CN101366858B - 用于清热泻火、散风止痛药物的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于清热泻火、散风止痛药物的制备方法，它由人工牛黄、薄荷、菊花、荆芥穗、白芷、川芎、栀子、黄连、黄柏、黄芩、大黄、连翘、赤芍、当归、地黄、桔梗、甘草、石膏、冰片十九种中药制成，其制备方法：薄荷、荆芥穗、川芎、当归、菊花提取挥发油；药渣与栀子、黄连、黄柏、赤芍、地黄、甘草、石膏水提取制成清膏；白芷、连翘、黄芩、桔梗打成粗粉，用乙醇为溶媒提取制成清膏；取大黄，超微粉碎成细粉、微米粉、纳米粉的混合粉料；同上述水提、醇提的清膏混合，加入人工牛黄、冰片细粉，喷入上述挥发油，制成片剂或胶囊剂。本发明可提高生物利用度、增强疗效、改善工作环境。

Description

用于清热泻火、散风止痛药物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于清热泻火、散风止痛药物的其制备方法。

背景技术

市场上销售的牛黄上清制剂有丸剂、胶囊、片剂，其中丸剂为6g/丸，每日2次；胶囊为0.3g/粒，每日2次，每次3粒；片剂为0.3g/片，每日2次，每次4片。这些品种在服用剂量、外观、质量、口感、崩解、疗效等方面均有不同程度的缺陷。于是，新的剂型和制备方法的牛黄上清制剂专利相继产生。专利申请号为200510087331.4的牛黄上清微丸及其制备方法是通过采用微晶纤维素、交联聚维酮等新型辅料，用挤出——滚圆法将其制成微丸，可以达到比传统的泛制法、塑制法更好外观形状的牛黄上清丸，不但外观光滑整齐、口感好，而且比水泛丸崩解快。

另一个有关的专利是申请号为01100875.x的纳米牛黄上清制剂药物及其制备方法，该专利是采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流、喷雾干燥技术将处方中的各种药材变成纳米级粉粒径，从而达到提高药物生物利用度和治疗效果的目的。

本发明不同于上述两个申请专利之处在于：本发明将处方中的19味中药材采用四种处理方法，即人工牛黄、冰片分别粉碎成细粉；大黄超微粉碎成细粉、微米粉、纳米粉；薄荷、荆芥穗、川芎、当归、菊花用蒸馏法提取挥发油；白芷、连翘、黄芩、桔梗用乙醇提取有效成分；栀子、黄连、黄柏、赤芍、地黄、甘草、石膏用水提取浸膏；将四种方法的中间体制成片剂/胶囊/颗粒剂。

本发明与200510087331.4的牛黄上清微丸及制备方法相比，其药材处理方法不同。本发明的大黄采用超微粉碎主要是由于大黄中含有对热不稳定的蒽醌类化学成分，采用超微粉碎后可增加其溶出速率，提高大黄利用率，并在加强泻下作用、对多种细菌抑制作用、抗炎作用方面有明显增强，从而治疗急性咽炎、急性扁桃体炎、牙龈炎取得更好的效果。

本发明将白芷、连翘、黄芩、桔梗采用乙醇提取其有效活性成分较之于蒸馏法提取白芷、连翘和水提法提取黄芩、桔梗有独到之处。白芷是伞形科植物白芷、抗白芷的干燥根，欧前胡素是其主要有效活性成分之一，欧前胡素为香豆素类成分，在解热镇痛、抗炎、平喘、降压、抗菌、解痉方面有疗效(郑虎占、佘靖等，《中药现代研究与应用》，1997.1511)。研究表明，用50％或70％的乙醇提取总香豆素和欧前胡素收得率相当并相对较高。

连翘是木犀科植物连翘Forsythia suspensa(Thunb.)Vahl的干燥果实，具有清热解毒、消肿散结功效，主要含有两类成分，一类是苯乙醇类，是连翘中的抑菌成分，以连翘酯苷类为主；另一类是木质素类，具有清热作用，有连翘苷和连翘素。本发明采用醇提连翘方法，得连翘干浸膏(总固体)优于水提，且所含连翘苷、连翘酯苷类成分较高，从而可达到降低杂质数量，提高抗感染、解热治疗效果。

黄芩是唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，具有清热燥湿、泄火解毒的功效，主要成分为黄酮类化合物，其提取方法有水提法和醇提法，但水提法多限于苷类，且淀粉、鞣质、树脂等水溶性无效成分也被提出，而采用醇提方法可以提高总黄酮收得率，使黄酮类成分在抗病毒、抗菌、抗氧自由基方面作用更强，从而达到提高疗效的目的。桔梗是桔梗科植物Platycodon grandiflorm(Jacq)A.DC.的干燥根，具有化痰止咳、利咽开音、宣畅肺气、排脓消疡的功效，主要含有三萜皂苷、黄酮类化合物、酚类化合物，用醇可以提取这些有效活性中的大部分有效物质，从而更好地发挥免疫调节、抗炎、祛痰、止咽痛的治疗作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于清热泻火、散风止痛药物的制备方法。

本发明是这样来实现的，它是由下列重量份的原料药制备而成：

人工牛黄1—5  薄荷35—55  菊花45—70 荆芥穗15—35

白芷15—35    川芎15—35  黄芩60—88 大黄90—140

栀子60—88    黄连15—35  黄柏9—20  连翘60—88

赤芍15—35  当归60—88   地黄80—110  桔梗15—35

甘草9—20   石膏90—140  冰片9—20

取薄荷、荆芥穗、川芎、当归、菊花，蒸馏提取挥发油、蒸馏后的水溶液另器收集备用；取上述药渣与栀子、黄连、黄柏、赤芍、地黄、甘草、石膏加水煎煮2—3次，每次1—3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩至55℃时测相对密度为1.32—1.36的清膏，备用；取白芷、连翘、黄芩、桔梗打成粗粉，用50％—85％的乙醇为溶媒提取，回收乙醇，减压浓缩至55℃时测相对密度为1.20—1.36的清膏，备用；冰片、人工牛黄分别粉碎成细粉，过120目筛，备用；取大黄，超微粉碎成0.1μm—10μm粒径的微米粉和小于0.1μm的纳米粉混合粉料，并按不少于95％的得粉率留取备用；将上述水提、醇提的清膏混合，把大黄粉料和辅料加入到混合清膏中，制粒，80℃以下干燥，加入人工牛黄、冰片细粉混匀，喷入用乙醇溶解的上述挥发油，过筛，混匀，制成片剂。

将上述水提、醇提的清膏混合，把大黄粉料加入到混合清膏中，80℃以下干燥，粉碎成细粉，加入人工牛黄、冰片细粉，混匀，喷入用乙醇溶解的上述挥发油，过筛，混匀，装入空心胶囊，得胶囊剂。

本发明的提取方法亦如：取薄荷、荆芥穗、白芷、川芎、当归、菊花、连翘，分别提取挥发油，蒸馏液另器保存，备用；药渣与栀子、黄连、黄柏、黄芩、赤芍、地黄、桔梗、甘草、石膏用水提取2—3次，每次1—3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至55℃时测相对密度为1.32—1.36的清膏，备用。

所述的大黄混合粉是以粒径为10～150μm为主的细粉；人工牛黄、冰片为过120目筛的普通细粉。

所述的大黄混合粉料是以粒径为0.1～10μm为主的微米粉。

所述的大黄混合粉料是以粒径小于0.1μm为主的纳米粉。

所述的大黄混合粉料是由细粉、微米粉、纳米粉三种粉粒中的至少两种粉粒组成。

本发明的优点是：在两个方面做了创新和改进，一是对大黄采用超微粉碎技术，即能提高药材的利用率，也能增加大黄的溶出速率，由于大黄不经过加热提取，蒽醌类化学成分不被破坏，从而更好地发挥治疗急慢咽炎、急性扁桃体炎、牙龈炎的作用，从而达到快速抗菌消炎的效果。另一改进之处在于将白芷、连翘、黄芩、桔梗将原来分别由蒸馏法和水提法改为醇提，醇溶性有效成分充分溶出，其中所含的总香豆素、欧前胡素、连翘酯苷、连翘苷、连翘素、黄芩总黄酮、三萜皂苷、酚类化合物活性成分含量高，而水溶性杂质成分不被溶出或溶出较少，在减少服用剂量、提高疗效、减少不良反应方面可以发挥更好作用。

具体实施方式

实施例1

取薄荷、荆芥穗、川芎、当归、菊花，蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用；取上述药渣与栀子、黄连、黄柏、赤芍、地黄、甘草、石膏加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩至55℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；取白芷、连翘、黄芩、桔梗打成粗粉，用70％的乙醇为溶媒，用渗漉法提取，回收乙醇，减压浓缩至55℃时测相对密度为1.30的清膏，备用；冰片、人工牛黄分别粉碎成细粉，过120目筛，备用；取大黄，超微粉碎成0.1μm—10μm粒径的微米粉和小于0.1μm的纳米粉混合粉料，并按不少于95％的得粉率留取备用；将水提的稠膏和醇提的清膏混合，把大黄粉料和微晶纤维素加入到混合清膏中，制粒，80℃以下干燥，加入人工牛黄、冰片细粉，喷入用乙醇溶解的挥发油，过筛，混匀，制成片剂。

实验1牛黄上清在体内抗感染作用

取昆明种小鼠80只，18～22g，健康wistar大鼠，体重180～220g，雌雄各半。将小鼠随机分为5组，对照组老牛黄上清(0.3g/kg)，本发明(新)牛黄上清制剂组(0.3g/kg)，本发明(新)牛黄上清组(大)(0.6g/kg)3个剂量组，盐酸小蘖碱组(0.3g/kg)。各给药组均腹腔注射给药，给药体积为0.2ml/10g，每日一次，连续给药三天，对照组给予等量的生理盐水。末给药后1小时，按预实验剂量腹腔注射绿脓杆菌(0.2ml/10g)，记录注射细菌后72小时动物死亡数，计算死亡率，大肠杆菌(0.2ml/10g)、金黄色葡萄球菌(0.1ml/10g)实验过程与此相同，结果见表1。

表1 牛黄上清抗细菌(绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌)感染实验

注：*P<0.05、**P<0.01，对照组相比。(1)绿脓杆菌感染；(2)大肠杆菌感染；(3)金黄色葡萄球菌感染。

实验结果表明，本发明制备方法的产品在抗感染方面优于原有的老制剂和阳性对照组，与上述2组及空白对照组比较有显著性差异和非常显著性差异。

实施例2

取薄荷、荆芥穗、川芎、当归、菊花，分别提取挥发油、蒸馏后的水溶液另器收集备用；取上述药渣与栀子、黄连、黄柏、赤芍、地黄、甘草、石膏加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩至55℃时测相对密度为1.32的清膏，备用；取白芷、连翘、黄芩、桔梗打成粗粉，用65％的乙醇为溶媒，回流提取，回收乙醇，减压浓缩至55℃时测相对密度为1.32的清膏，备用；取冰片、人工牛黄分别粉碎成细粉，过120目筛，备用；取大黄超微粉碎成0.1μm—10μm粒径的微米粉和小于0.1μm的纳米粉混合粉料，并按不少于95％的得粉率留取备用；将水提的清膏和醇提的清膏混合，把大黄粉料加入到上述混合清膏中，80℃以下干燥，粉碎成细粉，加入人工牛黄、冰片细粉，混匀，喷入用乙醇溶解的挥发油，过筛，混匀，装入空心胶囊，得胶囊剂。

实验2 新老牛黄上清对家兔内毒素发热模型的解热作用

实验室适应饲养3日后，挑选合格家兔(一日内间隔1小时连续两次测得肛温变化不超过0.3℃者)随机分为5组；对照组；老牛黄上清(0.50g/kg)、新牛黄上清(0.50g/kg)、新牛黄上清(1.0g/kg)3个组；阳性对照清开灵组(12.5ml/kg)。各给药组实验当日均腹腔注射给药一次，给药体积为0.2ml/10g，对照组给予等量生理盐水。

实验前10h开始禁食，排空直肠后测量肛温两次，每次间隔一小时，取平均值作为基础体温。然后各给药组分别腹腔注射药物，对照组腹腔注射同体积生理盐水。末次给药后1小时，左侧耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素溶液，注射剂量为10EU/kg，分别测量给内毒素后1、2、3、4、6小时家兔的肛温，计算各测定点家兔体温的升高值，并进行比较，结果见表2。

表2 新老牛黄上清对内毒素所致家兔发热的解热作用

注：同对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。

结果表明，新老牛黄上清制剂组及清开灵注射给药组均可明显抑制内毒素所致家兔体温升高，且发明组优于老牛黄上清制剂，与对照组相比有显著性差异。

实验3 大黄粉碎收得率

结果表明，超微粉碎得粉率比传统粉碎高，药材利用率高，粉尘小，环境保护好，具有社会经济双重意义。

实验4 不同工艺处理大黄对排便作用的影响

取小鼠48只，随机分成4组，即空白对照组、地芬诺酯便秘模型组、新牛黄上清组、老牛黄上清组。小鼠禁食12h后，空白对照组给予等容积蒸馏水，其余各组动物分别灌胃(ig)给予复方地芬诺酯(10mg/kg)，复制小鼠便秘模型，给药体积为0.2ml/10g。造模后30min，老制剂组、新制剂组分别按表4所列剂量ig给予相应药物，空白对照组和便秘模型组ig给予等容积墨汁，灌胃体积均为0.2ml/10g。灌胃给药后将小鼠单笼饲养，正常饮食进水，记录观察每只小鼠首粒排便时间，6h内排便粒数及6h内排便重量。

实验数据符合正态分布、方差齐者用方差分析或t检验进行统计学处理，方差不齐者t检验，不符合正态分布的用秩和检验(以下均同)，实验结果见表4。

表4 新老牛黄上清制剂对地芬诺酯致便秘小鼠排便功能的影响(x±s，n＝12)

注：模型组与空白组比较，△△P<0.01；给药组与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05

结果表明，给小鼠ig复方地芬诺酯可造成小鼠便秘模型，便秘模型组与空白对照组比较，首便时间显著延长，6h内排便粒数和6h内排便重量显著减少，差异有非常显著性意义(P<0.01)，说明造模成功。新制剂组与便秘模型组比较，首粒排便时间缩短，差异有非常显著性意义(P<0.01)；6h内排便粒数显著增多，差异有显著性意义(P<0.05)，6h内排便重量显著增多，差异有非常显著性意义(P<0.01)，说明新制剂能促进和增加小鼠的排便。

老制剂组与模型组比较，首便时间差异无显著意义(P<0.05)，表明老制剂能缩短排便时间的作用不明显，可能与药物发挥疗效的作用较为缓慢有关；老制剂组的动物，6h内排便粒数有所增多，但与模型组比较，经统计学处理，差异无显著性意义(P<0.05)；主要是由于动物粪便粒数大小差异较大，故我们又测定了各组动物6h内排便重量。

老制剂能使小鼠6h内排便重量增加，与模型组比较，经统计学处理，差异有显著性意义(P<0.05)，与新制剂比较作用弱，也有显著性意义(P<0.05)。

Claims (3)

1.一种用于清热泻火、散风止痛药物的制备方法，其原料药为重量份的：

其特征在于：

A、取薄荷、荆芥穗、川芎、当归、菊花，蒸馏提取挥发油、蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油备用；

B、取A步骤的药渣与栀子、黄连、黄柏、赤芍、地黄、甘草、石膏加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩至55℃时测相对密度为1.32-1.36的清膏，备用；

C、取白芷、连翘、黄芩、桔梗打成粗粉，用50％-85％的乙醇为溶媒提取，回收乙醇，减压浓缩至55℃时测相对密度为1.20-1.36的清膏，备用；

D、取冰片、人工牛黄分别粉碎成细粉，过120目筛，备用；

E、取大黄，超微粉碎成0.1μm-10μm粒径的微米粉和小于0.1μm的纳米粉混合粉料，并按不少于95％的得粉率留取备用；

F、将步骤B和步骤C的清膏混合，把步骤E粉料加入到B、C的混合清膏中，80℃以下干燥，粉碎成细粉，加入人工牛黄、冰片细粉，喷入用乙醇溶解的步骤A的挥发油，过筛，混匀，制成片剂或装入空心胶囊。

2.如权利要求1所述的一种用于清热泻火、散风止痛药物的制备方法，其特征在于：所述的大黄混合粉料是以粒径为0.1～10μm为主的微米粉。

3.如权利要求1所述的一种用于清热泻火、散风止痛药物的制备方法，其特征在于：所述的大黄混合粉料是以粒径小于0.1μm为主的纳米粉。