CN101307009A - (土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿伐他汀药物中间体的制备方法。现有方法中用到的异丁酰乙酰苯胺,其收率很低,且原料相对较贵,工业化成本高。本发明的步骤如下:苯乙酰氯与氟苯在三氯化铝催化进行傅-克酰化反应,得到4-氟苯基苄基酮;在氢钠催化下,甲基异丙基酮在惰性溶剂中与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反应得到异丁酰乙酸甲酯或异丁酰乙酸乙酯,接着,所述的异丁酰乙酸甲酯或异丁酰乙酸乙酯与苯胺反应得到异丁酰乙酰苯胺;4-氟苯基苄基酮在溶剂中进行碳基α位氯化,得到α-氯-4-氟苯基苄基酮,然后该α-氯-4-氟苯基苄基酮在碱作用下与异丁酰乙酰苯胺进行反应。本发明中的异丁酰乙酰苯胺合成工艺路线短,收率高、成本低,直接提高了反应总收率。
Description
技术领域
本发明涉及药物阿伐他汀中间体的制备方法,具体地说是一种(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的合成方法。
背景技术
阿伐他汀(atorvastatin)是一种具有肝脏组织选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂,临床用于治疗高胆固醇和高血脂。(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺是合成阿伐他汀的关键中间体,据文献报道该化合物的合成有两类不同的策略:一类是线形合成路线,另一类是会聚合成路线。
US 5155251、WO 0172706等专利文献采用线性合成路线,化合物(1)以异丁酰乙酰苯胺为原料,再在β-丙氨酸的催化下与苯甲醛进行Knoevengale缩合,缩合产物与对氟苯甲醛进行Stetter加成反应得到化合物(1)的立体异构体的混合物。该方法中使用的原料4-氟苯甲醛价格较贵,不适合大规模的生产。另外,Stetter加成反应所用的催化剂噻唑盐也需要专门合成。
WO 2003004457、CN 1299811、CN 1325844等专利文献采用会聚合成路线,以苯乙酸为原料,酰氯化后在三氯化铝催化下与氟苯进行Friedle-Craft(即傅瑞尔-克拉夫茨,简称傅-克)酰化反应得到4-位酰化产物,在催化剂的存在下与溴反应进行α-溴代得到α-溴-4-氟苯基苄基酮,再在醇钠或其它碱作用下与异丁酰乙酰苯胺反应得到化合物(1)。该方法在Friedle-Craft酰化反应时得到的是二个异构体,需重结晶除去;溴代过程中因溴具有强的毒性、挥发性而难以操作。
上述的两种路线合成化合物(1)时都用到相同的中间体异丁酰乙酰苯胺,现有异丁酰乙酰苯胺的合成方法如下:先制备麦尔德姆酸(Meldrum’s Acid)和异丁酰氯,两者再反应生成异丁酰乙酸乙酯,再和苯胺反应合成异丁酰乙酰苯胺。该方法在制备麦尔德姆酸时比较困难,需重结晶提纯,该步反应收率一般不超过50%。整条路线较长,异丁酰乙酰苯胺收率很低,而且原料相对较贵,工业化成本高。上述方法的路线如下:
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷,提供一种新的(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的合成方法,使异丁酰乙酰苯胺的合成工艺稳定,重复性好,从而直接提高了反应总收率。
为此,本发明采用如下的技术方案:(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法,其包括以下步骤:1)苯乙酰氯与氟苯在三氯化铝催化进行傅-克酰化反应,得到4-氟苯基苄基酮;2)在氢钠催化下,甲基异丙基酮在惰性溶剂中与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反应得到异丁酰乙酸甲酯或异丁酰乙酸乙酯,接着,所述的异丁酰乙酸甲酯或异丁酰乙酸乙酯与苯胺反应得到异丁酰乙酰苯胺;3)4-氟苯基苄基酮在溶剂中进行碳基α位氯化,得到α-氯-4-氟苯基苄基酮,然后该α-氯-4-氟苯基苄基酮在碱作用下与异丁酰乙酰苯胺进行反应,得到目标产物。上述氟苯既作反应物使用,又作溶剂使用。上述方法的路线如下:
所述的(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法,步骤2)中所述的惰性溶剂为四氢呋喃、正己烷、甲苯、二甲苯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的任一种或两种以上的混合溶剂。该步骤中,碳酸二甲酯、碳酸二乙酯既作反应物使用,又作溶剂使用。
所述的(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法,步骤3)中所述的溶剂为水、乙酸、卤代烃中的任一种或二种以上的混合物。
所述的(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法,所述的碱为有机碱或无机碱。
根据本发明的方法与上述文献中的方法相比具有以下优点:1)起始原料价廉,所用试剂均为常用试剂,生产成本低;2)异丁酰乙酰苯胺合成工艺路线短,收率高、成本低,直接提高了反应总收率;3)氯气价格低,氯的原子量小,相比液溴,氯气更便于在工业生产中使用,更适合大量合成;4)总收率为72%左右,较文献中高。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
实施例1:4-氟苯基苄基酮(2)的制备
15.5g(0.10mol)苯乙酰氯溶于30mL氟苯中备用。
16g(0.12mol)AlCl3和70mL氟苯加入反应瓶,冰浴冷却下滴加苯乙酰氯的氟苯溶液,约30分钟滴加完。反应液在-10~0℃搅拌3小时,升至室温,倾入100g碎冰和30mL浓盐酸中,分去水层,有机层50mL×3水洗,无水硫酸钠干燥,蒸去氟苯,所得固体以无水乙醇重结晶得19.3g产物,收率90%。熔点76~78℃。
实施例2:α-氯-4-氟苯基苄基酮(3)的制备
化合物(2)21.4g(0.1mol)溶于100mL二氯甲烷,室温下通入氯气,待检测完全后停止通氯气,50mL×3水洗,有机层无水硫酸钠干燥,蒸去二氯甲烷,所得粗产物可直接用于下步反应。
实施例3:异丁酰乙酰苯胺(4)的制备
500mL三口瓶中,30g(0.33mol)碳酸二甲酯,80mL甲苯,搅拌下加入11.2g(0.47mol)氢钠,加热至70℃,滴加10.4g(0.12mol)甲基异丙基酮,约1小时滴加完,滴加后再反应4小时。冷却下滴加50mL乙酸,100mL×3水洗,无水硫酸钠干燥,蒸去甲苯,减压蒸馏得到异丁酰乙酸甲酯18.1g,收率95%。
100mL三口瓶中,加入50mL甲苯,18.1g异丁酰乙酸甲酯,回流下滴加10.7g(0.11mol)苯胺,滴加完毕后继续反应2小时,冷却至室温,3×100mL 10%盐酸洗,有机层无水硫酸钠干燥,蒸去甲苯,无水乙醇重结晶得到异丁酰乙酰苯胺18.8g,收率80%,熔点44~46℃。
实施例4:(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的制备250mL三口瓶中,加入24.9g(0.1mol)α-氯-4-氟苯基苄基酮,20.5g(0.1mol)异丁酰乙酰苯胺,碳酸钾15.2g(0.11mol),丙酮100mL,室温搅拌10小时,倾入200mL水中,200mL二氯甲烷萃取,有机层无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂后得粘稠状固体,异丙醇重结晶,得到白色固体33.4g,收率80%。
上述实施例2中所述的二氯甲烷可用水、乙酸或其它卤代烷替换;实施例3中的甲苯可用四氢呋喃、正己烷、二甲苯中的任一种或两种以上的混合物替换,碳酸二甲酯可用碳酸二乙酯替换。
本发明的保护范围并不限于上述实施例,凡与本发明的技术方案相同或等同的技术内容均落入其保护范围内。
Claims (4)
1、(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法,其包括以下步骤:1)苯乙酰氯与氟苯在三氯化铝催化进行傅-克酰化反应,得到4-氟苯基苄基酮;2)在氢钠催化下,甲基异丙基酮在惰性溶剂中与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反应得到异丁酰乙酸甲酯或异丁酰乙酸乙酯,接着,所述的异丁酰乙酸甲酯或异丁酰乙酸乙酯与苯胺反应得到异丁酰乙酰苯胺;3)4-氟苯基苄基酮在溶剂中进行碳基α位氯化,得到α-氯-4-氟苯基苄基酮,然后该α-氯-4-氟苯基苄基酮在碱作用下与异丁酰乙酰苯胺进行反应,得到目标产物。
2、根据权利要求1所述的(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法,步骤2)中所述的惰性溶剂为四氢呋喃、正己烷、甲苯、二甲苯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的任一种或两种以上的混合溶剂。
3、根据权利要求1或2所述的(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法,步骤3)中所述的溶剂为水、乙酸、卤代烃中的任一种或二种以上的混合物。
4、根据权利要求1所述的(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法,所述的碱为有机碱或无机碱。
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