B为以ppm计化合物B单独作用的浓度，其产生终点(例如MIC)；

·Q_b为以ppm计化合物B在混合物中的浓度，其产生终点(例如MIC)。

当协同指数大于1.0时，显示出拮抗作用。当SI等于1.0时，显示出叠加作用。当SI小于1.0时，证实有协同作用。

表1：抑霉唑与硝酸银的组合的MIC值(以ppm计的最低抑菌浓度)和协同指数

表2：抑霉唑与高氯酸银的组合的MIC值(以ppm计的最低抑菌浓度)和协同指数

Claims

1.一种组合物，其包括作为组分(I)的抑霉唑或其盐和作为组分(II)的银化合物的组合，所述银化合物选自硝酸银或高氯酸银；

其中组分(I)和组分(II)的重量比为4∶1至1∶4，以提供协同杀生物作用。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述组分(I)与组分(II)的重量比为3∶1至1∶3。

3.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其中组分(I)的存在量为10至50.000mg/L，组分(II)的存在量为10至50.000mg/L。

4.控制木材、木制品和生物可降解的材料中微生物生长的方法，其包括向要处理的木材、木制品和生物可降解的材料应用抗微生物有效量的如权利要求1至3中任一项所述的组合物。

5.控制工程材料中微生物生长的方法，其包括向要处理的工程材料应用抗微生物有效量的如权利要求1至3中任一项所述的组合物。

6.一种用于制备如权利要求1至3中任一项所述的协同的组合物的方法，其特征在于组分(I)和一种组分(II)互相紧密地混合。

7.一种产品，其包含

(a)包括组分(I)抑霉唑的组合物；和

(b)包括选自下述的组分(II)的组合物：硝酸银或高氯酸银，作为用于同时或顺次使用的组合，其中所述组合物(a)和(b)以各自比例存在，使得组分(I)和组分(II)的重量比为4∶1至1∶4，以提供协同杀生物作用。