CN101325947A - 脂质体组合物 - Google Patents

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Abstract

概括而言，本发明涉及脂质体药物组合物和相关的方法。

Description

脂质体组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求于2005年12月8日提交的美国临时申请60/748,686的优先权，其整体引入本文作为参考。
技术领域
概括而言，本发明涉及脂质体药物组合物和相关的方法。
背景
在一些情况下，在用药物对人或动物进行的治疗中，可能有必要通过静脉内途径施用药物。静脉内施用是最快和最直接的药物递送方式之一。然而，由于(a)热力学驱动的药物在静脉血中的局部沉淀(如局部血栓性静脉炎、化学性静脉炎)、(b)导致相对高的药物局部蓄积的、药物与注射部位组织的可能结合和(c)针头损害的静脉(其可导致外渗、随后暴露的组织被药物攻击)，可发生局部静脉注射部位的副反应。
概述
概括而言，本发明涉及形成脂质体的药物组合物及其基于水的制剂，其含有一种或多种疏水性治疗剂(如药物)。当在不含与疏水性治疗剂混溶的助溶剂(如有机溶剂)的水性溶媒中施用于(例如经静脉内施用于)受治疗者(例如需要其的受治疗者)时，该制剂优选可用于获得疏水性治疗剂的递送前和后(例如注射前和后)溶解性。
一方面，本发明涉及冷冻干燥的脂质体组合物，其包含(i)疏水性治疗剂、(ii)第一组分和(iii)第二组分；其中，当组合物与水接触时，第一组分和第二组分相互作用形成疏水性治疗剂的基本均一的脂质体溶液。
另一方面，本发明涉及制备冷冻干燥的脂质体组合物的方法，该方法包括：(i)将疏水性治疗剂、第一组分和第二组分在有机溶剂中合并，以形成第一种组合；(ii)将第一种组合与水相合并，以形成第二种组合；(iii)从第二种组合中除去有机溶剂，以形成第三种组合(例如除去一些或基本上全部的有机溶液，例如通过蒸馏、减压蒸发(例如抽吸器压力或低真空，例如约1mmHg至约50mmHg)或切向流过滤)；和(iv)使第三种组合冷冻干燥，由此制备冷冻干燥的脂质体组合物。在实施方案中，该方法可用于疏水性药物(如无菌疏水性药物)的大规模生产，并且可为生产无菌药物脂质体产品提供相对简单的“单罐”法。
在另一方面，本发明涉及制备冷冻干燥的脂质体组合物的方法，该方法包括：(i)将疏水性治疗剂、第一组分和第二组分在有机溶剂中合并，以形成第一种组合；(ii)从第一种组合中除去有机溶剂，以形成第二种组合(例如除去一些或基本上全部的有机溶剂以形成例如薄膜)；(iii)将第二种组合与水相合并，以形成第三种组合；和(iv)使第三种组合冷冻干燥，由此制备冷冻干燥的脂质体组合物。
一方面，本发明涉及基本均一的脂质体制剂，其包含(i)疏水性治疗剂、(ii)第一组分、(iii)第二组分和(iv)水。
实施方案可包括以下特征中的一种或多种。
疏水性治疗剂可具有约1.0至约5.0(例如约2.0至约5.0、约3.0至约5.0、约4.0至约5.0)的log P值。
组合物可含有约20％重量至约40％重量的第一组分和第二组分。
第二组分与第一组分的％重量的比率可以为约1至约7(例如约1至约5、约2至约5、约1至约3、约2至约3)。第二组分与第一组分的％重量的比率可以为约2.2至约2.7。第二组分与第一组分的％重量的比率可以为约4至约5(例如约4.2至约4.8，如4.5)。
第一组分的摩尔数可以低于疏水性治疗剂的摩尔数。例如第一组分∶疏水性治疗剂的比率可以是(约0.10至约0.95)∶1；例如(约0.50至约0.95)∶1；例如(0.75)∶1。
第一组分的摩尔数可以大约与疏水性治疗剂的摩尔数相同。
第一组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约1.5至约6倍。
第二组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍。
第一组分的摩尔数可以低于疏水性治疗剂的摩尔数，并且第二组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍。
第一组分的摩尔数可以大约与疏水性治疗剂的摩尔数相同，并且第二组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍。
第一组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约1.5至约6倍，并且第二组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍。
例如，疏水性治疗剂∶第一组分∶第二组分的摩尔比可以大约是：
  1∶0.75∶3
  1∶1∶5
  1∶3∶7
  1∶4∶11
第一组分+第二组分与疏水性治疗剂的％重量的比率可以是约2至约50(例如约10至约50)。
第一组分+第二组分与疏水性治疗剂的％重量的比率可以是约15至约25。
第一组分和第二组分各自可以独立地是天然卵磷脂或磷脂(例如来自蛋、大豆或植物磷脂或合成磷脂)。
第一组分可以是磷脂酰甘油，并且第二组分可以是磷脂酰胆碱(例如来自蛋、大豆或植物磷脂或合成磷脂)。例如，第一组分可以是蛋磷脂酰甘油，并且第二组分可以是大豆磷脂酰胆碱。
组合物可以含有约0.05％重量至约10％重量的疏水性治疗剂。
组合物还可以含有冷冻保护剂(例如糖，如乳糖)。
组合物还可以含有抗氧化剂。在某些实施方案中，组合物可以含有两种抗氧化剂(如BHT和抗坏血酸棕榈酸酯)。在某些实施方案中，组合物可以含有两种以上的抗氧化剂。
组合物还可以含有冷冻保护剂、第一抗氧化剂和第二抗氧化剂。
冷冻保护剂可以是乳糖，第一抗氧化剂可以是BHT，并且第二抗氧化剂可以是抗坏血酸棕榈酸酯。
疏水性治疗剂可以具有约5纳克/mL至约5毫克/mL(例如约5纳克/mL至约2毫克/mL)的水溶解度。
疏水性治疗剂可具有约100道尔顿至约1,000道尔顿的分子量。
疏水性治疗剂可以没有可电离的基团。
疏水性治疗剂还可以含有pKa为约2至约11的酸性基团。
疏水性治疗剂还可以含有碱性基团，其中碱性基团的共轭酸的pKa可以是约3至约12。
疏水性治疗剂还可以含有一个或多个pKa为约2至约11的酸性基团和一个或多个碱性基团，其中碱性基团的共轭酸的pKa是约3至约12。例如，疏水性治疗剂可以是两性离子型的。
疏水性治疗剂可以是结晶固体。
疏水性治疗剂可以是疏水性液体(例如油)。
疏水性治疗剂还可以包含两个环，其中环可以各自独立地是芳环或杂芳环。
疏水性治疗剂还可以含有缩合的二环、三环或多环体系(例如合成或天然来源的那些)。
疏水性治疗剂可以是合成、半合成或天然来源的水不溶性真菌抗生素或复杂大环(complex macrocycle)。
有机溶剂可以是乙醇。
水相还可以含有冷冻保护剂(例如乳糖)。
第一种组合还可以含有抗氧化剂。
第二种组合可以是脂质体溶液。
该方法还可以包括降低脂质体的平均粒度分布的步骤。例如该方法还可以包括使脂质体(例如粗脂质体)的粒度分布降低至约5,000nm至约20nm、例如约5,000nm至约50nm的最终粒度分布的步骤(即，在实施该粒度降低步骤后，脂质体的粒度分布例如为约5,000nm至约20nm)。例如，该方法还可以包括使脂质体的粒度分布降低至约200纳米(nm)或以下(例如最多约200nm，低于200nm)的步骤。例如，该方法还可以包括使脂质体的粒度分布降低至约200nm至约20nm、例如约200nm至约50nm的步骤(即，在实施该粒度降低步骤后，脂质体的粒度分布例如为约200nm至约20nm)。
步骤(iii)可包括实施切向流过滤。有机溶剂可以是乙醇。
制剂可以含有至少约80％重量/体积的水。
制剂还可以含有冷冻保护剂、第一抗氧化剂和第二抗氧化剂。
制剂可以含有约2mg/mL至约10mg/mL(例如约2mg/mL至约8mg/mL，例如约2mg/mL)的疏水性治疗剂。
制剂可以是施用于人或动物受治疗者的静脉内制剂或胃肠道外制剂。
制剂可以通过使本文所述的冷冻干燥的脂质体组合物与水接触来制备。
脂质体可以具有最多约5,000nm的平均粒度分布。
脂质体可以具有约20nm至约300nm、例如约50nm至约300nm(例如约200nm)的平均粒度分布。
制剂能够用水无限稀释，同时没有疏水性治疗剂的沉淀。
制剂可快速破裂。在实施方案中，制剂(脂质体)在体内施用后可迅速将疏水性治疗剂释放入血液中以与血液中的红细胞(RBC)、脂蛋白、HSA或WBC联合。据信这降低了疏水性治疗剂在非靶组织如肝脏(在那里常规的脂质体有聚集倾向)中蓄积的可能性。虽然不希望限于理论，但是据信：本文所述的脂质体组合物和制剂的脂质体的“快速破裂”性质可归因于疏水性治疗剂与脂质体的脂双层联系的方式。
如本文所用的术语“疏水性治疗剂”指在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的生物活性部分，当它以约0.01mg/Kg至约1000mg/Kg(例如约0.01mg/Kg至约500mg/kg、约0.1mg/Kg至约250mg/Kg、约1mg/Kg至约100mg/Kg、约1mg/Kg至约10mg/kg)的量施用于受治疗者时赋予所治疗的受治疗者(例如人或动物受治疗者)以治疗的、生物学的或药理学的效应(例如一种或多种疾病、紊乱或病症或其症状的治疗、控制、改善、防止、发作延迟或发生风险降低)。治疗效应可以是客观的(即，可通过一些测试或分数来测定)或主观的(即，受治疗者给出效应的指示或感觉到效应)，并且可以是局部的或全身的。
如本文所用的术语“略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶”在含义上对应于美国药典(USP)关于近似溶解性表述的通用术语(参见例如DeLuca和Boylan，Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1卷，Avis，K.E.，Lachman，L.和Lieberman，H.A.，编辑；Marcel Dekkar：1084，第141-142页：
  USP术语  溶解1份溶质所需的溶剂的相对量
  略溶  30-100
  微溶  100-1,000
  极微溶解  1,000-10,000
  几乎不溶或不溶  ＞10,000
例如，略溶的疏水性治疗剂是溶解约1份疏水性治疗剂需要约30至约100份水的那些。类似地，微溶的疏水性治疗剂是溶解约1份疏水性治疗剂需要约100至约1,000份水的那些；极微溶解的疏水性治疗剂是溶解约1份疏水性治疗剂需要约1,000至约10,000份水的那些；几乎不溶或不溶的疏水性治疗剂是溶解约1份疏水性治疗剂需要约10,000份以上的水的那些。
“生物活性成分”可包括例如管理机构(例如美国(US)食品与药物管理局、农业部或它们在美国以外的同等机构)批准的药物、处于管理机构评审下的候选药物(例如第0、1、2或3阶段的候选药物，例如处于临床试验的候选药物)或由公共或私人研究实体根据常规筛选方法或者体外或体内分析的结果确定为先导化合物的化合物。术语“疏水性治疗剂”排除了例如美国专利6,074,666和6,890,555和7,135,193B2中所述的卟啉光敏剂(例如苯并卟啉衍生物(BPD)，如BPD单元酸(BPDMA))。
如本文所用的术语“脂质体”指含有截留的水性体积的、完全封闭的脂双层膜，其在加入水性溶液时自发地形成无水磷脂膜(例如通过如本文所述的旋转蒸发)或磷脂溶液(例如通过如本文所述的切向流过滤)。脂质体包括具有单一双层膜的单层囊泡和具有多层双层膜(每层双层膜通过水层与下一层双层膜隔开)的多层囊泡。双层包括具有疏水性“尾”区域和亲水性“头”区域的两层脂单层。虽然不希望限于理论，但是双层膜的结构是脂单层的疏水性(非极性)“尾”朝向双层的中间，而亲水性“头”朝向水相。
如本文所用的术语“脂质体溶液”通常指具有任意粒度分布的、包封有疏水性治疗剂的脂质体的水性或水性/有机溶剂分散液。
如本文所用的术语“疏水性治疗剂的基本均一的脂质体溶液”或“疏水性治疗剂的基本均一的脂质体制剂”指包封有疏水性治疗剂的脂质体的均一水性分散液，其中脂质体的平均粒度分布是约20nm至约5,000nm(例如约50nm至约5,000nm，例如最多约200nm，低于200nm)。本文所述的脂质体溶液的平均粒度分布可以通过本领域的常规方法来确定(例如光散射，例如采用亚微米颗粒测定***的动态激光散射，例如可从尼卡普(Nicomp)或马尔文(Malvern)获得的那些)。
如本文所用的术语“受治疗者”指生物体，包括小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔、山羊和马、猴、狗、猫，并且优选人。
本发明的一项或多项实施方案的细节在下文描述中给出。本发明的其它特征和优点将根据说明书和权利要求书而是显而易见的。
详细描述
在一些实施方案中，冷冻干燥的脂质体组合物可包含一种或多种疏水性治疗剂、第一组分、第二组分、冷冻保护剂、第一抗氧化剂和第二抗氧化剂。
疏水性治疗剂
优选的疏水性治疗剂可具有下述物理属性、结构属性或立体化学属性或者化学属性中的一种或多种。
(1)疏水性治疗剂的辛醇/水分配系数(log P)值可以为约1.0至约5.0(例如1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0)。
为减少说明，应当理解，对范围(例如约1.0至5.0的log P)或特定范围的亚范围(例如约1.0至1.5的log P)的叙述明确地包括落入所述范围的各单独的值，包括所述范围的上下限。
在某些实施方案中，疏水性治疗剂的log P可以为约1.0至约5.0(例如约1.0至约4.5、约1.0至约4.0、约1.0至约3.5、约1.0至约3.0、约1.0至约2.5、约1.0至约2.0、约1.0至约1.5)。
在某些实施方案中，疏水性治疗剂的log P可以为约2.0至约5.0(例如约2.0至约4.5、约2.0至约4.0、约2.0至约3.5、约2.0至约3.0、约2.0至约2.5)。
在某些实施方案中，疏水性治疗剂的log P可以为约2.5至约5.0(例如约2.5至约4.5、约2.5至约4.0、约2.5至约3.5、约2.5至约3.0)。
在某些实施方案中，疏水性治疗剂的log P可以为约3.0至约5.0(例如约3.0至约4.5、约3.0至约4.0、约3.0至约3.5)。
在某些实施方案中，疏水性治疗剂的log P可以为约3.5至约5.0(例如约3.5至约4.5、约3.5至约4.0)。
在某些实施方案中，疏水性治疗剂的log P可以为约4.0至约5.0(例如约4.0至约4.5)。
在某些实施方案中，疏水性治疗剂的log P可以为约4.5至约5.0。
(2)疏水性治疗剂的水溶性可以为约5纳克/mL至约5毫克/mL(例如约5纳克/mL至约4毫克/mL、约5纳克/mL至约3毫克/mL、约5纳克/mL至约2毫克/mL、约5纳克/mL至约1毫克/mL、约5纳克/mL至约0.5毫克/mL、约5纳克/mL至约0.25毫克/mL、约5纳克/mL至约0.1毫克/mL)。在某些实施方案中，疏水性治疗剂的水溶性可以为约5纳克/mL至约2毫克/mL。
(3)疏水性治疗剂的分子量可以为约100道尔顿(D)至约2000道尔顿(D)(例如约100D至1500D、约100D至约1000D、约200D至约800D)。
(4)疏水性治疗剂可包含酸性基团(即，含有一个或多个可解离质子的部分)，其中可解离质子的pKa(相对于水)为约2至约11个(例如约2至约10个、约2至约7个、约4至约11个、约4至约10个、约4至约7个)pKa单位。
(5)疏水性治疗剂可包含碱性基团，其中碱性基团的共轭酸的pKa(相对于水)为约1.5至约12(例如约3至约12、约5至约12)。
(6)疏水性治疗剂可包含其中所有可解离质子的pKa(相对于水)高于约11的酸性基团和/或其中碱性基团的共轭酸的pKa(相对于水)低于约1.5的碱性基团。
(7)疏水性治疗剂可包含任意组合或数目的(4)、(5)和(6)中所述的基团。例如，疏水性治疗剂可包含一个或多个如本文所述的酸性基团和一个或多个如本文所述的碱性基团。在一些实施方案中，疏水性治疗剂可以是两性离子或偶离子(具有相反电荷部分的中性分子，例如这样的部分，它是在同一分子中存在的酸性基团(例如-COOH、-P(O)(OH)2或-SO3H)和碱性基团(例如-NH2、仲氨基或叔氨基)之间反应(质子交换)的产物，和两性离子型基团(例如氨基酸、肽和蛋白质))。
(8)疏水性治疗剂可以仅包含一个或多个在(4)中所述的基团。
(9)疏水性治疗剂可以包含一个或多个不对称中心，因而可以与疏水治疗剂的一种或多种异构形式一起存在于本文所述的组合物和制剂中。因此，本文所述的组合物和制剂可包括疏水性治疗剂的外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体和非对映异构体混合物。类似地，疏水性治疗剂还可以含有连接臂(如碳-碳键、碳-氮键如酰胺键)，其中在特定连接臂周围价键旋转被限制，例如由于环或双键的存在而导致限制。因此，本文所述的组合物和制剂可包括疏水性治疗剂的顺式/反式和E/Z异构体和/或旋转异构体混合物。本文所述的组合物和制剂还可包括疏水性治疗剂的互变异构体混合物。
(10)疏水性治疗剂的物理形式可按照需要来选择(例如根据稳定性考虑或分离和处理的容易度来选择)。例如，疏水性治疗剂可以是结晶固体、多晶型物、无定形固体或疏水性液体(例如油)。
(11)疏水性治疗剂可包含一种或多种本领域已知可赋予化学化合物以疏水性的部分(例如直链或支链的C1-20(如C5-18)烷基、C2-20(如C5-18)链烯基或C2-C20(如C5-18)炔基；或者饱和或部分饱和的C3-C20碳环；或者含有5-18个原子的芳环或杂芳环)。在某些实施方案中，疏水性治疗剂可包含两个环，其中每个环可以相互独立地是芳环或杂芳环。两个环可以通过经由单键的连接或者通过形成捏合(稠合)二环、三环或多环体系(例如合成或天然来源的那些)的部分来相互结合。
疏水性治疗剂可包括但不限于Src激酶抑制剂、心肌细胞间隙连接修饰剂、抗炎药(例如甾体和非甾体类抗炎药)；抗菌剂；抗原生动物药；抗真菌剂；冠状血管扩张药；钙通道阻滞剂；支气管扩张剂；酶抑制剂，例如胶原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脂氧化酶抑制剂和血管紧张素转换酶抑制剂；其它抗高血压药；白三烯拮抗剂；抗溃疡剂，例如H2拮抗剂；甾类激素；抗病毒药和/或免疫调节剂；局部麻醉剂；强心剂；止咳剂；抗组胺剂；麻醉镇痛药；肽类激素；性激素；作用于心脏的产品，例如心房肽；蛋白质产品；止恶心药；抗惊厥药；免疫抑制剂；精神疗法药；镇静剂；抗凝剂；镇痛药；抗偏头痛药；抗心律不齐药；止吐剂；抗癌剂；神经病学药物，例如抗焦虑药物；止血剂；抗肥胖药；抗微生物剂；5-羟色胺通路调节剂；环核苷酸通路物质；儿茶酚胺调节剂；内皮素受体拮抗剂；氧化氮供体/释放分子；ATII-受体拮抗剂；血小板粘附抑制剂；血小板聚集抑制剂；凝固通路调节剂；环加氧酶通路抑制剂；脂氧化酶通路抑制剂；E-和P-选择蛋白拮抗剂；VCAM-1和ICAM-1相互作用抑制剂；***素类及其类似物；巨噬细胞活化阻止剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；影响各种生长因子的物质(包括FGF通路物质、PDGF受体拮抗剂、IGF通路物质、TGF-β通路物质、EGF通路物质、TNF-α通路物质、血栓烷A2[TXA2]通路调节剂和蛋白酪氨酸激酶抑制剂)；MMP通路抑制剂；细胞运动抑制剂；抗炎剂；抗增殖/抗肿瘤剂；基质沉积/组织化通路抑制剂；内皮化易化剂(facilitators)；血液流变学调节剂；以及整联蛋白、趋化因子、细胞因子和生长因子。
优选的治疗剂包括例如来自植物、海洋或动物来源的水不溶性真菌抗生素和复杂的天然、合成或半合成大环(例如紫杉醇、多西他赛、雷帕霉素)。优选的治疗剂可包括从陆地来源如黏土、泥土、土壤或陆地获得的那些(例如从陆地表层、矿、干涸的河、湖、咸水湖床获得的那些)。
疏水性治疗剂还包括基因治疗剂和蛋白质，例如核酶、反义多聚核苷酸和编码特定产物的多聚核苷酸(包括重组核酸)如基因组DNA、cDNA或RNA。多聚核苷酸可以以“裸露”形式或者与表达多聚核苷酸的吸收和表达的载体***联系来提供。这些可包括DNA压缩剂(compacting agents)、非传染性载体和病毒载体如病毒和病毒样颗粒(即，像病毒那样起作用的合成颗粒)。载体还可以具有附加的引导肽、反义核酸和DNA嵌合体(包括编码摆渡蛋白(ferry protein)如膜转位序列(“MTS”)和单纯疱疹病毒-1(“VP22”)的基因序列。
通常而言，冷冻干燥的脂质体组合物可包含约0.05％重量至约10％重量(相对于组合物的总重量而言)的疏水性治疗剂(例如约0.500％重量至约2.500％重量、约1.000％重量至约2.000％重量)。
组分
第一组分和第二组分是当冷冻干燥的脂质体组合物与水接触时相互作用形成脂质体脂双层的部分。
通常，高晶格能可导致熔点高和水溶性低。晶格能可例如通过π-堆积相互作用(如芳环的堆积)而增加。这种分子间堆积被认为产生于在分子不同区域的极性不对称性，其相互补充并据信对一些具有多个π***的疏水性治疗剂(HTA)的水不溶性有贡献。虽然不希望限于理论，但是据信：如果这种π-π电子相互作用可通过***具有阴离子头部基团和疏水性尾部的分子而降低，那么晶格能的贡献可以被降低并且HTA的水溶性可以被增加。还据信：疏水性治疗剂(例如具有多个π***的疏水性治疗剂或者具有高的相关晶格能的任意疏水性治疗剂)与一种或多种低熔点疏水性磷脂(例如具有中等长度的脂肪酸链和/或包含一个或多个不饱和度的脂肪酸链的那些)和/或带有负电荷或具有给电子能力的聚合物的相互作用(例如络合)可降低例如复合物中的疏水性治疗剂的熔点。例如，当疏水性治疗剂：脂质复合物被暴露在水中时，由于疏水性相互作用和静电相互作用的平衡可以形成有序装配体(assemblies)如脂质体或胶束。结果，可以获得操作水溶性。
因而，在一些实施方案中，第一组分和第二组分可以各自独立地包括一条或多条具有中等链长和/或一个或多个不饱和度的脂肪酸链。虽然不希望限于理论，但是据信：具有一种或多种这些特性的脂肪酸可具有降低的熔点，并且它们在本文所述的脂质体组合物和制剂的组分中的存在可增加亲脂性或疏水性材料在双层中的掺合程度。在组分中存在这样的脂肪酸链还可增加所得脂质体的双层流动性和允许所得脂质体通过血液蛋白质进行的渗透。
在一些实施方案中，第一组分和第二组分可以各自独立地包括净电荷在组分中(并因而在所得脂质体中)的存在。这种结构特征可通过静电排斥使脂质体稳定，这从而可降低多层脂质体的聚集或形成，后者因而可导致具有较大粒度的脂质体。例如，阴离子磷脂可通过静电排斥防止脂质体聚集并提供增加的贮存稳定性。然而，在静脉内施用中，阴离子脂质可以被血液组分吸出。这从而可导致脂质体破裂并将先前包封的疏水性治疗剂传输至血液隔室。因为血液隔室等不被网状内皮***(RES)所识别，从而达到对RES的回避。据信：相对于疏水性治疗剂向RES中转运的程度和速率而言，在本文所述的体内快速破裂脂质体组合物和制剂中形成的脂质体可增强(例如增加)疏水性治疗剂向血液中的红细胞(RBC)、脂蛋白、HSA或WBC转运的程度和速率。
在一些实施方案中，第一组分和第二组分可以各自独立地包括具有中等链长的脂肪酸链、具有一个或多个不饱程度的脂肪酸链和净电荷。
在一些实施方案中，第一组分和第二组分的存在可导致能够以类似于疏水性治疗剂的DMSO或助溶剂溶液的方式进行行为的脂质体制剂。
组分如第一组分和第二组分可包括但不限于天然卵磷脂或磷脂(例如来自任意植物、动物或细菌来源的磷脂，例如来自蛋或大豆来源并称为蛋或大豆磷脂的那些，例如卵磷脂、蛋磷脂酰乙醇胺、蛋磷脂酰甘油、蛋磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、磷脂酸、植物单半乳糖甘油二酯(氢化)或植物双半乳糖甘油二酯(氢化)；或合成卵磷脂(例如二己酰基-L-α-卵磷脂、二辛酰基-L-α-卵磷脂、二癸酰基-L-α-卵磷脂、双十二烷酰基-L-α-卵磷脂、双十四烷酰基-L-α-卵磷脂、双十六酰基-L-α-卵磷脂、双十八酰基-L-α-卵磷脂、二油酰基-L-α-卵磷脂、双亚油酰基-L-α-卵磷脂，α-棕榈酰基，β-油酰基-L-α-卵磷脂，L-α-甘油磷酰胆碱)。其它适宜的磷脂包括二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、磷脂酰胆碱(PC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)或二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)；二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。
示例性的第一组分和第二组分包括二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)，它是饱和的14碳链；两性离子型头部基团；蛋磷脂酰胆碱(EPC，蛋PC)，它是脂肪酸的混合物；两性离子型头部基团16-18碳链，约42％饱和的和约57％不饱和的；大豆磷脂酰胆碱(SPC)，它是脂肪酸的混合物；两性离子型头部基团16-18碳链，约17％饱和的和约81％不饱和的；或蛋磷脂酰甘油(EPG，蛋PG)，它包括基本上与EPC相同的混合物，但是在头部基团上包括净负电荷。
在某些实施方案中，第一组分和第二组分可以各自相互独立地是天然卵磷脂或磷脂。例如，第一组分可以是蛋磷脂酰甘油，且第二组分可以是大豆磷脂酰胆碱。在另一实例中，第一组分可以是蛋磷脂酰甘油，且第二组分可以是DMPC。
在其它实施方案中，第一组分和第二组分中的一者或两者可以是除磷脂以外的具有脂质的合成脂肪酸链。例如，具有作为阳离子部分的季铵离子和作为阴离子部分的硫酸根基团的合成脂肪酸链。
通常，冷冻干燥的脂质体组合物可包括约10％重量至约90％重量(相对于组合物的总重量而言)的第一组分和第二组分(例如约10％重量至约50％重量、约20％重量至约40％重量)。
在一些实施方案中，第二组分与第一组分的％重量的比率可以是约1至约7(例如约1至约5、约2至约5、约1至约3、约2至约3、约4至约5)。第二组分与第一组分的％重量的比率可以是约2.2至约2.7。第二组分与第一组分的％重量的比率可以是约4.2至约4.8(例如4.5)。
在一些实施方案，第一组分的摩尔数可以低于疏水性治疗剂的摩尔数。例如，(第一组分)∶疏水性治疗剂的比率可以是(约0.10至约0.95)∶1；例如(约0.50至约0.95)∶1；例如(0.75)∶1。
在一些实施方案中，第一组分的摩尔数可以大约与疏水性治疗剂的摩尔相同。
在一些实施方案中，第一组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约1.5至约6倍(例如高约2至约5倍、高约3至约4倍)。
在一些实施方案中，第二组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍(例如高约2至约12倍、高约2至约4倍、高约4至约6倍、高约6至约12倍，例如高约3倍、高约5倍，例如高约7倍，例如高约11倍)。
在一些实施方案中，第一组分的摩尔数可以低于疏水性治疗剂的摩尔数(例如(第一组分)∶疏水性治疗剂的比率可以是(约0.10至约0.95)∶1；例如(约0.50至约0.95)∶1；例如(0.75)∶1)，并且第二组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍(例如高约2至约12倍、高约2至约4倍、高约4至约6倍、高约6至约12倍，例如高约3倍、高约5倍、例如高约7倍，例如高约11倍)。例如，第一组分的摩尔数可以低于疏水性治疗剂的摩尔数(例如(第一组分)∶疏水性治疗剂的比率可以是(约0.50至约0.95)∶1，例如(0.75)∶1)，并且第二组分的摩尔数可以高约2至约4倍(例如高约3倍)。
在一些实施方案，第一组分的摩尔数可以大约与疏水性治疗剂的摩尔数相同，并且第二组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍(例如高约2至约12倍、高约2至约4倍、高约4至约6倍、高约6至约12倍，例如高约3倍、高约5倍，例如高约7倍，例如高约11倍)。例如，第一组分的摩尔数可以大约与疏水性治疗剂的摩尔数相同，并且第二组分的摩尔数可以高约4至约6倍(例如高约5倍)。
在一些实施方案中，第一组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约1.5至约6倍(例如高约2至约5倍、高约3至约4倍)，并且第二组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍(例如高约2至约12倍、高约2至约4倍、高约4至约6倍、高约6至约12倍，例如高约3倍、高约5倍，例如高约7倍，例如高约11倍)。例如，第一组分的摩尔数可以比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约5倍(例如高约3或约4倍)，并且第二组分的摩尔数可以高约6至约12倍(例如高约7或11倍)。
在实施方案中，疏水性治疗剂∶第一组分∶第二组分的摩尔比可以是：
  1∶0.75∶3
  1∶1∶5
  1∶3∶7
  1∶4∶11
在一些实施方案中，第一组分+第二组分与疏水性治疗剂的％重量的比率可以是约2至约50(例如约10至约50、约15至约25)。
冷冻保护剂
冷冻保护剂提供了对抗水性制剂冷冻的保护(例如在存贮期间)。适宜的冷冻保护剂包括甘氨酸、甘油；糖(例如单糖、二糖或多糖，例如葡萄糖、果糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽三糖、帕拉金糖(palatinose)、乳果糖或蔗糖)；或多羟基醇(例如甘露醇、山梨醇)。通常而言，冷冻干燥的脂质体组合物可包含约50％重量至约75％重量(相对于组合物的总重量而言)的冷冻保护剂。在一些实施方案中，冷冻保护剂与第一组分+第二组分的％重量的比率可以是约1.5至约5(例如约2至约3)。
在一些实施方案中，冷冻保护剂是单糖、二糖或多糖(例如葡萄糖、果糖、乳糖或海藻糖)。在某些实施方案中，在脂质体制剂中存在单糖、二糖或多糖可产生具有相对小的和窄的粒度分布(例如约130nm至低于约200nm)的脂质体，其中疏水性治疗剂可以以相对高效的方式(例如包封效率大于或等于约80％，例如大于或等于约90％，例如大于或等于约95％)稳定地包封入脂质体中。
通常而言，包封效率可以如下进行评估：(1)制备脂质体溶液，例如采用本文所述的方法，其含有已知量的疏水性治疗剂；(2)测量脂质体溶液中的疏水性治疗剂浓度；(3)将所得脂质体溶液用0.22μ滤器过滤，此后具有大约纳米粒度分布的脂质体被保留在经过滤的脂质体溶液中；(4)测量经过滤的脂质体溶液中的疏水性治疗剂浓度；和(5)通过将步骤(4)所得的疏水性治疗剂浓度除以步骤(2)所得的疏水性治疗剂浓度，确定包封效率。
抗氧化剂、另外的成份和示例性的冷冻干燥组合物
在一些实施方案中，第一抗氧化剂和第二抗氧化剂可以各自相互独立地为丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、α-生育酚或其酰基酯、聚乙二醇化维生素E(例如TPGS)或抗坏血酸棕榈酸酯。在优选的实施方案中，抗氧化剂是疏水性抗氧化剂(例如BHT、BHA、α-生育酚或抗坏血酸棕榈酸酯)。在其它实施方案中，冷冻干燥的脂质体组合物可以包含两种以上的抗氧化剂(3、4、5、6、7、8、9或10种抗氧化剂)。
在一些实施方案中，冷冻干燥的脂质体组合物还可以包含一种或多种表面活性剂(例如各种链长的聚乙二醇化(PEG)维生素E、tyloxopol(替洛泊)及其聚乙二醇化(PEG)衍生物或者具有5-15个碳的脂肪族链的单糖)。
示例性的冷冻干燥的脂质体组合物包括表1所述的那些。
表1
  成分   量％(w/w)
  疏水性治疗剂   约0.500至约2.500
  第一组分   约5至约15
  第二组分   约15至约25
  第一抗氧化剂   约0.005至约0.020
  第二抗氧化剂   约0.025至约0.050
  冷冻保护剂   约50至约75
基本均一的脂质体溶液
在一些实施方案中，基本均一的脂质体溶液或基本均一的脂质体制剂可包含一种或多种疏水性治疗剂、第一组分、第二组分、冷冻保护剂、第一抗氧化剂、第二抗氧化剂和水。特定的疏水性治疗剂、第一组分、第二组分、冷冻保护剂、第一抗氧化剂和第二抗氧化剂可以如其它地方所述的那样进行选择。
在一些实施方案中，基本均一的脂质体制剂可包含至少约70％重量/体积的水(例如至少约75％重量/体积、至少约80％重量/体积、至少约85％重量/体积、至少约90％重量/体积、至少约95％重量/体积)。
通常而言，疏水性治疗剂在基本均一的脂质体制剂中的浓度可取决于例如疏水性治疗剂的性质。在一些实施方案中，制剂可包含约0.050％重量/体积(w/v)至约0.500％重量/体积(w/v)的疏水性治疗剂，由此提供了含有约0.5mg/ml至约10.0mg/ml(例如约0.5mg/ml至约8.0mg/ml，例如2mg/ml)疏水性治疗剂的脂质体溶液。
在所有实施方案中，制剂能够用水无限稀释，同时没有疏水性治疗剂的沉淀。
通常而言，含有具有纳米平均粒度分布的脂质体的脂质体溶液形成透明、半透明的溶液(例如基本均一的脂质体溶液或基本均一的脂质体制剂)。因此，疏水性治疗剂的沉淀可采用定性技术进行监测，例如目测振摇的脂质体溶液是否形成例如混浊或乳状的分散液。疏水性治疗剂的沉淀还可以采用本文所述的定量技术(也与定性技术一起)进行监测。例如，过滤和未过滤的脂质体溶液中的浓度显著变化可表明疏水性治疗剂沉淀。
示例性的制剂包括表2中所述的那些。
表2
  成分   量％(w/v)
  疏水性治疗剂   约0.050至约0.500
  第一组分   约0.5至约5.0
  第二组分   约1.5至约6.0
  第一抗氧化剂   约0.001至约0.01(例如约0.001至约0.005)
  第二抗氧化剂   约0.001至约0.01(例如约0.004至约0.008)
  冷冻保护剂   约2至约15(例如约5至约15)
  水   约70至约90
在一些实施方案中，冷冻干燥的脂质体组合物、基本均一的脂质体溶液或基本均一的脂质体制剂中存在的第一组分、第二组分、冷冻保护剂、第一抗氧化剂和第二抗氧化剂以及其它添加剂中的一些或全部还可以选自美国专利4,816,247和美国专利6,890,555和美国专利7,135,193B2中所述的那些，所有这些专利引入本文作为参考。
在所有实施方案中，脂质体具有约5,000nm以下的平均粒度分布，从而使阻塞肺毛细管的可能性最小。通常而言，脂质体具有约30nm至约500nm (例如约50nm至约300nm、例如约200nm、约30nm至最多约200nm、约200nm以下)的平均粒度分布。
通常而言，常规的脂质体制剂优先地被网状内皮***(RES)器官如肝脏和脾脏摄取。在一些情况下，仅10-20％药物可在体循环中被利用。如果粒度由于常规制剂的正常老化而增加，则RES摄取的可能性将进一步增加。
当发生脂质体的RES摄取时，大部分所包封的疏水性治疗剂不能被靶组织利用，因为它被局限于RES。在实施方案中，新的脂质体制剂可以是“快速破裂”的，其在于：疏水性治疗剂-脂质体组合在体外稳定，但是当体内施用时，疏水性治疗剂被迅速释放入血流中，在那里它与血清脂蛋白、红细胞和人血清白蛋白联合。在一些实施方案中，当体内施用时，脂质体制剂(脂质体)可快速破裂并迅速释放入血流中以与例如血液中的红细胞(RBC)、脂蛋白、HSA或WBC联合。虽然不希望限于理论，但是可以认为：这种迅速释放可防止疏水性治疗剂在其中脂质体有聚集倾向的非靶组织如肝脏、脾脏或骨髓中的聚集。优选脂质体的“快速破裂”性质也可以与疏水性治疗剂与在本文所述的制剂中形成的脂质体的脂双层相互作用的方式有关。
本文所述的组合物和制剂可包含疏水性治疗剂本身以及它们的盐和它们的前药，如果可应用的话。例如，盐可以在阴离子和本文所述的化合物上的带正电荷的取代基(如氨基)之间形成。适宜的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、枸橼酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸根离子和乙酸根离子。同样，盐也可以在阳离子和本文所述的化合物上的带负电荷的取代基(如羧酸根)之间形成。适宜的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子如四甲基铵离子。前药的实例包括酯类和其它可药用的衍生物，当它们施用于受治疗者时能提供活性化合物。
可药用盐包括衍生自可药用无机和有机酸和碱的那些。适宜的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。虽然其它酸如草酸本身是不可药用的，但是可用于制备可用作获得本发明的化合物及其可药用的酸加成盐的中间体的盐。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如镁盐)、铵盐和N-(烷基)4+盐。本发明还考虑了本文所公开的化合物的任意含有碱性氮的基团的季铵化。水或油-可溶性或可分散性的产物可通过该季铵化来获得。具有本文所述任意结构式的化合物的盐形式可以是羧基的氨基酸盐(例如L-精氨酸、-赖氨酸、-组氨酸盐)。
在一些实施方案中，冷冻干燥的脂质体组合物可以通过包括如下步骤的方法来制备：
(i)将疏水性治疗剂、第一组分和第二组分在有机溶剂中合并，以形成第一种组合；
(ii)将第一种组合与水相合并，以形成第二种组合(例如脂质体溶液)；
(iii)从第二种组合中除去有机溶剂，以形成第三种组合；和
(iv)使第三种组合冷冻干燥。
优选的有机溶剂包括可以通过减压蒸发(例如抽吸器压力或低真空，例如约1mmHg至约50mmHg)相对容易地和实用地除去的那些。示例性的有机溶剂包括例如C1-6直链和支链醇(例如乙醇或异丙醇或叔丁醇)；C1-6直链和支链卤代烷烃(例如氯化烷烃，例如氯仿或二氯甲烷)；C1-6直链和支链烷基酯类(例如乙酸乙酯)。
在一些实施方案中，第一种组合可包含一种或多种抗氧化剂(例如两种抗氧化剂)。
在一些实施方案中，水相可包含冷冻保护剂(例如乳糖)。
在一些实施方案中，第二种组合可以是脂质体溶液，并且该方法还可以包括降低脂质体的平均粒度分布的步骤(例如使脂质体的平均粒度分布降低至约50nm至约500nm(例如约50nm至约300nm，例如至多约200nm，200nm以下)，以形成例如“疏水性治疗剂的基本均一的脂质体溶液”或“疏水性治疗剂的基本均一的脂质体制剂”)。
在一些实施方案中，步骤(iii)可包括除去一些或基本上全部的有机溶剂，例如通过蒸馏、减压蒸发(例如抽吸器压力或低真空，例如约1mmHg至约50mmHg)；或切向流过滤。
在某些实施方案中，步骤(iii)可包括实施切向流过滤(TFF)。在优选的实施方案中，有机溶剂优选是水混溶性有机溶液(例如乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、聚乙二醇)。通常而言，在将滤膜穿过脂质体溶液约5至10次(例如5-6次)后可除去有机溶剂。
在本文所述的方法中使用TFF可具有一种或多种下述优势。例如，TFF通常规模可大可小(scalable)，并且在将被除去的溶剂方面是灵活的。TFF通常可用于从总体积为约100mL至约10,000升(L)(例如约100mL至约1,000mL(例如1-3、30-50升)的脂质体溶液中出任基本上任意的低分子量的水混溶性有机溶剂。此外，TFF方法本身不涉及溶剂蒸发步骤。因此，使用TFF可潜在地降低与进行本文所述的方法有关的操作成本(例如切向流过滤可以是但不是必需在特别设计的和昂贵的设备(如防爆设备)中进行，所述设备通常需要(有时必需)适合的溶剂除去装备如真空***、加热套、冷凝塔。另外例如，使用切向流过滤允许本文所述的方法基本上作为单罐法进行，由此使得在方法的中间阶段大批量转移脂质体溶液的可能性减至最小。
在一些实施方案中，方法还可以包括无菌过滤的步骤。
在一些实施方案中，方法可提供具有足够小和狭的平均粒度分布(例如约200纳米(nm)以下)的脂质体，从而可以在未经过滤以分离出较大颗粒或未采用其它获得窄粒度分布的机械方法的情况下生产脂质体制剂。
在其它实施方案中，冷冻干燥的脂质体组合物可以通过包括如下步骤的方法来制备：
(i)将疏水性治疗剂、第一组分和第二组分在有机溶剂中合并，以形成第一种组合；
(ii)从第一种组合中除去有机溶剂，以形成第二种组合(例如除去一些或基本上全部的有机溶剂以形成例如薄膜)；
(iii)将第二种组合与水相合并，以形成第三种组合；和
(iv)使第三种组合冷冻干燥，由此制备冷冻干燥的脂质体组合物。
通常而言，冷冻干燥组合物可以在约2℃至约37℃(例如约2℃至约8℃)下贮存约2年或更长时间。冷冻干燥组合物还可以在较低温度、例如约-20℃至-70℃下贮存。
此外，本文所述的方法可用于制备含有一种或多种疏水性治疗剂的乳剂、囊泡(vescicles)或高分子量装配体(assembly)。
通常而言，基本均一的脂质体水性制剂或溶液可如下制备：用水性载体重构相应的本文所述的冷冻干燥的脂质体组合物。重构的组合物可以用水无限稀释，并且在室温下在理化方面通常稳定约一周。
脂质体水性制剂通常经胃肠道外施用。注射可以是静脉内、皮下、肌内、鞘内或者甚至是腹膜内。脂质体制剂可以通过透皮、舌下、口服、经眼、***和结肠途径来应用。在某些实施方案中，脂质体水性制剂可以通过气雾剂经鼻内、支气管内、肺泡内或肺内施用。组合物可以包装小瓶中，用于在注射前用无菌水重构，它还可以含有较少量的无毒辅助物质，例如pH缓冲剂、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、渗透压调节剂等。
剂量可以为每0.5至120小时约0.01mg/Kg至约1000mg/Kg(例如约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/Kg、约0.05mg/kg至约10mg/Kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg)，或者取决于具体药物的要求。用于动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/平方米身体表面)由Freireich等人在Cancer Chemother.Rep.50，219(1966)中述及。身体表面积可以由患者的身高和体重来大致地确定。参见例如Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，纽约，537(1970)。本文的方法考虑了施用有效量的疏水性治疗剂以获得所需或指定的效应。通常而言，本文所述的制剂每天施用1至6次或者连续输注。在某些实施方案中，脂质体水性制剂可作为快速注射(例如历经约1分钟施用)或慢速注射(例如历经约15分钟至约20分钟施用)施用。该施用可用作长期或急性疗法。
可能需要比上述剂量低或高的剂量。对于任意具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、***速率、药物组合、疾病或病症或症状的严重性和病程、患者对疾病或病症或症状的处置以及治疗医生的判断。
患者的病症改善后，如果需要的话，可以施用维持剂量的本文所述的制剂。随后，当症状已经被缓和至所需水平时，施用的剂量或频率或者两者可以随症状而减少至改善的状况被维持的水平。然而，当疾病症状有任何复发时，患者可能需要长期地间歇治疗。
本发明的组合物和制剂可含有任意的常规无毒可药用载体、稀释剂或佐剂(例如组合物和制剂可以以药物组合物的形式制备、贮存或施用)。在一些情况下，可以用可药用酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其递送形式的稳定性。
在一些实施方案中，本文所述的制剂可以与一种或多种其它治疗剂共同施用。在某些实施方案中，另外的物质可以作为多重剂量方案的一部分与本发明的化合物单独地施用(例如依次，例如以不同的与本文所述制剂的施用重叠的方案)。或者，这些物质可以是单一剂型的一部分，与疏水性治疗剂一起在单一组合物中混合。在其它实施方案中，这些物质可以作为单独剂量给出，所述单独剂量在与施用本文所述的制剂大约相同的时间施用例如与本文所述的制剂同时施用)。
本发明还将在下述实施例中进行进一步描述。应当理解，这些实施例仅用于解释说明的目的，而不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例
候选的疏水性治疗剂
化合物1：(5-氟-2-甲基-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure A20068004602100281
-10(11H)-羰基)-3-氯苯基]苯甲酰胺；分子式C27H21ClFN3O2；分子量473.9；熔点是180℃-184℃。
化合物1是非肽血管升压素受体拮抗剂，在整个生理pH范围(1.2至7.5)不溶于水性溶液。它在可药用疏水性和亲脂性溶剂的部分水性溶剂中具有有限的溶解度。表1提供了化合物1在25℃在多种药用***中的溶解度。
表3.化合物1在25℃在药用溶剂中的溶解度
 赋形剂   溶解度(mg/ml)
 不含酶的SGF   BQL+
 不含酶的SIF   BQL+
 10mM磷酸缓冲液(pH7.4)   BQL+
 泊洛沙姆188的水溶液(10、20和30％)   BQL+
  苄醇   21.03
  苯甲酸苄基酯   3.41
  乙醇   1.89
  三醋汀   2.70
  Cremophor EL   5.10
  红花油   BQL+
  大豆油   BQL+
  橄榄油   0.03
  油酸   0.04
  油酸乙酯   0.20
  Neobee M5＊＊   0.52
  Labrasol＊＊＊   7.50
  Miglyol 812＊＊   0.29
  Gelucire 48109＊＊＊＊   2.26
  PEG 400   26.30
  PEG 300   14.86
  PEG 300/乙醇(50∶50)   8.75
  PEG 300/乙醇/水(40∶30∶30)   0.28
  丙二醇   0.60
  月桂酸丙二醇酯   0.68
  PEG 400/苄醇(80∶20)   14.60
  月桂硫酸钠   0.02
  人血清白蛋白   0.016
+BQL＝定量限以下    定量限＝(1ng/ml)
＊＊中链的不同混合物的中链(C5-C8)甘油三酯
＊＊＊饱和的聚乙二醇化C8-C10甘油酯
＊＊＊＊从氢化植物油获得的饱和聚乙二醇化甘油酯，由甘油酯和聚乙二醇酯组成
表3显示，化合物1在PEG400、PEG300、苄醇、苯甲酸苄基酯、三醋汀和乙醇中的溶解度(mg/ml)分别为26.3、14.86、21.03、3.41、2.70和1.89，而PEG300与乙醇的50∶50组合使溶解度降低至8.75mg/ml。加入水获得的PEG300/乙醇/水(40∶30∶30)组合物使溶解度降低至0.28mg/ml。
在作为助溶剂***的PEG400或300、苄醇、乙醇和少量胆盐(如脱氧牛磺酸钠)的另外组合中，化合物1在以占最终水性有机溶剂混合物的30％水平加入水后沉淀出。
化合物2：丁-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺甲磺酸；分子式：C18H13BrN4O.CH4O3S
实施例1：制备冷冻干燥的脂质体组合物的通用切向流过滤方法
常规操作：将疏水性治疗剂、磷脂和抗氧化剂溶于脱水乙醇中，形成疏水性治疗剂-磷脂复合物。当用乳糖水溶液稀释乙醇溶液时，形成含有乙醇的脂质体溶液。经由切向流过滤设备(TFF)通过重复的分子筛操作除去乙醇。将所得脂质体水性溶液穿过高压均化器将粒度分布降低至亚微米范围，经0.22μm滤器无菌过滤，装入小瓶。为了化学稳定，将小瓶内容物冷冻干燥。
以50升批量脂质体溶液的规模生产了采用TFF方法的放大批料，然后冷冻干燥。提供了含有药物∶蛋PG∶DMPC(1∶4∶11)摩尔比组合物的化合物1脂质体冷冻干燥制剂的代表性数据。具有不同于本文的摩尔比组合物的组合物和制剂可通过TFF方法来生产。
化合物1(15mg/瓶)的冷冻干燥脂质体(代表性实施例)的切向流过滤方法概述
1).制备4mg/ml化合物1和磷脂的乙醇溶液。
2).向1)中缓慢加入体积为1)的乙醇溶液3倍的注射用水(WFI)并混合以提供1.0mg/ml化合物1的水性-乙醇脂质体溶液。
3).对2)的水性-乙醇脂质体溶液进行切向流过滤(TFF)并用WFI至少交换6-8次(采用过程中乙醇测试)，以提供1.0mg/ml化合物1的脂质体水性溶液。
4).通过TFF将3)的脂质体水性溶液浓缩至初体积的45％，以提供2.2mg/ml化合物1的脂质体水性溶液。
5).向4)的2.2mg/ml化合物1的脂质体水性溶液中加入固体乳糖&WFI，调节化合物1的浓度为1.8mg/ml，进行高压匀化，以提供1.8mg/ml化合物1的含有乳糖的脂质体水性溶液。
6).通过0.45μ和0.22μ滤器过滤5)的1.8mg/ml化合物1的含有乳糖的脂质体水性溶液，以提供经过滤的1.8mg/ml化合物1的含有乳糖的脂质体水性溶液。
7).对6)的经过滤的1.8mg/ml化合物1的含有乳糖的脂质体水性溶液进行过程中HPLC浓度测定，并通过添加25％乳糖溶液&WFI调节浓度至1.58mg/ml化合物1。通过0.22μ再次过滤入无菌区，以1.58mg/ml化合物1的含有乳糖的无菌脂质体溶液。
8).以10.5ml/瓶填装7)的1.58mg/ml化合物1的含有乳糖的无菌脂质体溶液。进行冷冻干燥，以提供化合物1的冷冻干燥脂质体的小瓶剂。
表4显示了化合物1的脂质体溶液的小规模试验批次(TFF操作结果)(作为TFF穿过的函数的乙醇除去效率)
表4
Figure A20068004602100311
+渗透物样品在流出12-13升渗透物的末尾收集。
通过TFF方法制备化合物1的冷冻干燥脂质体小瓶剂的方法参数概述
·乙醇-水脂质体溶液初始体积                     ＝16,000ml
·减少的乙醇脂质体浓缩溶液的最终体积            ＝8,600ml
·所调节的最终体积(加入固体乳糖和WFI后)         ＝10,000ml
·TFF操作的总时间                               ＝3小时
·外观
-初始的乙醇-水脂质体溶液                        ＝奶状
-最终的脂质体溶液(TFF+浓缩物+乳糖+H2O)          ＝澄清半透明
·可过滤性
-微流化(microfluidization)之前                  ＝40ml通过0.45μ和
                                                  20ml通过0.45/0.22μ
-微流化之后                                     ＝＞＞40ml通过0.45μ和
(18,500psi通过2次)                                    30ml通过0.45/0.22μ
·最终脂质体批量溶液的浓度值
-未经过滤的溶液                                 ＝1.523mg/ml
-经0.22μMillipore 200过滤                      ＝1.513mg/ml
·用于冷冻干燥的小瓶填充体积                    ＝10.5ml
·生产效率                                      ＝93％(基于开始所用的
                                                  总VPA-985和小瓶中所
                                                  获得的总VPA-985)
·冷冻干燥
·向真空中充入N2，停止，密封并将小瓶存放在2-8℃
·冷冻干燥小瓶的评估
-饼的外观：带微黄色的白饼
-湿度3.99％
-乙醇0.1％
-可构成性：15秒内构成澄清溶液；
在至少4天观察期内溶液没有任何沉淀
-所构成的溶液：pH＝5.54且297mosm摩尔渗透压浓度
粒度分布(通过尼卡普(Nicomp)测定)
Bimodel    分布
89nm       69体积％
11nm       31体积％
·基于小瓶的化合物1的浓度＝15.91mg/小瓶
·所生产的小瓶总数＝950个小瓶
通过TFF制备的代表性组合物：表5和6分别显示了通过TFF方法制备的含有化合物1和化合物2的代表性冷冻干燥脂质体组合物。
表5
  组分   功能   w/v％＊
  化合物1∶EPG∶SPC的摩尔比   1∶4∶11
  化合物1   疏水性治疗剂   0.2
  蛋磷脂酰甘油(EPG)   第一组分   1.232
  二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)   第二组分   2.984
  BHT   抗氧化剂   0.002
  抗坏血酸棕榈酸酯   抗氧化剂   0.005
  乳糖   冷冻保护剂   9.0
  注射用水   重构稀释剂   ＞86
  脂质总克数/200mg化合物1   4.216
＊通过添加水重构的脂质体溶液的组成
表6
  组分   功能   w/v％＊
  化合物2∶EPG∶SPC的摩尔比   1∶2∶5.5
  化合物2   疏水性治疗剂   0.4
  大豆磷脂酰甘油(SPG)   第一组分   1.232
  大豆磷脂酰胆碱(SPC)   第二组分   2.984
  BHT   抗氧化剂   0.002
  抗坏血酸棕榈酸酯   抗氧化剂   0.002
  乳糖   冷冻保护剂   9.0
  注射用水   重构稀释剂   ＞86
  脂质总克当数/200mg化合物2   2.1
＊通过添加水重构的脂质体溶液的组成
实施例2：制备脂质体制剂的通用方法(通过旋转蒸发(Rotovap)的薄膜技术)。
IV制剂作为含有相当于每支小瓶20mg化合物1的无菌冷冻干燥脂质体粉末的小瓶剂呈现。基于化合物1的水不溶性和其它理化性质，选择用于静脉内施用药物的脂质体制剂。通过加入10mL注射用水，获得含有2mg/ml化合物1的水样脂质体溶液(具有约200nm平均粒度的脂质体)。原型A(1∶3∶7摩尔比)和原型B(1∶4∶11摩尔比)的组合物在表7中提供。它们通过下文所述的薄膜旋转蒸发方法来生产。代表性批次的稳定性数据在表8中提供。还提供了脂质体粒度分布的可重构性参数。
疏水性治疗剂的代表性冷冻干燥脂质体组合物(薄膜旋转蒸发方法)：
表7
  原型A   原型B
 组分   功能   w/v％＊   w/v％＊
 化合物1∶EPG∶SPC的摩尔比   1∶3∶7   1∶4∶11
 化合物1   疏水性治疗剂   0.2   0.2
 蛋磷脂酰甘油(EPG)   第一组分   0.975   1.232
 大豆磷脂酰胆碱(SPC)   第二组分   2.363   2.984
 BHT   抗氧化剂   0.002   0.002
 抗坏血酸棕榈酸酯   抗氧化剂   0.005   0.005
 乳糖   冷冻保护剂   9.0   9.0
 注射用水   重构稀释剂   ＞87   ＞86
 脂质总克数/200mg化合物1   3.338   4.216
＊通过添加水重构的脂质体溶液的组成
脂质体制备(旋转蒸发薄膜技术)：代表性步骤：
1.溶解：疏水性治疗剂(HTA)-磷脂在有机溶剂中(方法控制：～低溶解O2水平；～混合速率和温度；～溶剂接触)。
2.除去溶剂和HTA-脂质复合物作为薄膜沉积(方法控制：～蒸发速率；～建立残余溶剂水平；～薄膜厚度和多孔性)。
3.受控的水合作用和粗脂质体形成(方法控制：～薄膜湿润速率；～水合溶剂的温度；～混合)。
4.粒度减小(方法控制：～室压力；～入口、室和出口温度；～通过次数)。
5.预过滤(粗滤器)和除去非分散的药物(方法控制：～过滤压力；速率和温度)。
6.无菌过滤(方法控制：～可过滤性测试；～过滤压力和速率；～浓度分析)。
7.装瓶(方法控制：～批料溶液的温度和均一性；～重量控制)。
8.冷冻干燥(方法控制：用户定制第一、第二、第三干燥步骤；-湿度分析)。
9.释放的物理和化学测试(方法控制：～专题测试；～粒度重现性)。化合物1注射用#(15mg/小瓶)冷冻干燥制剂(1∶4∶11摩尔比)的正式稳定性(formal stability)数据：
表8
Figure A20068004602100351
#摩尔比+药物∶EPG∶DMPC  1∶4∶11
＊脂质体的稳定性数据是对于如下批次而言的：
于2-8℃贮存1个月的薄膜
于室温下贮存和在1个月后放置在正式稳定性上的冷冻干燥批次
因此样品的实际年龄是正式贮存点+2个月
脂质体溶液的重构和粒度参数：
将冷冻干燥的脂质体饼通过在30秒内加入WFI并混合被重构为澄清至半透明的溶液。如果有任何泡沫的话，它在10分钟内消退。溶液的pH为6.0至6.2。采用动态光散射方法，通过尼卡普(Nicomp)亚微米粒度分析仪测定粒度分布。代表性的尼卡普(Nicomp)图显示了制剂的细脂质体的单模态粒度分布。
该图显示：平均直径：39nm
标准偏差：19nm
变异系数：0.499
x2值：23
累积结果：
75％的颗粒＜46nm
99％的颗粒＜105nm
实施例4：确定磷脂混合物的摩尔组合物的研究
初始的实验表明，EPG(阴离子磷脂)和DMF(半合成饱和烃链两性离子型磷脂)的组合提供了溶解化合物1的手段。进行了进一步试验以确定药物∶EPG∶DMPC的最佳摩尔比，其提供了可接受的载药量、化学和物理稳定性以及可生产性。表9提供了其它阴离子磷脂和两性离子型磷脂组合的实例，所述组合可用于可生产的包封了1.5至2.0mg/ml的适宜脂质体。
表9：化合物1的冷冻干燥脂质体制剂＊的脂质比(1.5至2.0mg/ml的化合物1的重构脂质体溶液)
Figure A20068004602100361
DMPG＝二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油
DPPC＝二棕榈酰基磷脂酰胆碱
＊另外，它们含有作为冷冻保护剂的乳糖或其它二糖和作为抗氧化剂的BHT和抗坏血酸棕榈酸酯或其它化合物。
实施例5：脂质体的网状内皮(Res)回避设计的生物学证据
当典型的常规药物载体脂质体通过静脉内途径施用时，通常约80-90％药物被网状内皮器官(即肝脏、脾脏、骨髓等)吸收，并且非常少量的药物可在体循环中被利用。如果靶标不是RES，那么这可导致不能达到治疗目的。
对于化合物1脂质体设计，选择了磷脂分子类型和组合物，从而脂质体在体外或架存时是稳定的，破裂并将药物传送至血液的一种或多种组分，血液变为循环药物贮库，结果，剂型象单纯溶液那些进行行为，将大多数剂量提供给全身循环而非RES器官。
剂型的比较药理学效力研究(尿体积测试)
化合物1的可测量的药理学效力指标之一是尿输出量增加。通过在大鼠中实施测试，已经广泛地施用了用于不同制剂的化合物1效力的该测试。
采用化合物1的DMSO∶PEG 200(50∶50)溶液作为对照，在大鼠中进行了两种化合物1∶EPG∶DMPC比例分别为1∶5∶7和1∶3∶7的脂质体制剂(表10)与助溶剂制剂的一一对应(head to head)比较研究。新脂质体制剂提供了70至90％的尿输出量，并且与DMSO∶PEG 200对照相比具有更接近的RSD值。含有DMSO的对照制剂通常是静脉内产品所不接受的。助溶剂制剂是丙二醇、PEG400、乙醇、苄醇和抗氧化剂的混合物，它提供了仅占对照值的50％的尿输出量。
表10：化合物1的脂质体制剂的药理学效应(通过大鼠尿输出量分析)
  化合物1制剂   平均尿输出量(ml)   RSD   尿(占对照的百分数)
  DMSO∶PEG200(50∶50)对照＊ 21.3 19.5 100.0％
  助溶剂＊+   10.7   11.8   50.0％
  脂质体(1∶5∶7摩尔比)#   14.7   9.8   68.8％
  脂质体(1∶3∶7摩尔比)#   19.0   8.1   89.1％
＊导致血尿(尿中有血)，而脂质体制剂未出现血尿
+助溶剂组合物w/v％(药物1％∶PEG40034％∶乙醇7.9％∶苄醇2.0％∶丙二醇55％∶BHT 0.001％)
#所示摩尔比(化合物1∶EPG∶DMPC)
比较助溶剂和脂质体剂型的药物动力学研究：
表11提供了比较化合物1的助溶剂和1∶3∶7脂质体制剂的药物动力学研究的结果概述。这些数据显示，脂质体的行为更像溶液，将HTA递送至全身循环。
静脉内剂量范围比较研究在雄性犬中以递增剂量进行(3天/剂量)。每种制剂在两只犬中以各剂量水平(0.5、2.5和5.0mg/kg/天)给予3天，在第3、6和9天取血样用以分析化合物1。
(1)化合物1在两种制剂中的药物动力学参数随剂量增加而增加；并且可以略高于成比例的剂量。
(2)两种制剂在0.5和2.5mg/kg剂量的Cmax值没有显示出差别。在5.0mg/kg/天，脂质体制剂的Cmax值显示高于助溶剂的Cmax值。可能的因素可以是：药物在较高剂量可以从助溶剂中沉淀出，因而是不可利用的。
(3)助溶剂组的平均AUC0-24值或多或少高于脂质体组的平均AUC0-24值，但是小的样本容量妨碍做出确定的评估。
通过大鼠尿输出量进行的初步药理学效应测试和在犬中进行的药物动力学研究表明：不同于常规脂质体，所述的新的化合物1脂质体制剂的行为更像在有机溶剂中的药物，并且可能在到达肝脏之前将疏水性药物递送至血液的一种或多种隔室(compartments)，其从而变成不能被网状内皮***所识别的循环药物载体。
表11：
在静脉内施用0.5、2.5和5.0mg/kg/天化合物1的助溶剂或脂质体制剂后犬的毒物动力学参数
Figure A20068004602100391
1 Cmax是所观察到的最高浓度，tmax是首次取样时间；未外推至C0。
2 AUC0-t，因为在这些犬中24小时时的浓度＜25ng/ml，并且未计算AUC0-24。

Claims (56)

1.冷冻干燥的脂质体组合物，其包含：
(i)疏水性治疗剂；
(ii)第一组分；和
(iii)第二组分；
其中，当组合物与水接触时，第一组分和第二组分相互作用形成疏水性治疗剂的基本均一的脂质体溶液。
2.权利要求1的组合物，其中组合物包含约20％重量至约40％重量的第一组分和第二组分。
3.权利要求1的组合物，其中第二组分与第一组分的％重量的比率为约1至约7。
4.权利要求1的组合物，其中第一组分的摩尔数大约与疏水性治疗剂的摩尔数相同，并且第二组分的摩尔数比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍。
5.权利要求1的组合物，其中第一组分的摩尔数比疏水性治疗剂的摩尔数高约1.5至约6倍，并且第二组分的摩尔数比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍。
6.权利要求1的组合物，其中第一组分+第二组分与疏水性治疗剂的％重量的比率是约10至约50。
7.权利要求1的组合物，其中第一组分和第二组分各自独立地是天然卵磷脂或磷脂。
8.权利要求7的组合物，其中第一组分是蛋磷脂酰甘油，并且第二组分是大豆磷脂酰胆碱。
9.权利要求1的组合物，其中组合物包含约0.05％重量至约10％重量的疏水性治疗剂。
10.权利要求1的组合物，其中组合物还包含冷冻保护剂。
11.权利要求10的组合物，其中冷冻保护剂是糖。
12.权利要求11的组合物，其中冷冻保护剂是乳糖。
13.权利要求1的组合物，其中组合物还包含抗氧化剂。
14.权利要求13的组合物，其中组合物包含两种抗氧化剂。
15.权利要求14的组合物，其中两种抗氧化剂是BHT和抗坏血酸棕榈酸酯。
16.权利要求1的组合物，其中组合物还包含冷冻保护剂、第一抗氧化剂和第二抗氧化剂。
17.权利要求16的组合物，其中组合物包含：
  成分   量％(w/w)   疏水性治疗剂   约0.500至约2.500   第一组分   约5至约15   第二组分   约15至约25   第一抗氧化剂   约0.005至约0.020   第二抗氧化剂   约0.025至约0.050   冷冻保护剂   约50至约75
。
18.权利要求16的组合物，其中冷冻保护剂是乳糖，第一抗氧化剂是BHT，并且第二抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。
19.权利要求1的组合物，其中疏水性治疗剂具有约5纳克/mL至约5毫克/mL的水溶解度。
20.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂具有约100道尔顿至约1,000道尔顿的分子量。
21.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂没有可电离的基团。
22.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂还含有pKa为约2至约11的酸性基团。
23.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂还含有碱性基团，其中碱性基团的共轭酸的pKa是约3至约12。
24.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂是两性离子型的。
25.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂是结晶固体。
26.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂还包含两个环，其中环各自独立地是芳环或杂芳环。
27.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂还含有缩合的二环、三环或多环体系。
28.权利要求19的组合物，其中疏水性治疗剂是合成、半合成或天然来源的水不溶性真菌抗生素或复杂大环。
29.权利要求1或19的组合物，其中疏水性治疗剂具有约1.0至约5.0的log P值。
30.权利要求1或19的组合物，其中疏水性治疗剂具有约2.0至约5.0的log P值。
31.权利要求1或19的组合物，其中疏水性治疗剂具有约3.0至约5.0的log P值。
32.权利要求1或19的组合物，其中疏水性治疗剂具有约4.0至约5.0的log P值。
33.制备权利要求1的组合物的方法，该方法包括：
(i)将疏水性治疗剂、第一组分和第二组分在有机溶剂中合并，以形成第一种组合；
(ii)将第一种组合与水相合并，以形成第二种组合；
(iii)从第二种组合中除去有机溶剂，以形成第三种组合；和
(iv)使第三种组合冷冻干燥，由此制备权利要求1的组合物。
34.权利要求33的方法，其中有机溶剂是乙醇。
35.权利要求33的方法，其中水相还包含冷冻保护剂。
36.权利要求35的方法，其中冷冻保护剂是乳糖。
37.权利要求33的方法，其中第一种组合还包含抗氧化剂。
38.权利要求33的方法，其中第二种组合是脂质体溶液。
39.权利要求38的方法，其中该方法还包括降低脂质体的粒度分布的步骤。
40.权利要求38的方法，其中该方法还包括使脂质体的粒度分布降低至约5,000nm至约20nm最终粒度分布的步骤。
41.权利要求38的方法，其中该方法还包括使脂质体的粒度分布降低至约200nm的步骤。
42.权利要求33的方法，其中步骤(iii)包括实施切向流过滤。
43.权利要求42的方法，其中有机溶剂是乙醇。
44.基本均一的脂质体制剂，包含：
(i)疏水性治疗剂；
(ii)第一组分；
(iii)第二组分；和
(iv)水。
45.权利要求44的制剂，其中制剂含有至少约80％重量/体积的水。
46.权利要求44的制剂，其中制剂还含有冷冻保护剂、第一抗氧化剂和第二抗氧化剂。
47.权利要求46的制剂，其中制剂包含：
  成分   量％(w/v)   疏水性治疗剂   约0.050至约0.500   第一组分   约0.5至约5.0   第二组分   约1.5至约6.0   第一抗氧化剂   约0.001至约0.005   第二抗氧化剂   约0.004至约0.008   冷冻保护剂   约5至约15   水   约70至约90
。
48.权利要求44的制剂，其中制剂包含约2mg/mL疏水性治疗剂。
49.权利要求44的制剂，其中制剂是施用于人或动物受治疗者的静脉内制剂。
50.权利要求44的制剂，其中制剂通过使权利要求1的冷冻干燥的脂质体组合物与水接触而制得。
51.权利要求44的制剂，其中脂质体具有最多约5,000nm的平均粒度分布。
52.权利要求44的制剂，其中脂质体具有约50nm至约200nm的平均粒度分布。
53.权利要求44的制剂，其中脂质体具有约200nm的平均粒度分布。
54.权利要求44的制剂，其中制剂能够用水无限稀释，同时没有疏水性治疗剂的沉淀。
55.权利要求44的制剂，其中制剂在体内施用后迅速将疏水性治疗剂释放入血液中以与血液中的红细胞(RBC)、脂蛋白、HSA或WBC联合。
56.权利要求1的组合物，其中第一组分的摩尔数低于疏水性治疗剂的摩尔数，并且第二组分的摩尔数比疏水性治疗剂的摩尔数高约2至约15倍。
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