CN101379034A - 作为cetp抑制剂的苯甲酰胺和杂芳烃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

Description

作为CETP抑制剂的苯甲酰胺和杂芳烃衍生物
本发明涉及新的苯甲酰胺和杂芳烃衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
更具体而言，在第一个方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure A200780004700D00061
其中
R1是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；
R2是氢；C1-C6烷基；卤素-C1-C6烷基；C2-C6链烯基；杂环基；未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；-OR6，其中R6是C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基或苯基；-NR7R8，其中R7和R8独立地是氢、C1-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR9，其中R9是氢或C1-C6烷基；
R3是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和卤素-C3-C8环烷基的取代基取代的杂芳基；
R4是基团(a)
Figure A200780004700D00062
其中
A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；
E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者，当A是CR17时，
R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-；且
n 是1、2或3；
和其所有药学上可接受的盐。
C1-C6烷基的实例包括1至6个碳原子的支链和直链的一价饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、所有异构的戊基和所有异构的己基。
卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。
卤素-C1-C6烷基的实例包括其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子例如氟或氯代替的上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基、五氟乙基和氯二氟甲基。
C3-C8环烷基的实例包括含有3至8个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
单独的或组合使用的链烯基的实例包括包含烯键和至多6个、例如至多4个碳原子的直链或支链的烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。
芳基的实例包括苯基和萘基。
杂环基可以是饱和的或不饱和的，可含有一个或多个另外的杂环原子，例如氮、氧或硫。
苯基和杂芳基可以与饱和的或不饱和的部分稠和，从而形成二环基团。
不饱和的杂环基的实例包括杂芳基如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基，例如氨基吡啶基、氨基哒嗪基、氨基嘧啶基、氨基噻吩基、氨基吡唑基、氨基噻唑基、氨基异噻唑基、氨基异噁唑基，例如2-氨基吡啶-3-基、3-氨基吡啶-2-基、4-氨基吡啶-3-基、3-氨基吡啶-4-基、3-氨基哒嗪-2-基、4-氨基哒嗪-3-基、5-氨基哒嗪-4-基、3-氨基哒嗪-4-基、4-氨基嘧啶-5-基、5-氨基嘧啶-4-基、5-氨基噻唑-4-基、5-氨基异噻唑-4-基和3-氨基异噁唑-4-基、2-氨基噻吩-3-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基噻吩-4-基、5-氨基吡唑-4-基，其可以是未被取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤素烷基、环烷基，其又可以是未被取代的或被一个或多个上述取代基取代。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了游离碱或游离酸的生物学有效性和特性、在其它方面没有生物学上不利的性质的那些盐。所述盐是与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等。另外，这些盐可以由无机碱或有机碱对游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)的盐、环状胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。
式I化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化作用可以在制备过程中实现或者可以例如是初始的无水式I化合物的吸湿特性的结果(水合作用)。术语药学上可接受的盐还包括生理学上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同的分子式但是在其原子键合性质和顺序方面或者在其原子的空间排列方面不同的化合物。在其原子空间排列方面不同的异构体被称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，为非叠加镜像的立体异构体被称为“对映体”或者有时被称为旋光异构体。与四个不同取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R2是未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基和-OR6，其中R6是C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基或苯基。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R2是被一个或两个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R2是被一个或两个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的苯基，其中取代基位于3或4位或者取代基位于3和4位。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R3是选自吡啶基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基的杂芳基，该杂芳基是未被取代的或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和卤素-C3-C8环烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中—A-B-D-E-是—CR17-CR18-CR19-CR20-，其中R17、R18和R20独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基，R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中-A-B-D-E-是—CR17-CR18-CR19-CR20-，其中R17、R18和R20独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基，R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；R10是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-。在又一个实施方案，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中—A-B-D-E-是—CR17-CR18-CR19-CR20-，其中R18、R19和R20独立地是氢或卤素；R10是氢；R11和R17一起是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中A、B、D和E中至少一个是N。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中A是N，B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中A是N，B是CR18，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR19，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基。在又一个实施方案，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中A是N，B是CR18，其中R18是氢；D是CR19，其中R19是氢或卤素；E是CR20，其中R20是氢或卤素；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中B是N，A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基，或者，当A是CR17时，R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中B是N，A是CR17，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR19，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或一起是C1-C6亚烷基，或者，当A是CR17时，R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或-N＝CH-。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R4是基团(a)，其中B是N，A是CR17，其中R17是氢；D是CR19，其中R19是氢或卤素；E是CR20，其中R20是氢或卤素；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基，或者，当A是CR17时，R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中n是1。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1 是氢；
R2 是未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；
R3 是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的杂芳基；
R4 是基团(a)
Figure A200780004700D00111
其中
A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；
E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者，当A是CR17时，
R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-；且
n是1、2或3；
和其所有药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；
R2是氢；C1-C6烷基；卤素-C1-C6烷基；C2-C6链烯基；杂环基；未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；-OR6，其中R6是C1-C6烷基或苯基；-NR7R8，其中R7和R8独立地是氢、C1-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR9，其中R9是氢或C1-C6烷基；
R3是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基；
R4是基团(a)
Figure A200780004700D00121
其中
A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；
E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者，当A是CR17时，
R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-；且
n是1、2或3；
和其所有药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是氢；
R2是未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；
R3是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基；
R4是基团(a)，其中—A-B-D-E-是—CR17-CR18-CR19-CR20-，其中R17、R18和R20独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基，R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者R11和R17一起是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-；且
n是1，2或3；
和其所有药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是氢；
R2是未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；
R3是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基；
R4是基团(a)，其中A是N，B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；且
n是1、2或3；
和其所有药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是氢；
R2是未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；
R3是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基；
R4是基团(a)，其中B是N，A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基，或者，当A是CR17时，R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-；且
n是1，2或3；
和其所有药学上可接受的盐。
除了以上内容外，本发明还提供了制备式I化合物的方法，
Figure A200780004700D00151
其中
R1是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；
R2是氢；C1-C6烷基；卤素-C1-C6烷基；C2-C6链烯基；杂环基；未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；-OR6，其中R6是C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基或苯基；-NR7R8，其中R7和R8独立地是氢、C1-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR9，其中R9是氢或C1-C6烷基；
R3是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和卤素-C3-C8环烷基的取代基取代的杂芳基；
R4是基团(a)
其中
A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；
E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者，当A是CR17时，
R11和R17一起是—CH＝CH-、-CH2-CH2-或—N＝CH-；且
n是1、2或3；
和其所有药学上可接受的盐；
该方法包括使酸衍生物、即式II化合物与仲胺衍生物、即式III化合物反应，
所述的式II化合物是
Figure A200780004700D00161
其中R4具有上述含义，且W是羟基、OLi、ONa、OK或卤素，例如Cl，所述的式III化合物是
Figure A200780004700D00162
其中R1、R2、R3和n具有上述含义。
如果在该方法中使用式II的羧酸(W＝OH)或羧酸盐(W＝OLi、ONa、OK)，则可在进行偶联反应之前用标准肽偶联试剂来活化所述酸。通常，将酸衍生物II(R＝OH、OLi、ONa、OK)与偶联试剂如EDC或EDC·HCl、DCC、HBTU或TBTU在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺(DMA)或二氯甲烷(DCM)中连同适宜的仲胺衍生物III混合在一起。任选地，可加入碱(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉)和/或1-羟基苯并***(HOBT)。将反应混合物在约-30℃至约70℃的温度(例如环境温度)下搅拌1-24小时。
或者，可使用标准方案使酰氯(W＝Cl)与仲胺衍生物III反应以获得式(I)化合物。
式II的酸衍生物是可商购获得的或者可如实施例部分中所述的那样进行制备。
通式III的仲胺可通过标准方法合成。它们可如下文所示的那样合成。
式III化合物
Figure A200780004700D00171
其中R1、R2、R3和n具有上述含义；
可通过苯甲醛衍生物、即式IV化合物与胺、即式V化合物的还原氨基化来制备，
所述的式IV化合物是
O＝CH-R3          (IV)
其中R3如上文所定义，
所述的式V化合物是
H2N—CH2(CHR1)nR2              (V)
其中R1、R2和n如上文所定义。
必需的原料胺和醛是可商购获得的或者如例如实施例部分所述使用标准方法合成。
或者，仲胺III可通过酰胺衍生物、即式VII化合物的还原来合成，所述的式VII化合物是
其中R1、R2、R3和n如上文所定义，
该还原使用本领域已知的方法和试剂进行。
酰胺衍生物、即式VII化合物可通过酸衍生物、即式VI化合物与式V化合物偶联来获得，
所述的式VI化合物是
R3-COOH            (VI)
其中R3如上文所定义。
必需的原料酸是可商购获得的或者可如例如实施例部分所述使用标准方法合成。
盐形式通过本领域技术人员已知的标准操作步骤来制备。
一般而言，本申请中使用的命名是由AUTONOMTMv.4.0产生的，其是一种用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化***。
使用了以下缩写：RT：室温；HBTU：六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲鎓；THF：四氢呋喃；DMF：N，N-二甲基甲酰胺。
实施例1：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸苯并呋喃-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺的制备
向72mg(0.37mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和118mg(0.37mmol)苯并呋喃-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺在DMF(5ml)中的溶液中加入131mg(0.41mmol)TBTU和126μl(0.74mmol)N，N-二异丙基乙胺并将该混合物在RT下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水、饱和NaHCO3溶液、1N HCl洗涤，并再次用盐水洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/环己烷9∶1)纯化剩余的残余物，得到标题化合物，为黄色油状物(145mg，79％)。MS(ISP)497.3(M+H)+。
实施例2：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸苯并[b]噻吩-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由64mg(0.33mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和109mg(0.33mmol)苯并[b]噻吩-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺开始得到了129mg(77％)标题化合物，为无色固体。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，3.71(t，J＝7.2Hz，2H)，4.87(s，2H)，6.43(m，1H)，6.80(brs，1H)，7.07(br s，1H)，7.15(m，4H)，7.28(m，2H)，7.61(d，J＝1.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝6.6和2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝6.6和1.9Hz，1H)，8.75(br s，1H)。
实施例3：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，7-二甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由36mg(0.19mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和65mg(0.19mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，7-二甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺开始得到了50mg(51％)标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ISP)523.2(M-H)-。
实施例4：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由29mg(0.15mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和57mg(0.15mmol)(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺开始得到了33mg(40％)标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ISP)567.2(M+H)+。
实施例5：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由68mg(0.35mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和116mg(0.35mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺开始得到了147mg(83％)标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ISP)511.4(M+H)+。
实施例6：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由54mg(0.28mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和92mg(0.28mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺开始得到了22mg(15％)标题化合物，为灰白色泡沫状物。MS(ISP)511.4(M+H)+。
实施例7：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由42mg(0.22mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和76mg(0.22mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了53mg(46％)标题化合物，为白色泡沫状物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：
Figure A200780004700D0020093800QIETU
 2.47(s，3H)，2.89(t，J＝7.1Hz，2H)，3.77(t，J＝7.1Hz，2H)，4.93(s，2H)，6.51(dd，J＝2.1和3.2Hz，1H)，6.88(非常宽s，1H)，7.11-7.29(m，6H)，7.54(s，1H)，7.68(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，8.79(br s，1H)。
实施例8：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由45mg(0.23mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和81mg(0.23mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺开始得到了77mg(63％)标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ISP)525.3(M+H)+。
实施例9：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，6-二甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由42mg(0.21mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和74mg(0.21mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，6-二甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺开始得到了73mg(65％)标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ISP)525.2(M+H)+。
实施例10：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由33mg(0.17mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和59mg(0.17mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺开始得到了23mg(26％)标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ISP)525.2(M+H)+。
实施例11：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-丙基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由36mg(0.19mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和67mg(0.19mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-丙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺开始得到了63mg(63％)标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ISP)539.3(M+H)+。
实施例12：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由27mg(0.14mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和52mg(0.14mmol)(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺开始得到了57mg(74％)标题化合物，为无色固体。MS(ISP)547.2(M+H)+。
实施例13：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由32mg(0.16mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和63mg(0.16mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺开始得到了39mg(63％)标题化合物，为无色固体。MS(ISP)565.2(M+H)+。
实施例14：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由16mg(0.08mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和37mg(0.08mmol)(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺开始得到了27mg(61％)标题化合物，为无色固体。MS(ISP)547.2(M+H)+。
实施例15：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由28mg(0.14mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和50mg(0.14mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了35mg(47％)标题化合物，为无色粘性油状物。MS(ISP)530.9(M+H)+。
实施例16：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由24mg(0.12mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和50mg(0.12mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了35mg(49％)标题化合物，为棕色粘性油状物。MS(ISP)584.9(M+H)+。
实施例17：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由28mg(0.14mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和50mg(0.14mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了28mg(37％)标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)530.9(M+H)+。
实施例18：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由27mg(0.14mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和50mg(0.14mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了26mg(35％)标题化合物，为无色粘性油状物。MS(ISP)545.1(M+H)+。
实施例19：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由27mg(0.14mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和50mg(0.14mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了19mg(26％)标题化合物，为无色粘性油状物。MS(ISP)545.1(M+H)+。
实施例20：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由53mg(0.27mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和100mg(0.27mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了87mg(59％)标题化合物，为粉色胶状物。MS(ISP)545.1(M+H)+。
实施例21：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由53mg(0.27mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和100mg(0.27mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了39mg(23％)标题化合物，为无色胶状物。MS(ISP)545.1(M+H)+。
实施例22：5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-乙氨基-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由29mg(0.15mmol)5-氯-2-乙氨基-苯甲酸和54mg(0.15mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了31mg(38％)标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ISP)549.0(M+H)+。
实施例23：5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-甲氨基-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由27mg(0.15mmol)5-氯-2-甲氨基-烟酸(按照WO9530676合成)和54mg(0.15mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了42mg(53％)标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ISP)535.9(M+H)+。
实施例24：5-氯-2-环丙基氨基-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-N-(6-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由48mg(0.23mmol)5-氯-2-环丙基氨基-苯甲酸和83mg(0.23mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了68mg(53％)标题化合物，为无色胶状物。MS(ISP)561.2(M+H)+。
实施例25：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由47mg(0.24mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和70mg(0.22mmol)(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺开始得到了67mg(61％)标题化合物，为粉色固体。MS(ISP)495.1(M+H)+。
实施例26：5-氯-N-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲氨基-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由45mg(0.24mmol)5-氯-2-甲氨基-烟酸和70mg(0.22mmol)(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺开始得到了73mg(68％)标题化合物，为无色胶状物。MS(ISP)486.2(M+H)+。
实施例27：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由47mg(0.24mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和80mg(0.22mmol)(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了73mg(68％)标题化合物，为无色胶状物。MS(ISP)545.1(M+H)+。
实施例28：5-氯-N-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由45mg(0.24mmol)5-氯-2-甲氨基-烟酸和80mg(0.22mmol)(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了84mg(72％)标题化合物，为无色胶状物。MS(ISP)536.1(M+H)+。
实施例29：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由13mg(0.07mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和23mg(0.06mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基甲基)-胺开始得到了6mg(18％)标题化合物，为黄色油状物。MS(ISP)546.0(M+H)+。
实施例30：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由54mg(0.28mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和80mg(0.25mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺开始得到了81mg(65％)标题化合物，为粉色粘性油状物。MS(ISP)495.4(M+H)+。
实施例31：5-氯-N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲氨基-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由47mg(0.25mmol)5-氯-2-甲氨基-烟酸和80mg(0.25mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺开始得到了110mg(90％)标题化合物，为黄色粘性油状物。MS(ISP)486.4(M+H)+。
实施例32：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由47mg(0.24mmol)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸和80mg(0.22mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了66mg(56％)标题化合物，为无色胶状物。MS(ISP)545.4(M+H)+。
实施例33：5-氯-N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由41mg(0.22mmol)5-氯-2-甲氨基-烟酸和80mg(0.22mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了67mg(57％)标题化合物，为黄色胶状物。MS(ISP)536.3(M+H)+。
实施例34：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由67mg(0.32mmol)5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和100mg(0.32mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺开始得到了78mg(48％)标题化合物，为橙色胶状物。MS(ISP)513.4(M+H)+。
实施例35：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由58mg(0.27mmol)5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和100mg(0.27mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了87mg(57％)标题化合物，为黄色胶状物。MS(ISP)563.4(M+H)+。
实施例36：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1，由58mg(0.27mmol)5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和100mg(0.27mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺开始得到了72mg(47％)标题化合物，为橙色胶状物。MS(ISP)563.4(M+H)+。
实施例37：N-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-甲氨基-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-甲氨基-烟酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色胶状物，MS(ISP)505.3(M+H)+。
实施例38：N-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-5-甲氨基-异烟酰胺的制备
类似于实施例1，由2-氯-5-甲氨基-异烟酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色胶状物，MS(ISP)505.3(M+H)+。
实施例39：N-(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-甲氨基-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-甲氨基-烟酸和(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。黄色油状物，MS(ISP)505.0(M+H)+。
实施例40：N-(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-甲氨基-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-(甲氨基)苯甲酸(按照J.Heterocycl.Chem.1979，16，661合成)和(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色油状物，MS(ISP)506.0(M+H)+。
实施例41：N-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-甲氨基-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-(甲氨基)苯甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色油状物，MS(ISP)504.3(M+H)+。
实施例42：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)532.1(M+H)+。
实施例43：N-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-甲氨基-烟酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色胶状物，MS(ISP)505.5(M+H)+。
实施例44：N-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-(甲氨基)苯甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色胶状物，MS(ISP)504.3(M+H)+。
实施例45：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色胶状物，MS(ISP)532.3(M+H)+。
实施例46：N-(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-甲氨基-烟酸和(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色胶状物，MS(ISP)505.4(M+H)+。
实施例47：N-(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-(甲氨基)苯甲酸和(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色固体，MS(ISP)504.4(M+H)+。
实施例48：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅棕色泡沫状物，MS(ISP)532.3(M+H)+。
实施例49：N-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-5-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-甲氨基-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-2-(甲氨基)苯甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。浅黄色胶状物，MS(ISP)470.5(M+H)+。
实施例50：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺得到了标题化合物。白色泡沫状物，MS(ISP)498.4(M+H)+。
实施例51：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由36mg(0.17mmol)5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和58mg(0.17mmol)(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了46mg(51％)标题化合物，为浅黄色粘性油状物。MS(ISP)537.4(M+H)+。
实施例52：N-(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由31mg(0.17mmol)5-氯-2-(甲氨基)苯甲酸和57mg(0.17mmol)(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了57mg(67％)标题化合物，为浅黄色粘性油状物。MS(ISP)509.5(M+H)+。
实施例53：N-(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-烟酰胺的制备
类似于实施例1，由28mg(0.15mmol)5-氯-2-甲氨基-烟酸和51mg(0.15mmol)(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了65mg(85％)标题化合物，为浅黄色粘性油状物。MS(ISP)510.5(M+H)+。
实施例54：N-(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由42mg(0.22mmol)5-氯-2-(甲氨基)-苯甲酸和80mg(0.22mmol)(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了58mg(35％)标题化合物，为黄色粘性油状物。MS(ISP)510.5(M+H)+。
实施例55：N-(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-5-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-甲氨基-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1，由45mg(0.24mmol)5-氯-2-(甲氨基)-苯甲酸和80mg(0.24mmol)(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺开始得到了45mg(27％)标题化合物，为粘性黄色油状物。MS(ISP)476.2(M+H)+。
实施例56：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺的制备
类似于实施例1，由48mg(0.22mmol)5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸和80mg(0.22mmol)(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺开始得到了54mg(31％)标题化合物，为粘性黄色油状物。MS(ISP)538.2(M+H)+。
式II化合物是可商购获得的或者可使用已知技术制备。
式III化合物是可商购获得的或者可使用已知技术制备。
实施例S1：苯并呋喃-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺的制备
将150mg(1.03mmol)苯并呋喃-2-甲醛和195mg(1-03mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺在甲醇(4ml)中的溶液加热至回流达3小时。然后使反应混合物冷却至RT，加入58mg(1.54mmol)硼氢化钠。将混合物加热至回流过夜。冷却至RT后，加入0.1N氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用柱色谱法(硅胶；二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化残余物。分离得到标题化合物，为黄色油状物(249mg，76％)。MS(ISP)320.2(M+H)+。
实施例S2：5-氯-1H-吲哚-7-甲酸的制备
a)在0℃下将8.26g(40mmol)2-溴-4-氯-苯胺滴加到在氮气下的44ml(44mmol)1M三氯化硼在二氯甲烷中的溶液中。滴加完成后，加入25ml1，2-二氯乙烷。在RT下搅拌30分钟后，加入3ml(48mmol)氯乙腈、5.9g(44mmol)三氯化铝和55ml 1，2-二氯乙烷。在75℃下蒸发掉二氯甲烷，将反应混合物加热至回流过夜。冷却至RT后，滴加80ml 2N HCl水溶液，将反应混合物加热至80℃达1小时。然后将反应混合物冷却至RT并过滤。用二氯甲烷洗涤固体。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到原料与1-(2-氨基-3-溴-5-氯-苯基)-2-氯-乙酮的混合物。
b)将步骤a)中获得的粗混合物溶解在90％含水二噁烷中，分份加入750mg(20mmol)硼氢化钠。将反应混合物加热至回流过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中。将有机层用1N HCl水溶液洗涤一次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。用柱色谱法(100g硅胶，庚烷/二氯甲烷4∶1)纯化残余物，得到3.37g(37％)7-溴-5-氯-1H-吲哚，为黄色晶体。MS(EI)229.0(80)，230.9(100)，233.0(25)(M)+。
c)将1.15g(5mmol)7-溴-5-氯-1H-吲哚溶解在30ml THF中。在-75℃、氩气下，滴加9.4ml(15mmol)1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。滴加完成后，将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，冷却至-75℃，加入10g干冰。将反应混合物温热至RT并搅拌15分钟。将其倒在100ml水上，用乙酸乙酯萃取两次。用1N HCl水溶液酸化水层，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用己烷处理并搅拌10分钟。过滤出沉淀物，用己烷洗涤并干燥，得到700mg(72％)5-氯-1H-吲哚-7-甲酸，为白色固体。MS(ISP)194.0(M-H)-。
实施例S3：苯并[b]噻吩-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺的制备
a)向300mg(1.68mmol)苯并[b]噻吩-2-甲酸在DMF(8ml)中的溶液中加入320mg(1.68mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺和595mg(1.85mmol)TBTU。10分钟后，加入1.47ml(8.42mmol)N，N-二异丙基乙胺，将反应混合物在RT下搅拌过夜。然后加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机萃取物用水、盐水、饱和NaHCO3溶液、1N HCl洗涤，并再次用盐水洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/环己烷9∶1)纯化剩余的残余物，得到515mg(87％)苯并[b]噻吩-2-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺，为白色固体。MS(ISP)350.2(M+H)+。
b)在0℃下，将364mg(1.04mmol)苯并[b]噻吩-2-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺在10mlTHF中的溶液滴加到5.2ml1M BH3-THF复合物在THF中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌30分钟，然后加热至回流过夜。然后在环境温度下非常小心地加入2ml 6N HCl，将混合物再次加热至回流达2小时。冷却至RT后，通过加入1N氢氧化钠溶液将pH调至8-9，用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。最后纯化残余物(硅胶；二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到113mg(32％)苯并[b]噻吩-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺，为灰白色固体。MS(ISP)336.2(M+H)+。
实施例S4：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，7-二甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S1)，由49mg(0.28mmol)6，7-二甲基-苯并呋喃-2-甲醛(按照J.Org.Chem.2000，43，2929-2937合成)和54mg(0.28mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺开始得到了91mg(92％)标题化合物，为浅黄色油状物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 2.37(s，3H)，2.40(s，3H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.90(t，J＝6.9Hz，2H)，3.92(s，2H)，6.46(s，1H)，7.01(m，2H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例S5：(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于实施例S1)，由51mg(0.24mmol)5，7-二氯-苯并呋喃-2-甲醛(按照Eur.J.Org.Chem.1996，31，449-460合成)和45mg(0.24mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺开始得到了87mg(93％)标题化合物，为橙色油状物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 2.70(m，2H)，2.84(m，2H)，3.88(s，2H)，6.45(s，1H)，695(m，1H)，7.14-7.36(m，4H)。
实施例S6：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制备
a)向100mg(0.73mmol)2-羟基-5-甲基-苯甲醛在DMF(1ml)中的溶液中加入109μl(0.92mmol)2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷和112mg(0.81mmol)碳酸钾。将反应混合物加热至回流达90分钟。然后在RT下加入水，用***萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到2-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-5-甲基-苯甲醛，为黄色油状物(154mg，93％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 2.32(s，3H)，3.48(s，6H)，4.09(d，J＝5.3Hz，2H)，4.75(t，J＝5.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4和2.3Hz，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，10.48(s，1H)。
b)将154mg(0.69mmol)2-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-5-甲基-苯甲醛溶解在三氟乙酸中，将反应混合物加热至回流达15分钟。冷却至RT后，加入***，将混合物用水和10％ KHCO3水溶液洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/环己烷4∶1)纯化残余物，得到76mg(48％)5-甲基-苯并呋喃-2-甲醛，为棕色油状物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：
Figure A200780004700D0035095918QIETU
 2.47(s，3H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(m，3H)，9.85(s，1H)。
c)类似于实施例S1)，使111mg(0.69mmol)5-甲基-苯并呋喃-2-甲醛与144mg(0.76mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺反应，得到206mg(89％)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺，为浅棕色油状物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：
Figure A200780004700D0035095932QIETU
 2.42(s，3H)，2.77(t，J＝6.7Hz，2H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.46(s，1H)，7.04(m，2H)，7.32(m，4H)。
实施例S7：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制备
a)将109μl(0.93mmol)四氯化锡和882μl(3.70mmol)三正丁基胺加入到1.0g(9.25mmol)3-甲基-苯酚在甲苯(12ml)中的溶液中，将该混合物在RT下搅拌30分钟。然后加入611g低聚甲醛，将所得的混合物加热至100℃达16小时。冷却至RT后，加入水(40ml)，通过加入1N HCl将pH调至2。用***萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用柱色谱法(硅胶；***/环己烷1∶15)纯化残余物，得到131mg(10％)2-羟基-4-甲基-苯甲醛，为无色晶体。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.38(s，3H)，6.80(s，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，9.83(s，1H)，11.04(s，1H)。.
b)类似于实施例S6(步骤a至c)，将131mg(0.96mmol)2-羟基-4-甲基-苯甲醛转化成204mg(0.49mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺。得到棕色油状物形式的产物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 2.46(s，3H)，2.77(m，2H)，2.89(m，2H)，3.91(s，2H)，6.48(s，1H)，7.04(m，2H)，7.32(m，5H)。
实施例S8：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S1)，由150mg(0.85mmol)5-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲醛(J.Chem.Soc.(C)1970，1013-1016)和178mg(0.94mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺开始得到了76mg(25％)标题化合物，为黄色油状物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 2.44(s，3H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.90(t，J＝6.9Hz，2H)，4.04(s，2H)，7.01(m，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)。
实施例S9：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S6(步骤a至c)，将316mg(2.11mmol)5-乙基-2-羟基-苯甲醛转化成240mg标题化合物。得到黄色液体形式的该化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2.77(m，2H)，2.90(m，2H)，3.92(s，2H)，6.48(s，1H)，7.02(dd，J＝8.2和1.9Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4和1.7Hz，1H)，7.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.34(m，3H)。
实施例S10：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，6-二甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S6(步骤a至c)，将318mg(2.12mmol)2-羟基-4，5-二甲基-苯甲醛转化成305mg标题化合物。得到橙色固体形式的该化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 2.31(s，3H)，2.34(s，3H)，2.76(m，2H)，2.88(m，2H)，3.90(s，2H)，6.43(s，1H)，7.01(dd，J＝8.2和2.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.26(s，1H)，7.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)。
实施例S11：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S7(步骤a至b)，将500mg(4.09mmol)3-乙基-苯酚转化成135mg标题化合物。得到浅黄色液体形式的该化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，2.70-2.80(m，4H)，2.89(m，2H)，3.91(s，2H)，6.48(s，1H)，7.01(dd，J＝8.2和2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.0和1.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例S12：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-丙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S7(步骤a至b)，将500mg(3.67mmol)4-丙基-苯酚转化成146mg标题化合物。得到黄色油状物形式的该化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.66(sext，J＝7.4Hz，2H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(m，2H)，2.90(m，2H)，3.92(s，2H)，6.47(s，1H)，7.02(dd，J＝8.2和2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4和1.7Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例S13：(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺的制备
a)在0℃下向600mg(3.23mmol)4-氯-2-硝基-苯甲醛在DMF(7ml)中的溶液中加入559mg(4.04mmol)碳酸钾和294μl(3.23mmol)巯基乙酸甲酯。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在RT下搅拌24小时。然后将混合物倒入冰水中，通过过滤收集沉淀物，溶解在乙酸乙酯中。将溶液干燥(MgSO4)并浓缩，得到630mg(86％)6-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，为白色固体。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 3.95(s，3H)，7.88(dd，J＝8.6和1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，8.02(s，1H)。
b)向630mg(2.78mmol)6-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯在THF(5ml)中的溶液中加入6.95ml 1N LiOH-溶液，将反应混合物在RT下搅拌4小时。然后通过加入1N HCl将pH调至2-3，用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到579mg(98％)6-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸，为白色固体。MS(ISP)211.0(M-H)-。
c)类似于实施例S3(步骤a至b)，将139mg(0.65mmol)6-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸转化成52mg(0.14mmol)(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺。以无色液体形式得到产物。MS(ISP)370.0(M+H)+。
实施例S14：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制备
a)在0℃下，向600mg(2.91mmol)2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸在THF(3ml)中的溶液中滴加5.82ml 1M BH3-THF复合物在THF中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌18小时后，加入水以破坏过量的还原剂。然后，加入15ml 2N NaOH溶液，将该混合物搅拌30分钟。然后加入***(10ml)，分离出水相。除去有机相的挥发性溶剂，将剩余的残余物与水相合并。然后在0℃通过加入稀乙酸将水相的pH小心地调至6-7，用***萃取该混合物。然后将萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到649mg(93％)2-羟甲基-5-三氟甲基-苯酚粗品(纯度～80％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)191.2(M-H)-。
b)向649mg 2-羟甲基-5-三氟甲基-苯酚(在步骤a中获得)的溶液中加入2g二氧化锰，将混合物在RT下搅拌16小时。过滤后，浓缩滤液，用柱色谱法(硅胶；环己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化。分离得到2-羟基-4-三氟甲基-苯甲醛，为浅黄色固体(292mg，57％)。MS(ISP)189.2(M-H)-。
c)类似于实施例S6(步骤a至c)，将220mg(1.16mmol)2-羟基-4-三氟甲基-苯甲醛转化成275mg[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺。以深棕色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)388.2(M+H)+。
实施例S15：(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于实施例S13)，将600mg(3.23mmol)5-氯-2-硝基-苯甲醛转化成76mg标题化合物。以灰白色固体形式得到该化合物。MS(ISP)370.0(M+H)+。
实施例S16：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺的制备
a)在4℃下，向446μl(5.80mmol)DMF在5ml三氯乙烯中的溶液中加入449μl(4.90mmol)三氯氧化磷。然后使该混合物温热至RT，滴加500mg(4.46mmol)3-甲基-环己酮在5ml三氯乙烯中的溶液。加热至60℃达4小时后，将反应混合物冷却至RT，加入10ml冷的乙酸钠溶液。分离有机层，用二氯甲烷萃取水相。然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到769mg 2-氯-4-甲基-环己-1-烯甲醛粗品(含有10％2-氯-6-甲基-环己-1-烯甲醛)，为浅黄色油状物。
b)将769mg步骤a)中获得的2-氯-4-甲基-环己-1-烯甲醛粗品溶解在DMF(10ml)中。然后加入837mg(6.06mmol)碳酸钾和440μl(4.85mmol)巯基乙酸甲酯，将该混合物加热至100℃达16小时。冷却至RT后，真空除去溶剂。向剩余的残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。然后将有机萃取物用50％氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到704mg 6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(含有10％4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯)，为深棕色油状物。MS(ISP)211.1(M+H)+。
c)向704mg 6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(步骤b中获得的)在THF(5ml)和甲醇(2ml)的混合物中的溶液中加入8.37ml 1NLiOH，将反应混合物在RT下搅拌16小时。然后通过加入2N HCl将pH调至2，用乙酸乙酯萃取该混悬液。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。然后通过用热二氯甲烷结晶纯化剩余的残余物，得到574mg(87％)6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸，为棕色固体。MS(ISP)195.1(M-H)-。
d)类似于实施例S2(步骤a至b)，将228mg(1.16mmol)6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸转化成298mg(0.76mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺。以无色油状物形式得到该产物。MS(ISP)354.0(M+H)+。
实施例S17：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S16)，将500mg(3.01mmol)3-(三氟甲基)-环己酮转化成246mg标题化合物。以浅黄色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)408.1(M+H)+。
实施例S18：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S16)，将500mg(4.46mmol)4-甲基-环己酮转化成232mg标题化合物。以无色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)354.0(M+H)+。
实施例S19：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S16)，将500mg(3.96mmol)4-乙基-环己酮转化成264mg标题化合物。以橙色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)367.9(M+H)+。
实施例S20：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S16)，将500mg(3.96mmol)4，4-二甲基-环己酮转化成227mg标题化合物。以浅黄色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)367.9(M+H)+。
实施例S21：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S16)，将500mg(3.96mmol)3-乙基-环己酮转化成189mg标题化合物。以浅黄色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)367.9(M+H)+。
实施例S22：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺的制备
类似于实施例S16)，将500mg(3.96mmol)3，3-二甲基-环己酮转化成144mg标题化合物。以浅黄色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)367.9(M+H)+。
实施例S23：5-氯-2-乙氨基-苯甲酸的制备
a)在0℃下，向1g(5.06mmol)6-氯-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮在DMF(20ml)中的溶液中小心地加入265mg氢化钠(55％，在矿物油中)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟，然后加入1.18ml(7.59mmol)碘乙烷。在RT下连续搅拌16小时，然后加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过用庚烷结晶纯化剩余的残余物，得到682mg(60％)6-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.1和2.5Hz，1H)，7.96(d，J＝2.5Hz，1H)。
b)将150mg(0.67mmol)6-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮混悬在1.33ml 2N KOH中，将该混合物加热至95℃达2小时。冷却至RT后，通过小心地加入1N HCl将pH调至5-6。然后滤出沉淀物，用水洗涤，干燥，得到93mg(71％)5-氯-2-乙氨基-苯甲酸，为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)： 1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，3.12(q，J＝7.2Hz，2H)，6.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.1和2.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例S24：5-氯-2-环丙基氨基-苯甲酸的制备
将500mg(2.91mmol)2-氨基-5-氯苯甲酸溶解在甲醇(25ml)中，然后加入3
Figure A200780004700D0042095029QIETU
分子筛、1.67ml乙酸和2.34ml(11.66mmol)(1-乙氧基-环丙氧基)-三甲基硅烷。将该混合物在RT下搅拌30分钟，然后加入916mg(14.57mmol)氰基硼氢化钠，将反应混合物加热至回流达16小时。
冷却至RT后，滤出固体，真空除去挥发物。将剩余的残余物溶解在乙酸乙酯中，将该溶液用1N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到312mg5-氯-2-环丙基氨基-苯甲酸粗品，为黄色固体，将其不经另外纯化即用于进一步的反应。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 0.46(m，2H)，0.79(m，2H)，3.43(m，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.89(br s，1H)，13.06(br s，1H)。
实施例S25：(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺(实施例S22)制备标题化合物，以黄色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)332.1(M+H)+。
实施例S26：(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺(实施例S22)制备标题化合物，以黄色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)368.1(M+H)+。
实施例S27：[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基甲基)-胺的制备
a)在-10℃下，将1.71g(10.7mmol)溴一次性加入到1.35g(10.7mmol)4，4-二甲基-环己酮在甲醇(10ml)中的溶液中。然后将该反应混合物在-10℃下搅拌10分钟，在0℃下搅拌30分钟，最后在RT下搅拌8小时。然后通过加入水(5ml)淬灭反应，在RT下搅拌过夜。加入另外的水(20ml)，导致形成沉淀物，将其通过过滤收集。得到2-溴-4，4-二甲基-环己酮粗品(1.72g，78％)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步的反应。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.09(s，3H)，1.23(s，3H)，1.75(m，2H)，2.09(t，J＝13.1Hz，1H)，2.34(ddd，J＝13.3和6.1和2.8Hz，1H)，2.59(m，2H)，4.77(dd，J＝12.9和5.9Hz，1H)。
b)在0℃下，向1.69g(8.24mmol)2-溴-4，4-二甲基-环己酮粗品(步骤a中获得)在乙醇(10ml)中的溶液中加入1.56g(8.24mmol)硫代草氨酸乙酯，然后将该反应混合物加热至回流达2.5小时。冷却至RT后，将混合物过滤，浓缩滤液，向剩余的残余物中加入饱和碳酸钠溶液。用二氯甲烷萃取该混合物，将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。然后用柱色谱法(硅胶；100％庚烷至庚烷/乙酸乙酯5∶1)纯化粗品物质，得到237mg(12％)6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-甲酸乙酯，为黄色油状物。MS(ISP)240.2(M+H)+。
c)将1.37ml 1N氢氧化锂溶液加入到235mg(0.98mmol)6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-甲酸乙酯在THF(1ml)中的溶液中，将该混合物在RT下搅拌2.5小时。然后在减压下除去所有挥发物，得到230mg(92％)6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-甲酸的锂盐，为黄色固体。
d)类似于实施例S2(步骤a至b)，将230mg(0.98mmol)6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-甲酸的锂盐转化成23mg(0.06mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基甲基)-胺。以黄色油状物形式得到该产物。MS(ISP)368.8(M+H)+。
实施例S28：(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺(实施例S20)制备标题化合物，以黄色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)318.1(M+H)+。
实施例S29：(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-胺(实施例S20)制备标题化合物，以黄色油状物形式得到该化合物。MS(ISP)368.3(M+H)+。
实施例S30：5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸的制备
a)将10g(68.7mmol)4-氯-3-氟-苯基胺溶解在38ml二氯甲烷中，用6.82g(72.1mmol)碳酸氢钠在水(110ml)中的溶液处理。在RT下历经25分钟(温度从22℃升高至28℃)滴加8ml(103mmol)氯甲酸甲酯。在RT下搅拌1.5小时后，将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释。在相分离后，将有机层用盐水(45ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，用己烷(140ml)稀释。然后真空除去二氯甲烷，过滤所得混悬液，得到13g(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯，为白色粉末(92％)。MS(EI)203.1(M)+。
b)将5.34g(26.2mmol)(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯溶解在乙腈(50ml)中，在氮气下用6.49g(28.85mmol)N-碘代琥珀酰亚胺和0.23ml(2.62mmol)三氟甲磺酸处理，在RT下搅拌3小时。然后将该反应混合物倒入50ml饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到8.2g(4-氯-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯(95％)，为深蓝色粉末。MS(EI)328.9(M)+。
c)在氮气下，将153mg(0.22mmol)Pd(PPh3)2Cl2和42mg(0.22mmol)CuI溶解在40ml三乙胺中，将该混合物加热至回流达20分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，加入7.2g(21mmol)(4-氯-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯。在RT下搅拌10分钟后，滴加3.45ml(24.9mmol)乙炔基三甲基硅烷(放热，温度从18℃升高至33℃)，在RT下将反应混合物搅拌1小时。然后将该混合物倒入180ml 1N HCl水溶液和冰中，用乙酸乙酯萃取。然后用水和盐水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将剩余的粗品物质(约21mmol)溶解在THF(200ml)中，在RT下用43.3ml(43.3mmol)四丁基氟化铵(1M在THF中)处理。在RT下搅拌5分钟后，将该反应混合物在氩气下回流1小时。然后将该反应混合物冷却至RT并在真空下浓缩。将所得的油状物用水(55ml)处理，搅拌10分钟，最后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用1M HCl(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)、盐水(50ml)洗涤，最后用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将剩余的残余物混悬在己烷(200ml)中，将该混合物加热至回流，然后冷却至5℃，过滤收集固体，得到3.15g5-氯-6-氟-1H-吲哚，为浅棕色固体(85％)。MS(EI)169.1(M)+。
d)将35ml THF冷却至-75℃，在氩气下加入19.05ml(30.5mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。然后历经15分钟滴加2.35g(13.7mmol)5-氯-6-氟-1H-吲哚在THF(9ml)中的溶液(温度保持在-70至-75℃)。在该温度下再搅拌5分钟后，历经10分钟(温度保持在-70至-75℃)加入3.7g叔丁醇钾在THF(15ml)中的溶液。然后将所得的棕色溶液在同样的温度下搅拌2小时，用大量过量的固体CO2处理。然后历经75分钟将温度升高至10℃，向反应混合物中加入水(30ml)。分离出有机层后，将水层用***萃取，用浓HCl处理以将pH调至1。然后过滤所得的混悬液，将固体用水洗涤并在高真空下干燥。将剩余的残余物混悬在10ml己烷/***9∶1中并搅拌15分钟，滤出，用5ml相同的溶剂混合物洗涤，在高真空下干燥，得到2.2g5-氯-6-氟-1H-吲哚-7-甲酸，为浅棕色固体(75％)。MS：212.2(M-H)-。
实施例S31：2-氯-5-甲氨基-异烟酸的制备
a)在-78℃下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，6.78mL，10.8mmol)加入到(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(按照WO 2005002577合成；2.00g，5.43mmol)在THF(40mL)中的溶液中。15分钟后，将溶液用二氧化碳气体净化15分钟，然后使其达到RT。将反应混合物在己烷和水之间分配，用1％氨水溶液萃取有机层。将合并的水层用己烷/乙酸乙酯1∶1洗涤，通过加入1M盐酸水溶液将pH调至4。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，得到5-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-氯-异烟酸(1.28g，83％)。黄色固体，MS(ISP)：287.1(M+H)+。
b)通过在Kugelrohr装置中于240℃加热10分钟将5-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-氯-异烟酸(1.04g，3.63mmol)转化成2-氯-5-甲氨基-异烟酸(625mg，92％)。黄色固体，MS(ISP)：187.1(M+H)+。
实施例S32：(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于实施例S1，由6-叔丁基-吡啶-3-甲醛(按照J.Med.Chem.2005，48，71-90合成)和2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺得到了标题化合物。浅黄色油状物，MS(ISP)：337.4(M+H)+。
实施例S33：(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于实施例S1，由6-叔丁基-吡啶-3-甲醛和2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺得到了标题化合物。浅黄色油状物，MS(ISP)：337.4(M+H)+。
实施例S34：(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于实施例S1，由6-叔丁基-吡啶-3-甲醛和2-(4-氯-苯基)-乙基胺得到了标题化合物。浅黄色油状物，MS(ISP)：303.1(M+H)+。
实施例S35：(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺的制备
a)在RT下，将氢氧化钾(2M水溶液，0.98mL，1.96mmol)加入到5-叔丁基-吡啶-2-甲酸甲酯(按照J.Org.Chem.1998，63，7840-7850合成；189mg，0.98mmol)在THF(2.6mL)中的溶液中，然后在搅拌2小时后，蒸发反应混合物。将残余物用DMF(12mL)吸收，然后在加入2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺(204mg，1.07mmol)、4-甲基吗啉(297mg，2.93mmol)和HBTU(556mg，1.47mmol)后，将反应混合物在RT下搅拌16小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。进行色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)，得到5-叔丁基-吡啶-2-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺(200mg，58％)。白色固体，MS(ISP)：351.4(M+H)+。
b)在0℃下，将二异丁基氢化铝(1M的THF溶液，0.40mL，0.40mmol)滴加到5-叔丁基-吡啶-2-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺(195mg，0.555mmol)在THF(2mL)中的溶液中，然后在15分钟后，通过小心地加入水停止反应。将反应混合物在乙酸乙酯和1M酒石酸钾钠水溶液之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。进行色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯1∶1，然后二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(128mg，68％)。黄色油状物，MS(ISP)：337.3(M+H)+。
实施例S36：(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于实施例S35，由5-叔丁基-吡啶-2-甲酸甲酯和2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺得到了标题化合物。浅黄色油状物，MS(ISP)：337.4(M+H)+。
实施例S37：(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺的制备
类似于实施例S3(步骤a至b)，将300mg(1.63mmol)5-叔丁基-噻吩-2-甲酸转化成483mg(1.42mmol)(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺。以无色油状物形式得到该产物。MS(ISP)342.0(M+H)+。
实施例S38：(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺的制备
a)在0℃下，向1.8g(10.05mmol)1-溴频哪酮在15ml乙醇中的溶液中加入1.41g(10.05mmol)硫代草氨酸乙酯。然后将混合物加热至回流达1.5小时，冷却至RT后，浓缩反应混合物。然后加入饱和NaHCO3-溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2.1g(98％)4-叔丁基-噻唑-2-甲酸乙酯，为黄色油状物。MS(ISP)214.3(M+H)+。
b)将640mg(3.00mmol)4-叔丁基-噻唑-2-甲酸乙酯溶解在1.5ml THF中，加入4.5ml 1N LiOH溶液。将反应混合物在RT下搅拌2小时。然后除去所有挥发物，残余物含有4-叔丁基-噻唑-2-甲酸的锂盐，将其不经进一步纯化即用于下一反应步骤。MS(ISP)184.1(M-H)-。
c)类似于实施例S3(步骤a至b)，将345mg步骤b)中获得的4-叔丁基-噻唑-2-甲酸的锂盐转化成315mg(0.92mmol)(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺。以粘性黄色油状物形式得到该产物。
实施例S39：(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺的制备类似于实施例S38制备标题化合物，以粘性黄色油状物形式得到该化
合物。MS(ISP)309.3(M+H)+。
实施例S40：5-氯-2-甲氨基-苯甲酸的制备
类似于实施例S23制备标题化合物，以黄色固体形式得到该化合物。MS(ISP)183.9(M-H)-。
式I化合物是胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。
在工业化国家中动脉粥样硬化和与其有关的冠心病是死亡的首要原因。已经表明发生冠心病的危险与某些血浆脂类水平强相关。在血中脂类由脂蛋白运输。脂蛋白的一般结构是：核心为中性脂类(甘油三酯和胆固醇酯)，外壳为极性脂类(磷脂和非酯化胆固醇)。存在三个不同种类的血浆脂蛋白，其具有不同的核心脂类含量：低密度脂蛋白(LDL)，其富含胆固醇酯(CE)；高密度脂蛋白(HDL)，其也富含胆固醇酯(CE)；和极低密度脂蛋白(VLDL)，其富含甘油三酯(TG)。可基于它们的不同漂浮密度或大小将不同脂蛋白分离开。
高的LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与发生心血管疾病的危险正性相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)与其负性相关。
可将血浆脂蛋白代谢描述为胆固醇在肝脏和其它组织之间的流动。LDL路径相当于从肝脏分泌VLDL从而通过LDL将胆固醇递送到组织。LDL分解代谢的任何改变均能导致血管壁摄取过量的胆固醇，从而形成泡沫细胞和动脉粥样硬化。相反的路径是HDL对来自外周组织的游离胆固醇的动员从而将胆固醇递送到肝脏以便最后借助胆汁被***。在人中，相当大的一部分胆固醇酯(CE)从HDL被转移到VLDL、LDL路径。这种转移被70,000道尔顿的血浆糖蛋白—胆固醇酯转移蛋白(CETP)—所介导。
与CETP不足有关的CETP基因的突变以高的HDL-胆固醇水平(＞60mg/dL)和降低的心血管危险为特征。这类发现与用家兔进行的病理学介导的CETP抑制研究相一致，该研究确定地证明CETP抑制是有效的治疗方法[Le Goff等人，Pharmacology & Therapeutics 101：17-38(2004)；Okamoto等人，Nature 406：203-2072000)]。
现在没有完全令人满意的HDL-升高疗法。烟酸能显著增加HDL，但是具有严重的耐受问题，这些问题使得顺应性降低。贝特类和HMG CoA还原酶抑制剂仅中等程度地升高HDL-胆固醇(-10-12％)。因此，对能显著升高血浆HDL水平的耐受性良好的物质的医学需求显然没有得到满足。CETP活性的净结果是降低HDL-C和增加LDL-C。据信对脂蛋白特性的这种作用是促致动脉粥样硬化性的(pro-atherogenic)，尤其是在脂类特性导致冠心病危险增加的个体中。因此，通过抑制CETP活性可能将这种关系朝更低危险的方向逆转，并且最终保护个体免受冠心病和相关疾病的影响。
因此，CETP抑制剂可用作用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常(dyslipidemia)、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄(angioplastic restenosis)、高血压和糖尿病、肥胖或内毒素血症的血管并发症的药物。
另外，CETP抑制剂可与其它化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
如上所述，本发明的式I化合物可用作用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物。这类疾病的实例有动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖或内毒素血症的血管并发症。优选作为用于治疗和/或预防血脂异常的药物的用途。
因此本发明还涉及包含上述化合物和药学上可接受的载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明还涉及用作治疗活性物质、特别是用作用于治疗和/或预防CETP介导的疾病的治疗活性物质的上述化合物。这类疾病的实例有动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖或内毒素血症的血管并发症。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由CETP介导的疾病的方法。这类疾病的实例有动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖或内毒素血症的血管并发症。优选治疗和/或预防血脂异常的方法。
本发明还涉及上述式I化合物用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的用途。这类疾病的实例有动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖或内毒素血症的血管并发症。优选上述式I化合物用于治疗和/或预防血脂异常的用途。
另外，本发明还涉及上述式I化合物在制备用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物中的用途。这类疾病的实例有动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖或内毒素血症的血管并发症。优选上述式I化合物在制备用于治疗和/或预防血脂异常的药物中的用途。
另外，CETP抑制剂可与其它化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
因此，本发明还涉及包含上述式I化合物和与之组合的HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂以及药学可接受的载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明还涉及上述式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂组合用于治疗和/或预防疾病如动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖或内毒素血症的血管并发症的用途以及这类组合在制备相应药物中的用途。
式I化合物和其药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。
为了测定式I化合物的活性，进行以下试验。
使用缓冲测定***来测定CETP抑制剂的活性。部分纯化的CETP将放射性标记的胆固醇酯从HDL供体颗粒转移到生物素标记的LDL受体颗粒。通过加入链霉抗生物素偶联的闪烁亲近测定法(SPA)小珠停止反应。这些小珠捕获生物素化的受体颗粒，测量转移的放射活性。测定***是购买的，按照生产商(阿莫山姆生物科学公司(Amersham Biosciences))的建议进行使用。以含有CETP以及供体和受体颗粒的阳性对照活性的百分比形式测定化合物的抑制活性。对化合物进行系列稀释，以便测定IC50值。
随后使用上述相同的测定法在血浆存在下测量化合物的活性，不同的是CETP来源是除去脂蛋白的人血清(LPDS)。以含有除化合物外的所有测定组分的阳性对照活性的百分比形式测定化合物的抑制活性。对化合物进行系列稀释，以便测定IC50值。
在后者的测定条件下，本发明的化合物表现出在约1nM至约100μM、例如约1nM至约1μM、例如约1nM至约200nM范围内的IC50值。下表针对一些选择的本发明的化合物给出了测得的数值。
 
               IC50(nM)      
化合物1        7020          
化合物53       56            
化合物38       282           
使用以下方案用仓鼠测定式I化合物的体内活性：
使用适宜的介质在上午通过口服管饲法将化合物给予用标准鼠料(chow)喂养的雄性金黄色Syrian仓鼠(6周龄，100-130g)，2小时后在异氟烷麻醉下通过眼眶后放血进行取血，并且在7小时后对处死的动物进行取血。使用低速离心从血中分离出血浆，用如上所述的放射性CETP活性测定法(不同的是用稀释的血浆代替LPDS)测量血浆中的CETP活性。将体内CETP抑制表示为与安慰剂处理的动物的血浆CETP活性相比受处理的动物血浆中剩余的CETP活性。
可以在每天施用化合物施用7天后在仓鼠中测定化合物调节血浆脂类水平的功效。将雄性仓鼠驯化3-4天，每天接受由10g鼠料和10g水制成的糊形式的食物。然后将化合物混合在该糊内，每天上午给予含有合适量的化合物的一份，给于7天。或者，可使用合适的介质通过口服管饲法给予化合物。在进行化合物处理之前通过眼眶后放血来取血，在处理结束时对处死的动物进行取血。通过低速离心从血中分离出血浆，取出选择的器官(例如肝、脂肪、脑等)。通过用色度酶测定法(罗氏诊断试剂有限公司(Roche Diagnostic GmbH)，Mannheim，德国)测量总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯来测定化合物对血浆脂类水平的影响。例如借助使用SMARTTM***(Pharmacia)的在Superpose-6柱上进行的分子排阻色谱法对HDL-C、LDL-C和VLDL-C进行定量。假设各峰是高斯(Gaussian)分布，使用用于计算曲线下面积的非线性最小二乘法曲线拟合方法计算脂蛋白分布。血浆样品也可被用于如上所述对CETP活性进行定量。还测定了血浆以及选择的组织如肝、脂肪、心脏、肌肉和脑中的化合物浓度。
也可在用胆固醇/脂肪喂养的仓鼠中测定化合物调节血浆脂类水平的功效。除了动物用富含10％(w/w)饱和脂肪和0.05％(w/w)胆固醇的鼠料饮食进行喂养外，方案与如上所述的相同。动物接受这种高脂肪饮食2周，然后开始施用化合物，并且在整个研究中继续这种饮食。2周的预处理诱导血浆胆固醇和甘油三酯水平增加，从而使得可更好地评估LDL-C和甘油三酯降低。
可在短尾猴(cynomolgus monkey)中评估化合物在急性升高HDL-C的能力方面的功效。用标准灵长类动物维持饮食喂养动物。将化合物用适宜介质进行配制并通过口服管饲法施用于动物。在施用化合物之前以及施用化合物之后的多个时间点(通常是30分钟，1小时，2小时，4小时，7小时和24小时)进行采血。通过低速离心从血中分离出血浆并对CETP活性和血浆脂类进行定量。可通过测量这种单剂量施用后的HDL-C增加来评估化合物的效力和功效。在这类药效学模型中，可评估药理学作用的程度以及动力学。
式I化合物及其药学上可接受的盐和酯可用作药物，例如以用于肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂的形式用作药物。它们可以例如经口施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口施用；直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用；胃肠外施用，例如以注射溶液或输液的形式胃肠外施用；或局部施用，例如以软膏剂、乳膏剂或油的形式局部施用。
可以以本领域技术人员熟悉的方式通过将所述的式I化合物及其药学上可接受的盐或酯与合适的无毒的惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质以及如果需要的话通常的药用辅剂一起制成盖仑施用形式来进行药物制剂的制备。
合适的载体物质不仅是无机载体物质，还有有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体物质。用于软明胶胶囊的合适的载体物质有例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆剂的合适的载体物质有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。用于注射溶液的合适的载体物质有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的合适的载体物质有例如天然和硬化的油、蜡、脂肪以及半液体或液体多元醇。用于局部用制剂的合适的载体物质有甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡类、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
通常的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、增稠剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂均可考虑作为药用辅剂。
式I化合物的剂量可在宽限度内变化，这取决于待控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及施用模式，并且当然要符合每种特定情况下的个体需要。对于成年患者而言，可考虑约约1mg至约1000mg、尤其是约1mg至约100mg的日剂量。根据剂量，方便的是以数个剂量单位施用所述日剂量。
药物制剂适宜含有约0.1-500mg、例如0.5-100mg式I化合物。
以下实施例用于更详细地阐述本发明。但是它们并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例A：薄膜包衣片剂
 
成分           每片                   
核芯：                                
式(I)化合物    10.0mg   200.0mg  
微晶纤维素     23.5mg   43.5mg   
含水乳糖       60.0mg   70.0mg   
聚维酮K30      12.5mg 15.0mg   
淀粉羟乙酸钠 12.5mg   17.0mg   
硬脂酸镁       1.5mg    4.5mg    
(核芯重量)     120.0mg 350.0mg  
薄膜衣：                              
 
羟丙基甲基纤维素   3.5mg    7.0mg  
聚乙二醇6000       0.8mg   1.6mg  
滑石粉             1.3mg    2.6mg  
氧化铁(黄)         0.8mg    1.6mg  
二氧化钛           0.8mg    1.6mg  
将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，分别得到120或350mg的核芯。将核芯用上述薄膜衣的水性溶液/混悬液包衣。
实施例B：胶囊剂
 
成分         每粒胶囊  
式(I)化合物 25.0mg  
乳糖         150.0mg
玉米淀粉     20.0mg  
滑石粉       5.0mg   
将各组分过筛并混合，填充入2号胶囊中。
实施例C：注射溶液
 
式(I)化合物    3.0mg           
明胶           150.0mg        
苯酚           4.7mg           
碳酸钠         至获得最终为7的pH
注射溶液用水   加至1.0ml       
实施例D：软明胶胶囊
 
胶囊内容物           
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡         8.0mg
 
氢化豆油           8.0mg           
部分氢化的植物油   34.0mg          
豆油               110.0mg         
胶囊内容物重量     165.0mg         
明胶胶囊                             
明胶               75.0mg          
甘油85％           32.0mg          
Karion 83         8.0mg(干物质)  
二氧化钛          0.4mg             
氧化铁黄          1.1mg           
将活性成分溶解在其它成分的温热熔化物中，将该混合物填充入适宜大小的软明胶胶囊中。按照通常的操作处理填充后的软明胶胶囊。

Claims (13)

1.式I化合物
Figure A200780004700C00021
其中
R1是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；
R2是氢；C1-C6烷基；卤素-C1-C6烷基；C2-C6链烯基；杂环基；未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；-OR6，其中R6是C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基或苯基；-NR7R8，其中R7和R8独立地是氢、C1-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR9，其中R9是氢或C1-C6烷基；
R3是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和卤素-C3-C8环烷基的取代基取代的杂芳基；
R4是基团(a)
其中
A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；
E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者，当A是CR17时，
R11和R17一起是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或-N＝CH-；且
n是1、2或3；
和其所有药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基和-OR6，其中R6是C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基或苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是杂芳基，其选自吡啶基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基，该杂芳基是未被取代的或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和卤素-C3-C8环烷基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是基团(a)，其中
(i)-A-B-D-E-是-CR17-CR18-CR19-CR20-，其中R17、R18和R20独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基，R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者R11和R17一起是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或-N＝CH-；或
(ii)A是N，B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或
(iii)B是N，A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基；D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基，或者当A是CR17时，R11和R17一起是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或-N＝CH-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是氢；
R2是未被取代的芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；
R3是未被取代的杂芳基或被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和卤素-C1-C6烷基的取代基取代的杂芳基；
R4是基团(a)
其中
A 是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
B 是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
D 是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；
E 是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；
R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者一起是C1-C6亚烷基；或者，当A是CR17时，
R11和R17一起是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或-N＝CH-；且
n 是1、2或3；
和其所有药学上可接受的盐。
6.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括使酸衍生物、即式II化合物与仲胺衍生物、即式III化合物反应，
所述的式II化合物是
Figure A200780004700C00051
其中R4具有权利要求1中所定义的含义，且W是羟基、OLi、ONa、OK或卤素，
所述的式III化合物是
Figure A200780004700C00052
其中R1、R2、R3和n具有权利要求1中所定义的含义，
还任选地包括将所得的化合物转化成药学上可接受的盐。
7.药物组合物，其包含权利要求1至5中任意一项所述的化合物以及药学上可接受的载体和/或辅剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病。
9.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
10.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其用作用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的治疗活性物质。
11.治疗和/或预防由CETP介导的疾病的方法，该方法包括给人或动物施用权利要求1至5中任意一项所述的化合物。
12.权利要求1至5中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病。
13.基本如上文所述的新化合物、制备方法和治疗和/或预防方法以及这类化合物的用途。
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