CN101361713B - 姜黄素纳米结晶制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种姜黄素纳米结晶制剂及其制备方法。该制剂由姜黄素、表面活性剂组成，可制成冻干粉并用于口服给药。纳米结晶可以增大姜黄素的溶解度、促进其在胃肠道的吸收、提高生物利用度。本发明中姜黄素纳米结晶的胃肠道吸收效率显著高于姜黄素胶束制剂，从而改善姜黄素的口服吸收，提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种姜黄素纳米结晶制剂及其制备方法。
背景技术
姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属(curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种天然有效成分，分子式为C21H20O6。药理实验表明姜黄素除具有抗炎、抗癌、抗氧化作用外，还具有保护肾脏、抑制肺纤维化、抑制肝纤维化、帮助肌肉损伤修复、治疗白内障、抗寄生虫病等多种药理作用，且毒副作用小，使用安全，有良好的临床应用前景。但姜黄素几乎不溶于水，在多种油中的溶解度也不理想，因此经胃肠道吸收少，口服生物利用度低，而注射给药使用不方便，病人不能自主给药，顺应性差。因此目前改善姜黄素的口服吸收是扩大姜黄素临床应用、使其进一步规模化生产的瓶颈。
纳米结晶混悬液(nanocrystalline suspensions)是一种不用载体材料，只在少量表面活性剂的水溶液中将药物直接分散制备成的纳米胶体给药***，其主要制备方法是粉碎，即将晶型或无定型药物，通过湿磨(wet milling)、高压乳匀(high pressurehomogenization)、微流态化(microfluidization)等方法制成。与其他纳米制剂相比，口服纳米结晶混悬液有其自身的优点：适用于水油都不溶的化合物，解决了非溶解必需的药物传送问题；冻干纳米结晶混悬液可解决物理或化学不相容问题，重建后粒子能恢复原始粒径；致密的固体粒子载药量大，适合大剂量给药，而且同时高载药量可减少给药体积；既可以提高溶出度也可以提高溶解度，还可以增加黏附性，能解决许多与口服生物利用度低相关的问题；形成亚稳定型或无定型以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象使物理化学稳定性得以提高。此外，通过对稳定剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，尤其适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种姜黄素纳米结晶制剂及其制备方法。
术语说明
高压乳匀法：将含有药物的脂质分散在高温表面活性剂溶液中，用搅拌器搅拌形成初乳，然后在脂质熔点以上进行高压乳匀，最后降温形成纳米结晶制剂。
本发明是由如下技术方案实现的：
本发明的姜黄素纳米结晶制剂，原料组成如下，均为重量份：
姜黄素200份，表面活性剂100～300份；
上述表面活性剂选自吐温80、泊洛沙姆、磷脂酰胆碱或卵磷脂、聚乙烯吡洛烷酮(PVP)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、泰洛沙姆、胆酸钠、牛黄胆酸钠或聚乙二醇中的一种或多种。
优选的，原料组成为：
姜黄素200重量份，吐温80100重量份。
优选的，原料组成为：
姜黄素200重量份，吐温80300重量份。
优选的，原料组成为：
姜黄素200重量份，吐温80200重量份。
本发明的姜黄素纳米结晶制剂的制备方法如下：
(1)将表面活性剂0.25-10重量份溶解于100体积份蒸馏水中作为分散介质，得溶液A；
(2)将姜黄素0.5-10重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得混悬液B；
(3)将混悬液B1000rpm高速剪切1-3min，得初乳C；
(4)将初乳C采用高压乳匀法在1000bar-2000bar下分别循环2-10次，即得姜黄素纳米结晶混悬液。不同的循环压力及次数可得到不同粒径的纳米粒。
制备冻干制剂，继续如下步骤：
(5)将上述姜黄素纳米结晶混悬液进行微孔滤膜过滤后，再加入0.5-10重量份冻干保护剂冻干即得冻干制剂。
步骤(5)所述的冻干保护剂选自下列之一：葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。
上述重量份和体积份的关系为：g/ml。
为了改善姜黄素的口服吸收，提高其生物利用度，本发明选择适当的表面活性剂将其制备成姜黄素纳米结晶。所采用的表面活性和冻干保护剂均为药剂学上广泛应用的药剂辅料，具有无毒、无刺激性、生物相容性好的的特性。通过处方筛选和优化，选择适当的表面活性剂及浓度，在适当的压力下循环数次即可形成姜黄素纳米结晶。取姜黄素纳米结晶混悬液适量，滴加于铜网上，用2％磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下(TEM)下观察，为圆整的类球形实体粒子，表面光滑，粒径30-500nm之间，根据粒子的大小和形态可以判定该制剂为纳米结晶。
姜黄素在水中的溶解度很低(远小于0.7μg/ml)，本发明所选择的表面活性剂将姜黄素制备成纳米结晶后，姜黄素在水中的溶解度显著提高(大于100倍)。
初步动物实验——大鼠在体肠循环实验表明：姜黄素纳米结晶混悬液对肠道粘膜的通透性远大于姜黄素分散于0.4％羧甲基纤维素钠溶液形成的混悬液，肠循环6小时姜黄素纳米结晶的药物吸收是对照姜黄素混悬液的2-6倍。
姜黄素纳米结晶混悬液制备简单，将其通过一定大小粒径的微孔滤膜过滤后，加入冻干保护剂，冷冻干燥，可使纳米粒在载体材料中均匀分散，大大提高了制剂的稳定性，能够更好的促进药物的溶解与吸收。
附图说明
图1是姜黄素与PVP(作为稳定剂)形成的纳米结晶混悬液的透射电镜照片(×30000)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。
实施例1：
精密称取吐温80和卵磷脂(摩尔比3:1)共1g，加至200ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液A)。加入姜黄素1g，超声分散均匀，得混悬液B。继续采用高速剪切机(DIAX900，Germany)1000rpm剪切1min，制得初乳C。然后将初乳在高压乳匀机中150bar下循环2次，500bar下循环5次，1500bar或1300bar20次，即得姜黄素纳米结晶混悬液。
取混悬液适量，滴加于铜网上，用2％磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下(TEM)下观察，为圆整的类球形实体粒子，表面光滑，粒径30-500nm之间，根据粒子的大小和形态可以判定该制剂为纳米结晶。
以上制备的混悬液加入2g甘露醇后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得姜黄素纳米结晶冻干制剂。
实施例2：
精密称取0.5g泊洛沙姆(F68)，0.6g磷脂酰胆碱，0.25g胆酸钠，5g甘露醇于100ml蒸馏水中，加入1.5g的姜黄素粉末，10000rpm高速剪切1min，制得初乳，然后将初乳在高压乳匀机中1500bar下循环10次，即得姜黄素纳米结晶混悬液。
量取上述混悬液2ml于10ml的西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h即得。
实施例3：
精密称取0.3g吐温80，0.3g泊洛沙姆(F68)，0.05g胆酸钠于100ml蒸馏水中，加入1g的姜黄素粉末，10000rpm高速剪切1min，制得初乳，然后将初乳在高压乳匀机中1500bar下循环10次，即得姜黄素纳米结晶混悬液。
量取2ml制备的混悬液加入0.1g蔗糖后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得姜黄素纳米结晶冻干制剂。
实施例4：
精密称取1g聚乙烯吡洛烷酮(PVP)于100ml蒸馏水中，加入1g姜黄素粉末，10000rpm高速剪切1min，制得初乳，然后将初乳在高压乳匀机中1500bar下循环10次，即得姜黄素纳米结晶混悬液。
量取2ml制备的混悬液加入0.2g乳糖后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得姜黄素纳米结晶冻干制剂。
Claims (3)
1.一种姜黄素纳米结晶制剂的制备方法，步骤如下：
(1)将表面活性剂0.25-10重量份溶解于100体积份蒸馏水中作为分散介质，得溶液A；
(2)将姜黄素0.5-10重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得混悬液B；
(3)将混悬液B 1000rpm高速剪切1-3min，得初乳C；
(4)将初乳C采用高压乳匀法在1000bar-2000bar下分别循环2-10次，即得姜黄素纳米结晶混悬液；
上述步骤中重量份和体积份的关系为：g/ml；
步骤(1)中表面活性剂选自吐温80、泊洛沙姆、磷脂酰胆碱或卵磷脂、聚乙烯吡洛烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、泰洛沙姆、胆酸钠、牛黄胆酸钠或聚乙二醇中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的姜黄素纳米结晶制剂的制备方法，其特征在于制备冻干制剂，继续如下步骤：
(5)将上述姜黄素纳米结晶混悬液进行微孔滤膜过滤后，再加入0.5-10重量份冻干保护剂冻干即得冻干制剂。
3.如权利要求2所述的姜黄素纳米结晶制剂的制备方法，其特征在于步骤(5)所述的冻干保护剂选自下列之一：葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。
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