CN101343361B - 一种基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种生物可降解的pH敏感水凝胶的制备方法。其首先是以乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和二胺(DA)为原料，采用溶液热缩聚法直接制得含多元环状酰亚胺的共聚物(EDTAh-DA-Imide)，然后加入交联剂进行交联反应，生成具有pH敏感的生物可降解水凝胶。该方法具有合成路线短、方法简单且无需催化剂的优点。
Description
技术领域：
本发明涉及高分子材料领域，更具体涉及一种生物可降解性pH敏感水凝胶的制备方法。
背景技术：
水凝胶是一种可被水溶胀的半固态交联聚合物网络，通常具有以下性质：(1)极其优良的亲水性和吸水性；(2)吸水后具有与机体组织形态相似、柔软、润滑的表面，从而提供了与机体组织表面亲和的环境，具有良好的生物相容性；(3)遇水或消化液发生膨胀形成凝胶屏障而具有控制药物溶出的性质(Ratner BD，Hoffman AS.Synthetichydrogels for biomedical applications(生物医用合成水凝胶).Washington，DC：AmericanChemical Society.1976；1-36)。理想的水凝胶应具有大量的亲水性基团和可控的交联程度，从而形成亲水性的网络。
水凝胶主要是由天然高分子材料和人工合成可降解生物高分子材料制成。天然高分子材料主要有明胶、骨胶原、壳聚糖、海藻酸钠和琼脂糖等。这些天然材料由于生物相容性相对较好，无毒，而受到许多科学研究者重视。但是，由于其物理性能有一定的范围限制，使它们的应用范围缩小。人工合成高分子材料主要有聚丙烯酸及其衍生物、聚环氧乙烷及其共聚物、聚乙烯醇、多磷酸盐和多肽等。其中，聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸类和聚乙烯醇类等主要是依赖双键的自由基反应形成以C-C连接为主的交联网络，这种以C-C连接的交联网络通常都是不可降解的。而基于氨基酸的生物可降解的聚氨基酸或多肽类水凝胶的pH敏感性或生物相容性有待进一步改善(姚康德.《智能材料》.天津：天津大学出版社.1996；269；Giammona等.J Controlled Release.1996；41(3)：195-203；Kunioka等.J Environ Polym Degrad.1996；4(2)：125-129；Denis等.J Polym Science，Part A：PolymChemistry.1996；34(10)：2019-2027.)
我们曾设计和制备了一类基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝胶材料，并建立了一套制备该水凝胶的制备方法(罗彦凤等.一类基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料及用途.200710092614.7，2007.08.27)。该水凝胶的制备方法包括三个步骤是：(1)首先是采用乙二胺四乙酸酐(EDTAh)与二胺(DA)通过酰胺化反应生成EDTAh-DA直链共聚物(pEDTAh-DA)；(2)然后，将纯化得到的pEDTAh-DA在加热条件下发生分子内脱水生成含多元酰亚胺的共聚物EDTAh-DA-Imide；(3)最后，EDTAh-DA-Imide与交联剂反应生成具有pH敏感性的交联产物。这种水凝胶具有良好生物相容性、生物可降解性和pH敏感性，可望成为一种新型的智能水凝胶药物释放材料。
发明内容：
本发明的目的在于公开一种制备基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝胶材料的制备方法，这种方法与已公开的制备方法(罗彦凤等.一类基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料及用途.200710092614.7，2007.08.27)相比，具有合成路线更短，方法更简单，且无需催化剂的优点。
本发明提供的制备基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝胶材料的制备过程包括两个步骤：
①乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和二胺(DA)通过溶液热缩聚法直接形成含多元环状酰亚胺的共聚物(pEDTAh-DA-Imide)；
②由步骤①制得的含多元环状酰亚胺的共聚物(pEDTAh-BDA-Imide)与交联剂反应生成可生物降解的pH敏感水凝胶材料，即基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料。
在步骤①中，乙二胺四乙酸酐(EDTAh)是一种脂肪族二元酸酐。EDTAh水解后生成乙二胺四乙酸(EDTA)，其结构式为：
EDTA是一种目前已证明可被人体完全***的物质，广泛用于人体螯合排毒。在本发明中，EDTAh与二胺形成的酰胺键在酶或水的作用下断键生成EDTA和铵盐(在生理pH值条件下，胺以铵盐的形式存在。)。所用的二胺(DA)的通式为H2N-R-NH2，其中R为烷基或芳基，包括乙二胺(EDA)、丙二胺(PDA)、丁二胺(BDA)或己二胺(HAD)等脂肪族二胺和对苯二胺、间苯二胺等芳香族二胺。EDTAh与DA反应的反应体系为溶液反应体系，要求所用的溶剂能同时溶解EDTAh和DA，且沸点不低于180℃。这样的溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)等。与已公开的制备方法相比(罗彦凤等.一类基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料及用途.200710092614.7，2007.08.27)，本发明采用溶液热缩聚法一步制备pEDTAh-BDA-Imide，消除了EDTAh-DA直链共聚物(pEDTAh-DA)的制备和纯化，从而使合成过程更简单、周期更短。通过高温直接溶液脱水实现环状酰亚胺的形成，无需任何催化剂。调节反应温度和反应时间可调节pEDTAh-BDA-Imide中酰亚胺化程度。升高反应温度和延长反应时间可使酰亚胺化程度趋于完全；而降低反应温度或缩短反应时间，可实现部分酰亚胺化，从而使pEDTAh-BDA-Imide侧链中含少量-COOH。此外，溶液热缩聚反应体系的粘度低，使酰亚胺形成过程中产生的水能及时排除，不会导致因水长时间残存体系中而导致的分子量降解，有助于生成高分子量的聚酰亚胺。因此，在本发明中，根据二胺的不同，EDTAh与DA的溶液反应体系在25℃-100℃反应3-10小时，然后在120℃-160℃反应1-6小时，最后在160℃-220℃反应2-8小时。为了得到尽可能高的分子量，EDTAh与DA的摩尔用量相同
与酸酐基团相似，酰亚胺是一种反应活性很高的基团，极容易与含活泼氢的基团如-NH2和-OH发生反应，酰亚胺断键分别生成含两个酰胺的结构，和含一个酰胺键、一个酯键的结构。因此，共聚物EDTAh-DA-Imide中的环状酰亚胺基可部分或完全与含多个活泼氢的物质发生交联反应，生成含不同侧链基团的交联共聚物，即生成本发明的目的产物——基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料。这些含活泼氢的交联剂包括二元胺，多元胺，醇胺，二元醇，多元醇等。根据交联剂的不同，反应温度控制在-10℃～80℃，交联剂的用量需根据EDTAh-DA-Imide的聚合度n来确定，要求加入的交联剂量足以打开EDTAh-DA-Imide中所有的酰亚胺环并能将两个EDTAh-DA-Imide分子偶联在一起形成交联的网络结构，同时还必须有游离的-NH2或-OH或-COOH存在，以提供交联物合适的pH敏感性。因此，交联剂的用量应该为EDTAh-DA-Imide摩尔用量的n～2n倍，n为聚合度，n≥2。
综上所述，采用本发明公开的制备方法可制得基于乙二胺四乙酸酐的生物可降解水凝胶材料，且制备方法简单、易行，无需催化剂。
附图说明：
图1：实施例1制得的EDTAh-BDA-Imide的红外光谱图(KBr压片法，仪器：PE GX型红外光谱仪)
其中1736.40cm-1和1678.30cm-1为六元环状酰亚胺基团的特征吸收峰。
图2：实施例3所制备的BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA水凝胶的pH敏感性
当介质pH值高于5时，该水凝胶的溶胀比基本保持在9％左右；当介质pH值从5降到2时，该水凝胶的溶胀比从9％升到了24.8％；尤其地，当介质pH值从3降到2时，该水凝胶的溶胀比从13％陡升高24.8％，表现出明显的pH敏感性。
具体实施方式：
所举实施例是为了更好地说明本发明的内容，但并不是本发明的内容仅囿于所举实施例，所以熟悉本领域的技术人员清楚在不偏离本发明的精神或者本质特征的情况下，可以对原料的配比、材料的结构和操作条件等进行合适的修改，因此，认为现有的公开的实施方案在所有方面为说明性的，而不是限制性的。
实施例分为两部分：第一部分，多元酰亚胺共聚物(pEDTAh-DA-Imide)的制备；第二部分，基于EDTAh的水凝胶材料的制备。
第一部分：多元酰亚胺共聚物(pEDTAh-DA-Imide)的制备
实施例1：乙二胺四乙酸酐(EDTAh)与丁二胺(BDA)反应制备多元酰亚胺共聚物(pEDTAh-BDA-Imide)
取0.1mol(25.6250g)EDTAh溶解于250mLN-甲基吡咯烷酮(NMP)中，氮气保护下加入0.1mol BDA。在40℃反应8小时后，再在150℃反应2小时，180℃反应2小时。反应结束后，将反应液倒入无水乙醇中沉淀，多次洗涤，真空干燥得到23.7542g纯净的多元酰亚胺共聚物(pEDTAh-BDA-Imide)，其红外光谱图如附图1所示，Mn＝9300(GPC测定)，聚合度n≈30。
实施例2：乙二胺四乙酸酐(EDTAh)与己二胺(HDA)反应制备多元酰亚胺共聚物(pEDTAh-HDA-Imide)
取0.1mol(25.6250g)EDTAh溶解于250mLNMP中，氮气保护下加入0.1mol HDA。在80℃反应3小时后，再在160℃反应3小时，190℃反应2小时。反应结束后，将反应液倒入无水乙醇中沉淀，多次洗涤，真空干燥得到29.2574g纯净的多元酰亚胺共聚物
(pEDTAh-HDA-Imide)，Mn＝8100(GPC测定)，聚合度n≈24。
第二部分：基于EDTAh的水凝胶材料的制备
实施例3：以实施例1产物pEDTAh-BDA-Imide为原料，丁二胺(BDA)为交联剂制备丁二胺交联的基于EDTAh的水凝胶材料(BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA)
将1.2389克(约0.1332mmol)实施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mLDMSO中，溶解完全后，在磁力搅拌下滴加入450μL丁二胺(BDA)(约4.86mmol)；滴加完毕后，搅拌20分钟，室温静止过夜。将反应液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗去溶剂、未反应的BDA和小分子聚合物。真空干燥得到1.1892g交联网络聚合物BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA，该网络聚合物的pH敏感性如附图2所示。
实例4：以实施例1产物pEDTAh-BDA-Imide为原料，乙醇胺(EOA)为交联剂制备乙醇胺交联的基于EDTAh的水凝胶材料(EOA-crosslinked-pEDTAh-BDA)
取1.2290克(约0.1322mmol)实施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mLDMF中，溶解完全后，在磁力搅拌的条件下滴加入320μL乙醇胺(EOA)(约4.98mmol)，反应温度40℃。滴加完毕后，搅拌20分钟，40℃下静置8小时。反应完成后，将反应液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗去溶剂、未反应的EOA和小分子聚合物。真空干燥得到1.1028gEOA-crosslinked-pEDTAh-BDA交联网络聚合物。
实例5：以实施例1产物pEDTAh-BDA-Imide为原料，丁二醇(BDO)为交联剂制备丁二醇交联的基于EDTAh的水凝胶材料(BDO-crosslinked-pEDTAh-BDA)
取1.2378克(约0.1331mmol)实施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mLDMF中，溶解完全后，在磁力搅拌的条件下滴加入420μL丁二醇(BDO)(约4.43mmol)，反应温度60℃。滴加完毕后，搅拌20分钟，60℃下静置12小时。反应完成后，将反应液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗去溶剂、未反应的BDO和小分子聚合物。真空干燥得到1.1142gBDO-crosslinked-pEDTAh-BDA交联网络聚合物。
实例6：以实施例2产物pEDTAh-HDA-Imide为原料，丁二胺(BDA)为交联剂制备丁二胺交联的基于EDTAh的水凝胶材料(BDA-crosslinked-pEDTAh-HDA)
取1.4022克(约0.1731mmol)实例2所得到的pEDTAh-HDA-Imide溶解于14.0mLDMSO中，溶解完全后，在磁力搅拌的条件下滴加入420μL丁二胺(BDA)(约mmol)，反应温度40℃。滴加完毕后，搅拌20分钟，40℃下静置6小时。反应完成后，将反应液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗去溶剂、未反应的BDA和小分子聚合物。真空干燥得到1.3642gBDA-crosslinked-pEDTAh-HDA交联网络聚合物。
实例7：以实施例2产物pEDTAh-HDA-Imide为原料，丁二胺(BDA)和乙醇胺(EOA)为交联剂制备丁二胺和乙醇胺交联的基于EDTAh的水凝胶材料(BDAEOA-crosslinked-pEDTAh-HDA)
取1.4008克(约0.1729mmol)实例2所得到的pEDTAh-HDA-Imide溶解于14.0mLDMSO中，溶解完全后，在磁力搅拌的条件下滴加入385μL丁二胺(BDA)(约4.15mmol)和250μL乙醇胺(EOA)(约3.89mmol)，反应温度60℃。滴加完毕后，搅拌20分钟，60℃下静置8小时。反应完成后，将反应液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗去溶剂、未反应的BDA、EOA和小分子聚合物。真空干燥得到1.2896g BDAEOA-crosslinked-pEDTAh-HDA交联网络聚合物。
Claims (4)
1.一类基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方法，其制备过程为：
①乙二胺四乙酸酐EDTAh和二胺DA通过溶液热缩聚法直接形成含多元环状酰亚胺的共聚物pEDTAh-DA-Imide；
②由步骤①制得的含多元环状酰亚胺的共聚物pEDTAh-DA-Imide与交联剂反应生成可生物降解的pH敏感水凝胶材料，即基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料；
所述的溶液热缩聚法是将等摩尔的EDTAh和DA溶解在溶剂中后，先在25℃-100℃反应3-10小时，然后在120℃-160℃反应1-6小时，最后在160℃-220℃反应2-8小时；
所述的含多元环状酰亚胺的共聚物pEDTAh-DA-Imide与交联剂的反应，根据交联剂的不同，反应温度控制在-10℃-80℃，时间为5小时-48小时。
2.根据权利要求1所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述溶剂能同时溶解乙二胺四乙酸酐EDTAh和二胺DA，且沸点高于180℃。
3.根据权利要求2所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜DMSO，N，N-二甲基甲酰胺DMF或N-甲基吡咯烷酮NMP。
4.根据权利要求1或2所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方法，其特征在于所述交联剂为多元胺、多元醇、醇胺或它们的混合物，其用量根据聚合物EDTAh-DA-Imide的聚合度n确定，为EDTAh-DA-Imide摩尔数的n～2n倍。
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