CN101337076A - 靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体*** - Google Patents
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Abstract
一种靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***。本发明提供的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***是以转铁蛋白、转铁蛋白单克隆抗体或多克隆抗体、叶酸(FA)、表皮生长因子受体单克隆抗体或多克隆抗体、RGD环肽中的一种或多种的组合为靶向性功能因子,化学联接到树状大分子聚酰胺-胺(PAMAM)载体上,再与治疗因子寡核苷酸、siRNA分子或质粒DNA复合后制得,通过瘤腔内定位注射、颈动脉注射或尾静脉注射,可提高基因在恶性脑瘤内的分布,并可高效表达,对肿瘤实现有效抑制。与商业化的基因载体Oligofectamin和未经过修饰的PAMAM相比,FA-PAMAM在体内外均能显著的提高基因的靶向性投递能力。
Description
【技术领域】:
本发明属于生物医药技术领域,特别涉及靶向恶性脑瘤基因传递并对恶性脑瘤进行治疗的功能化树状大分子基因载体***。
【背景技术】:
恶性脑瘤是极具危害的颅内肿瘤,从分子生物学和细胞生物学的原理和角度,它是一类以细胞恶性增殖为基本特征的疾病,往往呈浸润性生长,无明显界限,手术很难完全切除。与全身各***肿瘤相比,恶性脑瘤患者自出现症状至死亡的平均期限不及半年,手术加放疗的平均存活期未逾一年。采用手术、放疗、化疗综合治疗,恶性胶质脑生存率1年为45%、2年20%。脑胶质瘤细胞动力学表明若手术切除99%的肿瘤,8周后肿瘤细胞则可恢复到原来数目,为改善恶性肿瘤的预后,迫使人们探索新的治疗途径。
肿瘤的基因治疗是通过向肿瘤细胞中引入功能性基因,调控细胞内信号转导及蛋白表达,达到抑制肿瘤细胞增殖的目的,这已成为当前肿瘤治疗研究的热点之一。在过去的十多年中,大量试剂被用于体外细胞培养中,以增强质粒DNA、反义核酸等遗传物质的转染效率。这些试剂包括阳离子脂复合物、多肤、表面活性剂、脂质体及其它试剂等。它们在许多方面优于病毒载体,如无免疫原性、无潜在的感染危险,以及生产方法简单易行。但这些试剂的转染效率通常不如腺病毒类重组载体,因此明显限制其使用。
对于恶性脑瘤的治疗,基因治疗还存在体内传递的障碍,由于血脑屏障的存在,常规的基因载体体内注射后难于传递到脑内,因此开发功能化的基因载体,使基因被介导通过血脑屏障并靶向于肿瘤,是脑瘤治疗体内基因传递的首要问题。
【发明内容】:
本发明目的是提供一种可以实现体内肿瘤细胞的靶向和瘤细胞内基因的高效转染,有效抑制肿瘤生长的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***。
本发明提供的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***是以转铁蛋白、转铁蛋白单克隆抗体或多克隆抗体、叶酸、表皮生长因子受体单克隆抗体或多克隆抗体、RGD环肽中的一种或多种的组合为靶向性功能因子,化学联接到树状大分子聚酰胺-胺(PAMAM)载体上,再与治疗因子寡核苷酸、siRNA分子或质粒DNA复合后制得,静脉注射或立体定位注射后可以实现体内肿瘤细胞的靶向和瘤细胞内基因的高效转染,有效抑制肿瘤生长。
所述的聚酰胺-胺载体是聚酰胺-胺树状分子,其代数为3~7代。
本发明所述的基因载体***经过以下步骤制成:
第一、取1~100重量份数的靶向性功能因子溶解于缓冲溶液中,或二甲基亚砜中,配成重量浓度为0.01~90%的溶液,得溶液A;
第二、取1~100重量份数的聚酰胺-胺溶解于去离子水,或缓冲溶液,或有机溶剂中,配成重量浓度为0.01~90%的溶液,得溶液B;
第三、取0.05~500重量份数的EDC[1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide HCl溶于缓冲溶液中,配成重量浓度为0.01~90%的溶液,得溶液C;
第四、在-20℃~80℃条件下,将溶液A与溶液B混合均匀,逐步滴加溶液C,反应0.5~72小时;
第五、将上步反应产物对水透析后冷冻干燥,得到靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体;
第六、取1~100重量份数的第五步制得的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体溶解于缓冲溶液中,加入1~64重量份数的治疗因子,涡流震荡1~1200分钟,得到靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***。
所述的缓冲溶液为生理盐水、磷酸-磷酸盐缓冲溶液、氯化钠-盐酸缓冲溶液、Tris缓冲溶液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液。
用于聚酰胺-胺溶解的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
所述的靶向性功能因子是转铁蛋白、转铁蛋白单克隆抗体或多克隆抗体、叶酸、表皮生长因子受体单克隆抗体或多克隆抗体、RGD环肽中的一种或两种以上的组合;所述的聚酰胺-胺载体是聚酰胺-胺树状分子,其代数为3~7代;所述的治疗因子是治疗性寡核苷酸、质粒DNA或siRNA分子。
本发明的优点和积极效果:
本发明提供的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***,通过埋植、立体定位注射、静脉注射和颈动脉注射,可以体内靶向于恶性脑瘤细胞,并实现基因在瘤细胞中的高效转染,达到良好的治疗效果。
与商业化的基因载体Oligofectamin和未经过修饰的PAMAM相比,FA-PAMAM在体内外均能显著的提高基因的靶向性投递能力。
【附图说明】:
图1是不同功能化载体与寡核苷酸复合后的透射电子显微镜照片;图中,A,未改性的PAMAM为密实的实心球体,粒子分布均匀,粒径大小经过透射电镜标准尺寸测量后得出其值在50nm左右;B,叶酸修饰后并不改变PAMAM的基本形态特征和粒子大小,粒子仍实心球体,分布较均匀,粒径大小经过透射电镜尺寸标准(表2-1)测量换算后得出其值也在50nm左右;C,在N/P比为32∶1时,与单纯的载体粒子相比,复合物粒子的形态特征仍未发生改变,粒子分布均匀,粒径大小在60-80nm,此时的照片衬度很高,粒子呈密实的小球状;D,在N/P比为32∶1时,复合物粒子的形态特征与N/P比为16∶1时相同,不同的是此时照片的衬度很低;E,在N/P比为64∶1时,复合物呈现出各种的自聚集结构,在我们拍摄到的图中,64∶1的FA-PAMAM/ODN复合物呈现为簇状束,64∶1的PAMAM/ODN复合物则为扇形组装结构;
图2是流式细胞仪检测不同载体***的转染效率(ODN由FITC标记),图中,A为空白寡核苷酸,B为寡聚脂质体转染寡核苷酸,C为树状大分子聚酰胺-胺转染寡核苷酸,D为叶酸-树状大分子聚酰胺-胺转染寡核苷酸;
图3是荷瘤鼠生存期分析;
图4是MRI动态检测动物模型的生长状况(上:对照组大鼠颅内肿瘤强化MRI,A为一周后,B为两周后;下:治疗组大鼠颅内肿瘤强化MRI,C为一周后,D为两周后,E为三周后);
图5是FA-PAMAM/ODN、PAMAM/ODN、Oligofectamin/ODN和裸ODN静脉注射24小时后体内组织或器官分布。
【具体实施方式】:
本发明提供的具有体内靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***包括:
(一)、靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体的制备
(二)、基因载体与治疗因子(治疗性基因)复合,制备基因载体***
(三)、恶性脑瘤基因治疗技术
技术方案1:以荷C6胶质瘤大鼠为动物模型,按功能化载体所载基因重量与动物重量比1:100~10000称取功能化载体与治疗性基因复合物,颈动脉注射治疗恶性脑瘤。
技术方案2:以荷C6胶质瘤大鼠为动物模型,按功能化载体所载基因重量与动物重量比1∶100~10000称取功能化载体与治疗性基因复合物,静脉注射治疗恶性脑瘤。
技术方案3:以荷C6胶质瘤大鼠为动物模型,按功能化载体所载基因重量与动物重量比1∶100~10000称取功能化载体与治疗性基因复合物,胶质瘤瘤腔内立体定位注射治疗恶性脑瘤。
实施例1
(1)1mg叶酸溶于1mL二甲基亚砜中,得溶液A。(2)10mg聚酰胺-胺5代树状大分子溶于1mL去离子水中,得溶液B。(3)3mgEDC溶解于1mL碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中,得溶液C。室温下将溶液A与溶液B混合均匀,逐步滴加溶液C,反应4小时。将上述反应产物对水透析后冷冻干燥,得叶酸改性的聚酰胺-胺基因载体。其透射电子显微镜照片如图1a。(4)将叶酸改性的聚酰胺-胺与1.25mg寡核苷酸,涡流震荡10分钟,得到含有靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***的溶液D。(5)将溶液D过0.22膜,尾静脉注射至C6荷瘤鼠,24小时后体内分布如图5。(6)将溶液D过0.22膜,瘤腔内定位注射,荷瘤鼠生存期如图3,其MRI动态检测动物肿瘤生长状况如图4。
实施例2
所用聚酰按-胺为3代树状大分子,其它同实施例1
实施例3
所用聚酰胺-胺为7代树状大分子,其它同实施例1
实施例4
(1)0.1mgRGD环肽溶于1mL二甲基亚砜中,得溶液A。(2)1mg聚酰胺-胺5代树状大分子溶于1mL去离子水中,得溶液B。(3)0.3mg EDC溶解于1mL碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中,得溶液C。室温下将溶液A与溶液B混合均匀,逐步滴加溶液C,反应4小时。将上述反应产物对水透析后冷冻干燥,得RGD改性的聚酰胺-胺基因载体。(1)将RGD改性的聚酰胺-胺与0.125mg寡核苷酸,涡流震荡10分钟,得到含有靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***的溶液D。(5)将溶液D过0.22膜,尾静脉注射至C6荷瘤鼠,或瘤腔内定位注射,荷瘤鼠生存期有效显著延长。
实施例5
(1)0.06mgRGD环肽和0.04g叶酸共溶于1mL二甲基亚砜中,得溶液A。(2)1mg聚酰胺-胺5代树状大分子溶于1mL去离子水中,得溶液B。(3)0.3mg EDC溶解于1mL碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中,得溶液C。室温下将溶液A与溶液B混合均匀,逐步滴加溶液C,反应4小时。将上述反应产物对水透析后冷冻干燥,得导RGD和叶酸双功能改性的聚酰胺-胺基因载体。(4)将RGD和叶酸双功能改性的聚酰胺-胺与0.125mg siRNA,涡流震荡10分钟,得到含有靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***的溶液D。(5)将溶液D过0.22膜,尾静脉注射至C6荷瘤鼠,或瘤腔内定位注射,荷瘤鼠生存期有效显著延长。
实施例6
(1)10g转铁蛋白溶于0.5mL磷酸-磷酸盐缓冲溶液(PBS)中,得溶液A。(2)0.5mg聚酰胺-胺树状大分子溶于1mLPBS缓冲溶液中,得溶液B。(3)0.5mg EDC溶解于0.5mL去离子水中,得溶液C。室温下将溶液A与溶液B混合均匀,逐步滴加溶液C,反应4小时。将上述反应产物过Sephdex50柱后冷冻干燥,得转铁蛋白改性的聚酰胺-胺基因载体。其透射电子显微镜照片如图1b。(4)将转铁蛋白改性的聚酰胺-胺与0.1mg寡核苷酸,涡流震荡10分钟,得含有靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***的溶液D。(5)将溶液D过0.22膜,尾静脉注射至C6荷瘤鼠,荧光显微镜观察发现肿瘤内有明显寡核苷酸存在。(6)将溶液D过0.22膜,瘤腔内定位注射,荷瘤鼠平均生存期延长至27±3.2天,与对照组相比生存期显著延长。
实施例7
所用的功能化靶向因子为转铁蛋白单克隆抗体,实施步骤如实施例6,尾静脉注射至C6荷瘤鼠,荧光显微镜观察发现肿瘤内有明显寡核苷酸存在;瘤腔内定位注射,荷瘤鼠平均生存期延长至24±2.5天,与对照组相比生存期显著延长。
实施例8
所用的功能化靶向因子为转铁蛋白多克隆抗体,实施步骤如实施例6,尾静脉注射至C6荷瘤鼠,荧光显微镜观察发现肿瘤内有明显寡核苷酸存在;瘤腔内定位注射,荷瘤鼠平均生存期延长至27±2.7天,与对照组相比生存期显著延长。
实施例9
所用的功能化靶向因子为表皮生长因子受体单克隆抗体,实施步骤如实施例6,尾静脉注射至C6荷瘤鼠,荧光显微镜观察发现肿瘤内有明显寡核苷酸存在;瘤腔内定位注射,荷瘤鼠平均生存期延长至27±3.4天,与对照组相比生存期显著延长。
实施例10
所用的功能化靶向因子为表皮生长因子受体多克隆抗体,实施步骤如实施例6,尾静脉注射至C6荷瘤鼠,荧光显微镜观察发现肿瘤内有明显寡核苷酸存在;瘤腔内定位注射,荷瘤鼠平均生存期延长至30±2.7天,与对照组相比生存期显著延长。
Claims (8)
1、一种靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***,其特征在于该基因载体***是以聚酰胺-胺为载体,与靶向性功能因子化学偶联后,与治疗因子物理结合制成。
2、根据权利要求1所述的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***,其特征在于所述的靶向性功能因子是转铁蛋白、转铁蛋白单克隆抗体或多克隆抗体、叶酸、表皮生长因子受体单克隆抗体或多克隆抗体、RGD环肽中的一种或两种以上的组合。
3、根据权利要求1所述的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***,其特征在于所述的聚酰胺-胺载体是聚酰胺-胺树状分子,其代数为3~7代。
4、根据权利要求1所述的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***,其特征在于所述的治疗因子是治疗性寡核苷酸、质粒DNA或siRNA分子。
5、一种权利要求1所述的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***的制备方法,其特征在于该方法经过以下步骤制成:
第一、取1~100重量份数的靶向性功能因子溶解于缓冲溶液中,或二甲基亚砜中,配成重量浓度为0.01~90%的溶液,得溶液A;
第二、取1~100重量份数的聚酰胺-胺溶解于去离子水,或缓冲溶液,或有机溶剂中,配成重量浓度为0.01~90%的溶液,得溶液B;
第三、取0.05~500重量份数的EDC[1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide HCl溶于缓冲溶液中,配成重量浓度为0.01~90%的溶液,得溶液C;
第四、在-20℃~80℃条件下,将溶液A与溶液B混合均匀,逐步滴加溶液C,反应0.5~72小时;
第五、将上步反应产物对水透析后冷冻干燥,得到靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体;
第六、取1~100重量份数的第五步制得的靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体溶解于缓冲溶液中,加入1~64重量份数的治疗因子,涡流震荡1~1200分钟,得到靶向恶性脑瘤的功能化树状大分子基因载体***。
6、根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于各种过程中所用的缓冲溶液为生理盐水、磷酸-磷酸盐缓冲溶液、氯化钠-盐酸缓冲溶液、Tris缓冲溶液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液。
7、根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于用于聚酰胺-胺溶解的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
8、根据权利要求5、6或7所述的制备方法,其特征在于所述的靶向性功能因子是转铁蛋白、转铁蛋白单克隆抗体或多克隆抗体、叶酸、表皮生长因子受体单克隆抗体或多克隆抗体、RGD环肽中的一种或两种以上的组合;所述的聚酰胺-胺载体是聚酰安-胺树状分子,其代数为3~7代;所述的治疗因子是治疗性寡核苷酸、质粒DNA或siRNA分子。
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