CN101370799B - 作为mdm2抑制剂的顺-4,5-二芳基-2-杂环-咪唑啉 - Google Patents
作为mdm2抑制剂的顺-4,5-二芳基-2-杂环-咪唑啉 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供式(I)的化合物，其中R，V1，V2和环A如本文所述。所述化合物显示抗癌活性。
Description
本发明涉及选自式I化合物或其药用盐的至少一种化合物，
其中V1，V2，R和环A在本申请中描述。这些化合物被认为抑制MDM2蛋白与p53-样肽相互作用并且具有抗增殖活性。
p53是在抵抗癌症发展的保护作用方面发挥关键作用的一种肿瘤阻抑蛋白。它保卫细胞完整性并且通过诱导生长停滞或程序性细胞死亡来防止遭永久损伤的细胞克隆增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组基因的转录因子，所述基因参与调节细胞周期和程序性细胞死亡。p53是有效的细胞周期抑制剂，其在细胞水平上受MDM2紧密调节。MDM2和p53形成反馈控制环路。MDM2可以结合p53和抑制它反式激活p53-调节基因的能力。另外，MDM2介导p53的依赖遍在蛋白的降解。p53可以激活MDM2基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环路确保MDM2和p53两者在正常增殖细胞中被保持在低水平。MDM2还是E2F的辅因子，E2F在细胞周期调节中发挥关键作用。
MDM2与p53(E2F)的比率在许多癌症中调节异常。例如，已经显示在p16INK4/p19ARF基因座中频繁出现的分子缺陷影响MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制肿瘤细胞中MDM2-p53相互作用应当导致p53的累积，细胞周期停滞和/或程序性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一药剂或组合以广泛多样的其它抗肿瘤疗法可以提供一种癌症治疗新方法。不同大分子工具用于抑制MDM2-p53相互作用的用途(例如，抗体，反义寡核苷酸，肽)已经显示该策略的可行性。MDM2还通过与p53的保守结合区结合E2F和激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，提示MDM2拮抗剂可能在p53突变细胞中具有作用。
Wells等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1972，37，2158-2161，报道了咪唑啉的合成。Hunter等，加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)，1972，卷50，第669-77页，报道了苦杏精和异苦杏精化合物的制备，先前已经研究了苦杏精和异苦杏精化合物的化学发光(McCapra等，光合化学和光合生物学(Photochem.and Photobiol)。1965，4，1111-1121)。Zupanc等，化学&技术学会学报(Bull.Soc.Chem.&Tech.)(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80，报道了三芳基咪唑啉作为原材料在制备EDTA衍生物中的用途。
授予Matsumoto的EP 363 061报道了用作免疫调节剂的咪唑啉衍生物。该化合物被显示具有低毒性。涉及类风湿性关节炎、多发性硬化、***性红斑狼疮(systemic lupus，erythemathodes)和风湿热的治疗和/或预防。授予Choueiry等的WO 00/78725报道了一种制备取代的脒化合物的方法，并且指出咪唑啉类型的化合物可以用于治疗糖尿病或涉及受损的葡萄糖处理的相关疾病。
US 6,617,346 B1(2003年9月9日颁发)，US 6,734,302 B2(2004年5月11日颁发)，US20040259884 A1(2004年12月3日公布)，US20040259867A1(2004年12月23日公布)公布了相关顺式-咪唑啉类。
本发明提供顺-咪唑啉类，其为MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的测定中，显示本发明的化合物抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。因此，MDM2拮抗剂的活性可能与它的作用机制关联。这些化合物可以是有效的和选择性的抗癌剂。
本发明提供至少一种式I的化合物
及其药用盐和酯，其中
环A是：
X1选自下列各项组成的组：
低级烷氧基，和
被三氟甲基或氟取代的低级烷氧基；
X2选自下列各项组成的组：
氢，
硫代烷基，
低级烷基，
低级烷氧基，
吗啉代，和
-NX3X4；
X3和X4独立地选自下列各项组成的组：
氢，
低级烷基，
被低级烷氧基或氰基取代的低级烷基，和
低级烷氧基；
Y和Z独立地选自下列各项组成的组：
碳，和
氮；
V1和V2独立地选自下列各项组成的组：
卤素，
氰基，和
乙炔；
R选自下列各项组成的组：
被五或六元杂环取代的哌啶基，
被-NX3X4取代的哌啶基，和
其中
n＝1或2，
R1可以是一个或多个选自下组的取代基：
氢，
氧代，
被R2取代的低级烷基，
-C(O)R3，和
-SO2-低级烷基；
R2选自下列各项组成的组：
羟基，
低级烷氧基，
三氟甲基，
-氰基，
-NH-SO2-低级烷基，
-NH-C(O)-低级烷基，
-C(O)-低级烷基，
-C(O)R4，
-C(O)-NX3X4，
-SO2-低级烷基，
-SO2-NX3X4，
R3选自下列各项组成的组：
五元杂环，
低级烷基，
低级烷氧基，和
被低级烷氧基取代的低级烷基；并且
R4选自下列各项组成的组：
羟基，
低级烷氧基，
吗啉代，和
-NX3X4。
优选的化合物是式I的化合物，其中V1和V2各自独立地选自-Cl和-Br。
进一步优选的化合物是式I的化合物，其中R是被氧代取代的哌嗪基或被R2取代的低级烷基。
还优选的化合物是其中所述咪唑啉环的两个氢原子彼此处于顺式构型的化合物。
所述化合物可以是外消旋形式并且可以是旋光的。优选的在咪唑啉环的4和5位上的绝对立体化学分别是S和R。
还优选式I的化合物，其中
环A是
其中
X1是乙氧基；
X2是氢，
-O-(C1-C6)烷基，
-S-(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基，或
-CF3，并且
Z和Y两者都是氮；
V1和V2是-Cl；
R是
其中
R1是氧代，
-C(O)-(C1-6)烷基，
-C(O)-二甲基异噁唑，
-S(O)2-(C1-C6)烷基，或
-(C1-C6)烷基，其是未取代的或被以下各项取代一次：
-OH，
-S(O)2-(C1-C6)烷基，
-C(O)-吗啉代，
-C(O)-N[(C1-C6)烷基]2，其中每个烷基独立地是未取代的或被氰基或甲氧基取代一次，
-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，其中所述烷基是未取代的或被甲氧基取代一次，
-C(O)-NH2，
-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)，或
-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，并且
n＝1；
及其药用盐。
特别优选的化合物例如有：
顺-4-[(4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐，
顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺盐酸盐，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐，
顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
顺-1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-叔丁基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)]，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
N-(2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，和
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。
“有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗的受试者生存的量。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
“IC50”是指具体化合物抑制50％的特定测量活性所需的浓度。IC50可以尤其如随后所述进行测量。
“烷基”表示直链或支链饱和脂族烃。优选地该“烷基”由14个，更优选12个，最优选8个碳原子组成。
“环烷基”是指含有3至8个原子的非芳族的、部分或完全饱和的一价环状烃基。优选的环烷基的实例有环丙基，环丁基，和环戊基。
“五或六元杂环”是指芳族或非芳族的、5或6元环烃，其中1至3个、优选1或2个碳原子被杂原子替换，所述杂原子独立地选自氧、氮或硫。优选的五或六元杂环的实例包括但不限于吡咯烷，吡唑烷，咪唑烷，咪唑，吡唑，***，噁唑烷，异噁唑烷，噁唑，异噁唑，噻唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉等。
“低级烷基”基团表示C1-C6烷基基团并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常，低级烷基优选为C1-C4烷基，并且更优选为C1-C3烷基。
“烷氧基”表示-O-烷基。“低级烷氧基”表示-O-低级烷基。
“药用酯”是指常规酯化的具有羧基的式I化合物，该酯保留式I化合物的生物学功效和性质并且在体内(在生物体中)裂解为相应的活性羧酸。
关于酯和酯在递送药物化合物中的用途方面的信息在前药设计(Design of Prodrugs)，Bundgaard H编辑(Elsevier，1985)中可获得。还参见H.Ansel等，药物剂型和药物递送***(Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)(第6版，1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，药物涉及和开发课本(Textbook of Drug Design and Development)(第2版，1996)第152-191页。
“药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，它们保留本发明化合物的生物学功效和性质并且由适当的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生于以下的那些：铵，钾，钠和季铵氢氧化物，如例如氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用来获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。参见例如H.Ansel等，药物剂型和药物递送***(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版，1995)，第196和1456-1457页；或Richard J.Bastin等，有机工艺研究与开发(Organic Process Research&Development)2000，4，427-435。
“药用”，如药用载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的和对于施用具体化合物的受试者基本上非毒性的。
“取代的”是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另外指出，在每个位置的取代基独立地选自指定选项。
“治疗有效量”是指至少一种指定化合物显著抑制人肿瘤细胞(包括人肿瘤细胞系)增殖和/或防止分化的量。
例举的本发明的化合物有利地显示约0.030uM至约7uM的IC50。
本发明的化合物有效用于治疗或控制细胞增殖病症，特别是肿瘤学病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制所述肿瘤，如例如乳腺、结肠、肺和***肿瘤。
按照本发明的化合物的治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗受试者的生存的化合物的量。治疗有效量的测定属于本领域技术范围内。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将按照每个具体病例的个体要求进行调整，所述要求包括施用的特定化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适合的，但是当需要时可以超过上限。该日剂量可以作为单一剂量或以分剂量进行施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注提供。
本发明还提供含有至少一种式I化合物或其药用盐或酯、以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的化合物可以按照下列反应路线1进行制备，其中除非另外明确指出，所有取代基、变量、反应物或试剂具有上文给出的含义或者对于本领域普通技术人员而言是公知的。
反应路线1
该合成起始于酯2与内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺1(根据Jennerwein，M.等，癌症研究临床肿瘤学(Cancer Res.Clin.Oncol.)1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.德国化学学报(Chem.Ber.)1976，109，1-40所述的方法制备)的偶联反应，该偶联反应使用三甲基铝作为催化剂、在溶剂如甲苯中在回流加热下进行(Moormann，A.E.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990，33，614-626)。酯2是使用本领域已知的方法制备的。在碱如三乙胺的存在下用光气处理咪唑啉3，获得外消旋氨基甲酰氯4。外消旋氨基甲酰氯4与适当的R氨基基团偶联，提供作为外消旋混合物的式I的化合物。许多R氨基基团是可商购的。如果需要，使用本领域已知的合成方法可以合成R氨基基团。适当的制备这些R氨基基团的方法在实施例中提供。
如果希望制备式I的旋光化合物，使用手性色谱法可以分离氨基甲酰氯外消旋-4的对映异构体。可以使用可通过里吉斯技术(Regis Technologies)获得的手性固定相R，R-Whelk-O1。所需的对映异构体5A与适当的R氨基偶联提供式I的旋光化合物。
此外，式I的旋光化合物可以通过手性分离I的外消旋混合物来获得。可以使用手性固定相Diacel ChiralPak OD或AD。
优选的I的对映异构体的绝对立体化学基于它与人MDM2的复合物的晶体结构来测定(Vassilev等，科学(Science)，2004，303，844-848。
提供下列实施例和参考文献来帮助理解本发明，本发明的真正范围在后附权利要求中阐明。
实施例1
顺-4-[(4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌
嗪-2-酮
向2-氯烟酸(5g，31.7mmol，Aldrich)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液分别加入碳酸钾(6.579g，47.6mmol)和碘乙烷(3.8mL，47.7mmol)。将反应混合物室温搅拌3天。加入水(～50mL)，将产物用***(2×75mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥。滤去固体，将滤液减压浓缩以提供2-氯烟酸乙酯，为黄色油。然后将它溶解在乙醇(50mL)中，滴加乙醇钠(17.8mL，47.6mmol，21％，在乙醇中，Aldrich)。当加入乙醇钠时看到沉淀。室温搅拌反应混合物12小时。浓缩反应混合物，将残余物在二氯甲烷(150mL)和水(50mL)之间分配。将水层用二氯甲烷(1×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥。滤去固体，将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(120g的硅胶，在己烷中10-30％乙酸乙酯)以获得2-乙氧基烟酸乙酯，为橙色油(4.04g，2步65％产率)。
将三甲基铝(1.156mL，2.312mmol，在甲苯中2M溶液，Aldrich)经由注射器加入烧瓶并冷却至0℃。在30分钟期间内滴加外消旋(meso)-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(650mg，2.312mmol，根据Jennerwein，M.等，癌症研究临床肿瘤学(Cancer Res.Clin.Oncol.)1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.德国化学学报(Chem.Ber.)1976，109，1-40所述的方法制备)在约8mL甲苯中的混合物。在加入完成后，去除冷却浴，将混合物室温搅拌15分钟，50-60℃搅拌30分钟，然后在80-90℃搅拌30分钟。当温度冷却回60℃时，加入2-乙氧基烟酸乙酯(418.9mg，2.312mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将反应混合物回流加热2小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却至10℃，加入1M罗谢尔盐溶液(10mL)。去除冰浴，将两相混合物剧烈搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(20mL)，持续搅拌过夜。分离各层，用盐水(1x)洗涤有几层，通过无水硫酸镁干燥。滤去固体，将滤液真空浓缩，获得黄色油(950mg)。将粗产物通过快速色谱法(40g，用在己烷中的15％乙酸乙酯，在己烷中的50％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯洗脱)纯化，以获得4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为白色固体(481mg，51％)。
向4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(475mg，1.152mmol)和三乙胺(321uL，2.304mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冷却至0℃的溶液加入光气(895uL，1.728mmol，在甲苯中20％溶液，Fluka)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后浓缩至干燥。将残余物置入乙酸乙酯中，滤去固体。浓缩滤液，获得粗制4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯，为黄色固体(450mg)。
向4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(100mg，0.211mmol)在二氯甲烷(3mL)中的室温溶液分别加入三乙胺(88uL)和2-哌嗪酮(31.7mg，0.317mmol，Tyger Scientific)。将反应混合物室温搅拌1小时。通过薄层色谱法(硅胶，在乙酸乙酯中15％甲醇)监视反应。将反应混合物浓缩至干燥，将粗制残余物通过高效液相色谱法(C18-硅胶，用在水中的5-95％乙腈梯度洗脱)纯化，以获得顺-4-[(4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，为白色固体(98mg，86％)。HR-MS(ES，m/z)，计算值C27H26N5O3Cl2[(M+H)+]538.1407，实验值538.1408。
实施例2
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-
哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以类似于实施例1所述方式，4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例1)与N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(栎木棕产品(Oakwood Products))反应，以获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。HR-MS(ES，m/z)计算值C31H35N6O3Cl2[(M+H)+]609.2142，实验值609.2146。
实施例3
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-
甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将甲基乙烯基砜(1.8mL，20.1mmol)加入1-(叔丁基氧基羰基)哌嗪(1.50g，8mmol)在甲醇(84mL)中的溶液。将反应混合物室温搅拌4小时，浓缩至白色固体。通过快速柱色谱法(硅胶，用在二氯甲烷中的1-5％甲醇洗脱)纯化该固体，获得1-叔丁氧基羰基-4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪，为白色固体(2.29g，95％)。
将盐酸(42mL，168mmol，4M，在1，4-二噁烷中)加入1-叔丁氧羰基-4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪(2.29g，7.8mmol)在1，4-二噁烷(42mL)中的冷却溶液。将混合物室温搅拌过夜，然后浓缩，获得1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐，为白色固体(2.05g)。
类似于实施例1所述方式，4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例1)与1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐反应，获得顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C30H34N5O4SCl2[(M+H)+]630.1703，实验值603.1705。
实施例4
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-
哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以类似于实施例1所述方式，4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例1)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，以获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C33H37N6O4Cl2[(M+H)+]651.2248，实验值651.2250。
实施例5
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑
-1-羰基]-哌嗪-2-酮
将4-羟基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1g，4.828mmol，Oakwood Products)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中并且加入碳酸钾(1.668g，12.070mmol)。在室温搅拌15分钟后，加入碘乙烷(0.966mL，12.070mmol)，将反应混合物室温搅拌3天。加入水，将产物用乙酸乙酯(2x)萃取。有机层用水(1x)，盐水(1x)洗涤并通过无水硫酸钠干燥。滤去固体，将滤液真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，用在己烷中的5-50％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，以获得4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(852mg，67％)。
将4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯与内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺反应。以类似于实施例1所述方式，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)计算值C22H18N4OF3Cl2[(M+H)+]481.0805，实验值481.0806。
使用实施例1所述的步骤，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑与光气反应，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。该碳酰氯然后与2-哌嗪酮偶联，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C27H24N6O3F3Cl2[(M+H)+]607.1234，实验值607.1231。
实施例6
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑
-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例5)与1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例3)反应，获得顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C30H32N6O4SF3Cl2[(M+H)+]699.1530，
实验值699.1533。
实施例7
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-
咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例5)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C33H35N7O4F3Cl2[(M+H)+]720.2074，实验值720.2075。
实施例8
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰
基]-哌嗪-2-酮
向4-氯-5-嘧啶羧酸乙酯(5g，21.488mmol，Aldrich)在乙醇(50mL)中的溶液滴加乙醇钠(12mL，32.232mmol，在乙醇中的21％溶液，Aldrich)。当加入乙醇钠时看到沉淀。室温搅拌该反应混合物12小时。然后将反应混合物在～60℃加热2小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。滤去固体，真空浓缩滤液。将残余物通过快速色谱法(120g的硅胶，在己烷中10-50％乙酸乙酯梯度)纯化，获得2，4-二乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.679g)和4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.764g)。
将2，4-二乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯与内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺反应。以类似于实施例1所述方式，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)计算值C23H23N4O2Cl2[(M+H)+]457.1193，实验值457.1193。
使用实施例1所述步骤，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑与光气反应，获得顺4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。该碳酰氯然后与2-哌嗪酮(Alfa)偶联，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C28H29N6O4Cl2[(M+H)+]583.1622，实验值583.1621。
实施例9
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例8)与N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)反应，获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。HR-MS(ES，m/z)计算值C32H37N7O4Cl2[(M+H)+]654.2357，实验值654.2355。
实施例10
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例8)与1-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪二盐酸盐(实施例3)反应，获得顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C31H37N6O5SCl2[(M+H)+]675.1918，实验值675.1914.
实施例11
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例8)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C34H40N7O5Cl2[(M+H)+]696.2463，实验值6962463。
实施例12
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑
-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以类似于实施例1所述方式，4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例8)与内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺反应，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)计算值C22H21N4OSCl2[(M+H)+]459.0808，实验值459.0808。
使用实施例1所述步骤，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑与光气反应，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。然后将该碳酰氯与2-哌嗪酮(Alfa)偶联，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C27H27N6O3SCl2[(M+H)+]585.1237，实验值585.1236。
实施例13
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪
唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12)与N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)反应，获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。HR-MS(ES，m/z)计算值C31H36N7O3SCl2[(M+H)+]656.1972，实验值656.1973。
实施例14
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12)与1-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪二盐酸盐(实施例3)反应，获得顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C30H35N6O4S2Cl2[(M+H)+]677.1533，实验值677.1532。
实施例15
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪
唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C33H38N7O4SCl2[(M+H)+]698.2078，实验值698.2078。
实施例16
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-2-酮
以类似于实施例1所述方式，4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(根据Baxter，R.L.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1990，2963-2966和Dostert，P.等，欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)1982，17，437-444所述步骤制备)与内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺反应，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)计算值C22H21N4OSCl2[(M+H)+]459.0808，实验值459.0808。
使用实施例1所述步骤，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑与光气反应，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。该碳酰氯然后与2-哌嗪酮(Alfa)偶联，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C27H27N6O3Cl2[(M+H)+]553.1516，实验值553.1515。
实施例17
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑
-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例16)与N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)偶联，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。HR-MS(ES，m/z)计算值C31H36N7O3Cl2[(M+H)+]624.2251，实验值624.2253。
实施例18
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例16)与1-(2-甲磺酰基-乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例3)反应，获得顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C30H34N6O4SCl2[(M+H)+]645.1812，实验值645.1814。
实施例19
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑
-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例16)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C33H38N7O4Cl2[(M+H)+]666.2357，实验值666.2358。
实施例20
顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑
-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐
将4-羟基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(3g，13.377mmol，类似于关于制备2-乙基-4-羟基-嘧啶-5-羧酸乙酯所述方式制备，Dostert，P.等，欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)1982，17，437-444)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液缓慢加入氢化钠(800mg，60％，在矿物油中，Aldrich)在二甲基甲酰胺中的冷却至0℃的悬浮液。在加入后，去除冰浴，将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物室温搅拌4小时，然后用饱和氯化铵溶液猝灭。将它用乙酸乙酯(2x)萃取。有机萃取液用盐水(1x)洗涤，通过无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(120g的硅胶，用在己烷中的5-60％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化粗制物，获得4-乙氧基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.12g，30％)。
以类似于实施例1所述方式，2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯与内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺反应，获得顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)计算值C22H21N4OSCl2[(M+H)+]459.0808，实验值459.0808。
使用实施例1所述步骤，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑与光气反应，获得顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。该碳酰氯然后与2-哌嗪酮(Alfa)反应，获得顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)计算值C30H33N6O3Cl2[(M+H)+]595.1986，实验值595.1985。
实施例21
顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪
唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)反应，获得顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)计算值C34H42N7O3Cl2[(M+H)+]666.2721，实验值666.2721。
实施例22
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐
以类似于实施例1所述方式，顺--4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与1-(2-甲磺酰基-乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例3)反应，获得顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)计算值C33H41N6O4SCl2[(M+H)+]687.2282，实验值687.2286。
实施例23
顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪
唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，获得顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C36H44N7O4Cl2[(M+H)+]708.2827，实验值708.2830。
实施例24
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与4-二甲基氨基-哌啶(Aldrich)反应，获得顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C33H41N6O2Cl2[(M+H)+]623.2663，实验值623.2665。
实施例25
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)反应，获得顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C35H42N6O2Cl2[(M+H)+]649.2819，实验值649.2822。
实施例26
顺-1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪
唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与1-乙酰基-哌嗪(Aldrich)反应，获得顺-1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C32H37N6O3Cl2[(M+H)+]623.2299，实验值623.2303。
实施例27
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与1-甲基-哌嗪(Aldrich)反应，获得顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C32H37N6O2Cl2[(M+H)+]595.2350，实验值595.2351。
实施例28
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以类似于关于制备N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐(实施例40)所述的方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪和甲磺酸3-甲磺酰基-丙酯(根据Baerlocher，F.J.等，奥地利化学杂志(Aust.J.Chem.)1999，52，167-172制备)制备1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二盐酸盐。
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二盐酸盐反应，获得顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C34H43N6O4SCl2[(M+H)+]701.2438，实验值701.2439。
实施例29
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例20)与2-哌嗪-1-基-乙醇(Aldrich)反应，获得顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)计算值C32H39N6O3Cl2[(M+H)+]625.2455，实验值625.2457。
实施例30
2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二
氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
使用ChiralPak OD柱，通过手性色谱法分离顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮(实施例23)的对映异构体。洗脱剂：在己烷中的60％乙醇。离开柱的第一个峰是所需对映异构体，2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。LR-MS：708.0[(M+H)+]
实施例31
4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-
咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
使用ChiralPak OD柱，通过手性色谱法分离顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮(实施例20)的对映异构体。洗脱剂：在己烷中的60％乙醇。离开柱的第一个峰是所需对映异构体，4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS：595.2[(M+H)+]
实施例32
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰
基]-哌嗪-2-酮盐酸盐
以类似于实施例1所述方式，将2，4-二乙氧基-5-乙氧甲酰吡啶(使用Nesnow，S.等，医药化学杂志(J.Med.Chem.)1973，16，524所述步骤，制备自2，4-二氯-5-乙氧甲酰吡啶和乙氧钠)与内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺反应，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
使用实施例1所述步骤，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑与光气反应，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。将该碳酰氯然后与2-哌嗪酮(Alfa)偶联，获得顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐。
实施例33
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐
以类似于实施例1所述方式，顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例32)与2-哌嗪-1-基-乙醇(Aldrich)反应，获得顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。
实施例34
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-N-叔丁基-乙酰胺
以类似于关于制备N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐(实施例40)所述方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙酰氯和N-叔丁基胺制备N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐。
以类似于实施例1所述方式，3-乙氧基-噻吩-2-羧酸乙酯(制备自3-羟基-噻吩-2-羧酸)与内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺反应，获得顺-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
使用实施例1所述步骤，顺-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-咪唑与光气反应，获得顺-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。使用装填有R，R-Whelk-O1球形Kromasil硅胶的Modcol弹簧柱(50mm×70cm)，通过手性色谱法(里吉斯技术(Regis Technologies)，洗脱剂：在己烷中的30％二氯甲烷，流速：85mL/min)分离顺-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯的对映异构体，获得所需的2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐反应，获得2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-叔丁基-乙酰胺。LR-MS：6423[(M+H)+]
实施例35
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与2-哌嗪-1-基-乙酰胺盐酸盐(Matrix)反应，获得2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。LR-MS：586.2[(M+H)+]
实施例36
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
以类似于关于制备N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐(实施例40)所述的方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙酰氯和N，N-双-(2-甲氧基-乙基)胺制备N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐。
以类似于实施例1所述方式，2--{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐反应，获得2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS：702.3[(M+H)+]
实施例37
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
以类似于关于制备N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐(实施例40)所述的方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙酰氯和N-甲氧基-N-甲胺制备N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐。
以类似于实施例1所述方式，2--{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐反应，获得2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS：630.3[(M+H)+]。
实施例38
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺
以类似于关于制备N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐(实施例40)所述的方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙酰氯和N-异丙基-N-甲胺制备N-异丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐。
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与N-异丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐反应，获得2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS：642.3[(M+H)+]。
实施例39
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺
以类似于关于制备N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐(实施例40)所述的方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙酰氯和N-(2-氰基乙基)-N-甲胺制备N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐。
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐反应，获得2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS：653.2[(M+H)+]。
实施例40
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-
哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺
将2-甲氧基-1-甲基-乙胺(15mmol，1.15eq)和二异丙基乙胺(17mmol，1.3eq)用二氯甲烷稀释，获得8mL的总体积。以逐份方式将该胺溶液经由注射器加入到氯乙酰氯(13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷却至约-40℃的在密封40mL小瓶中的溶液。将反应混合物在降低的温度下搅拌1小时。然后用1N盐酸将该溶液变酸性，然后用10mL的二氯甲烷稀释。搅动该小瓶并离心。将有机层转移到40mL小瓶中，真空浓缩。将残余物(1.69g，10.21mmol)用10mL二甲基甲酰胺稀释。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.67mmol，0.85eq)和二异丙基乙胺(13.27mmol，1.3eq)。将反应混合物在65℃振荡过夜，真空浓缩。将该粗制残余物溶解在10mL二噁烷和10mL在二噁烷中的4M盐酸中。
室温振荡该溶液过夜，然后离心。去除上清液，将剩余的固体与己烷振荡，然后离心。去除上清液，收集固体，真空干燥，获得N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐.LR-MS：216.4[(M+H)+]。
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐反应，获得顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。LR-MS：658.2[(M+H)+]。
实施例41
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将1-叔丁氧羰基-哌嗪(4.581mmol，0.9eq)和二异丙基乙胺(5.09mmol，1.0eq)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入小瓶，将反应物室温振荡过夜。当反应完成后，将它用二氯甲烷(5mL)稀释，用4mL的1N盐酸洗涤，接着用4mL的10％碳酸钾洗涤。将有机层真空浓缩。将粗制残余物溶解在5mL二噁烷和5mL在二噁烷中的4M盐酸中。将反应混合物室温振荡过夜，然后离心。去除上清液，将剩余固体与己烷振荡，然后离心。去除上清液，收集固体，真空干燥，获得(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮。LR-MS：210.2[(M+H)+]。
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮反应，获得[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS：652.2[(M+H)+]。
实施例42
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
以类似于在实施例41中关于制备(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮所述的方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪和乙基磺酰氯制备乙磺酰基-哌嗪。
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与1-乙磺酰基-哌嗪反应，获得[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS：621.2[(M+H)+]
实施例43
N-(2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑
-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺
将甲磺酰氯(0.7mL，9.0mmol)加入4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.33g，5.8mmol)在吡啶(25.0mL)中的冷却溶液中。搅拌反应物12小时，在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相用1M盐酸、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥并浓缩。使用在二氯甲烷中的0-5％甲醇，通过在硅胶上的快速色谱法纯化粗制残余物，获得4-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.70g，70％)。
向4-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.64g，0.2mmol)在二噁烷(20mL)中的冷却溶液加入盐酸(4M，在二噁烷中，10mL)，将反应物在室温想搅拌12小时并浓缩，获得N-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪二盐酸盐，为白色固体(0.55g，95％)。
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与N-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪二盐酸盐反应，获得N-(2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺。LR-MS：650.1[(M+H)+]。
实施例44
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例34)与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二盐酸盐(实施例28)反应，获得[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS：649.2[(M+H)+]。
实施例45
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例3)反应，获得[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS：635.1[(M+H)+]。
实施例46
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-
羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以类似于实施例1所述方式，2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例28)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，获得2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。LR-MS：656.3[(M+H)+]。
实施例47
体外活性测定
通过HTRF(均相时间分辨荧光)测定测量所述化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，其中重组GST-标记的MDM2与类似p53的MDM2-相互作用区域的肽(Lane等)结合。通过铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链霉抗生物素-缀合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量转移)记录GST-MDM2蛋白和p53-肽(在它的N-末端生物素化)的结合。
试验在黑色平底384-孔平板(Costar)中进行，总体积为40uL，含有：90nM生物素化肽，160ng/mL GST-MDM2，20nM链霉抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液，如下：将在反应缓冲液中的10uL GST-MDM2(640ng/mL工作溶液)加入每个孔。向每个孔加入10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中，1∶5稀释)，振荡混合。向每个孔加入在反应缓冲液中的20uL生物素化p53肽(180nM工作溶液)，在振荡器上混合。在37℃温育1小时。加入在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的20uL链霉抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM链霉抗生物素-APC工作溶液)，室温振荡30分钟，使用能够用于时间分辨荧光的(TRF-capable)平板读数器在665和615nm下(Victor 5，Perkin ElmerWallac)读数。如果没有指定，所述试剂购自Sigma化学公司(Sigma Chemical Co.)。
应用于本发明主题化合物的显示生物学活性的IC50在约0.030uM至约7uM范围内变化。一些实例的具体数据如下：
| 实施例 | IC50(μM) |
| 6 | 2.890 |
| 17 | 0.677 |
| 20 | 0.046 |
| 34 | 0.110 |
| 36 | 0.054 |
Claims (12)
1.式I的化合物
其中
环A是
其中
X1是乙氧基；
X2是氢，
-O-(C1-C6)烷基，
-S-(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基，或
-CF3，并且
Z和Y两者都是氮；
V1和V2是-Cl；
R是
其中
R1是氧代，
-C(O)-(C1-6)烷基，
-C(O)-二甲基异噁唑，
-S(O)2-(C1-C6)烷基，或
-(C1-C6)烷基，其是未取代的或被以下取代一次：
-OH，
-S(O)2-(C1-C6)烷基，
-C(O)-吗啉代，
-C(O)-N[(C1-C6)烷基]2，其中每个烷基独立地是未取代的或被氰基或甲氧基取代一次，
-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，其中所述烷基是未取代的或被甲氧基取代一次，
-C(O)-NH2，
-C(O)-N(C 1-C4烷基)(C 1-C4烷氧基)，或
-NH-S(O)2-(C 1-C6)烷基，并且
n＝1；
及其药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述咪唑啉环的两个氢是彼此处于顺式构型的。
3.选自由下列各项组成的组的化合物：
顺-4-[(4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，和
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。
4.选自由下列各项组成的组的化合物：
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐，
顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺盐酸盐，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐，
顺-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，和
顺-1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。
5.选自由下列各项组成的组的化合物：
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
顺-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
顺-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐，
顺-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-叔丁基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺，
顺-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺，和
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
6.选自由下列各项组成的组的化合物：
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
N-(2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，和
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。
7.药物组合物，其含有根据权利要求1的式I的化合物和药用载体。
8.用于制备权利要求1的化合物的方法，其中
a)式3的化合物
与光气在碱的存在下反应，获得式4的外消旋氨基甲酰氯，
b)式4的外消旋氨基甲酰氯进一步与R-胺反应，获得作为外消旋混合物的相应的式I化合物，和
c)通过手性色谱法分离所述外消旋混合物，获得式I的特定对映异构体；其中V1，V2，R和环A具有权利要求1中给出的含义。
9.根据权利要求8的方法，其中所述碱是三乙胺。
10.根据权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
11.根据权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗实体瘤。
12.根据权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和***肿瘤。
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