CN101306988B - α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法 - Google Patents

α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药物中间体α-溴-4-氟苯基苄基酮的合成方法。现有方法在溴代过程中，给工业化的安全和环保带来一定的困难；同时，溴代反应过程中有不可避免的二溴代物生成。本发明包括以下步骤：扁桃酸与含溴化氢的溶液反应，得到α-溴苯乙酸；所得的α-溴苯乙酸用氯化亚砜酰化，得到α-溴苯乙酰氯；在三氯化铝催化下，所得的α-溴苯乙酰氯与氟苯在溶剂中进行傅—克酰化反应，得到目标产物。本发明的方法更便于在工业生产中推广使用；反应过程中只生成一溴代物，避免了二溴代物的生成，减少杂质的形成，有利于目标产物的分离纯化。

Description

α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备方法，具体地说是一种α-溴-4-氟苯基苄基酮的合成方法。
背景技术
阿伐他汀(atorvastatin)是一种具有肝脏组织选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，临床用于治疗高胆固醇和高血脂。(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(5)是合成阿伐他汀的关键中间体，据文献报道该化合物(5)的合成有两类不同的路线：一类是线形合成路线，另一类是会聚合成路线。
US5155251美国专利采用线性合成路线，化合物(5)的合成是以异丁酰乙酰苯胺为起始原料，在β-丙氨酸的催化下与苯甲醛进行Knoevengale缩合，缩合产物与对氟苯甲醛进行Stetter加成反应得到化合物(5)的立体异构体的混合物。该方法中使用的原料4-氟苯甲醛价格较贵，不适合大规模的生产。另外，Stetter加成反应所用的催化剂噻唑盐也需要专门合成。线形合成路线如下：
Figure S07168638920070611D000011
WO 2003004457、CN 1299811、CN 1325844等文献采用会聚合成路线，以苯乙酸为原料，酰氯化后在三氯化铝催化下与氟苯进行Friedel-Crafts(即傅瑞尔—克拉夫茨，简称傅—克)酰化反应得到4-位酰化产物4-氟苯基苄基酮，在催化剂的存在下与溴反应进行α-溴代得到α-溴-4-氟苯基苄基酮。再在醇钠或其它碱作用下与异丁酰乙酰苯胺反应得到化合物(5)。该方法和线性合成路线相比，具有成本低，工艺稳定等优点。但在溴代过程中(即在合成α-溴-4-氟苯基苄基酮过程中)，因溴具有强的毒性、挥发性而难以操作，给工业化的安全和环保带来一定的困难；同时，溴代反应过程中有不可避免的二溴代物生成。会聚合成路线如下：
Figure S07168638920070611D000021
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种新的α-溴-4-氟苯基苄基酮的合成方法，以有效避开使用液溴，使合成操作更安全、方便；同时，合成过程可避免二溴代物的生成。
为此，本发明采用如下的技术方案：α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法，其包括以下步骤：1)扁桃酸(2)与含溴化氢的溶液反应，得到α-溴苯乙酸(3)；2)所得的α-溴苯乙酸(3)用氯化亚砜酰化，得到α-溴苯乙酰氯(4)；3)在三氯化铝催化下，所得的α-溴苯乙酰氯(4)与氟苯在溶剂中进行傅—克酰化反应，得到目标产物(1)，合成路线如下：
Figure S07168638920070611D000022
所述的α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法，含溴化氢的溶液为溴化盐和酸的混合液或溴化氢和乙酸的混合液，乙酸也可用其它烷基酸替代。
所述的α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法，所述的溴化盐为溴化钠、溴化钾或溴化钙，酸为盐酸、硫酸或其它强酸。
所述的α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法，所述的溶剂为卤代烷、硝基苯或反应物氟苯。
本发明所述的方法与上述文献中的方法相比，具有以下优点：1)总收率为85.6％；2)起始原料价廉且易得，所用试剂均为常用试剂，生产成本低；3)含溴化氢的溶液相比液溴，更便于在工业生产中推广使用；4)反应过程中只生成一溴代物，避免了二溴代物的生成，减少杂质的形成，有利于目标产物的分离纯化。
因此，本发明的方法更适合大量合成，为合成阿伐他定的关键中间体(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺提供了一个具有实用价值的合成方法。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
实施例1：α-溴-苯乙酸(3)的制备
化合物(2)30.5g(0.2mol)溶于150ml50％的硫酸溶液中，搅拌下加入溴化钠24.7g(0.24mol)，升温到75～80℃，保温5h。将反应液在搅拌下倾入500ml水中，过滤，干燥，得化合物(3)40g，收率：93％，熔点：76～78℃。
实施例2：α-溴苯乙酰氯(4)的制备
化合物(3)21.5g(0.1mol)溶于50mLSOCl2中，加热回流2h，回收未反应的SOCl2，得化合物(4)，再加30ml氟苯溶解，备用。
实施例3：α-溴-4氟苯基苄基酮(1)的制备
50ml的氟苯中加入三氯化铝16g(0.12mol)，降温到0～5℃，缓慢滴加实施例2制备的备用液，加完，保温3h。将反应液倾入150ml1N HCl溶液中，控制温度不超过20℃。分层，用50ml氟苯萃取水层，合并氟苯层，用2×80ml饱和盐水洗，80ml水洗，回收氟苯，得化合物(1)27g，收率：92％。
上述实施例1中的溴化钠可用溴化钾(或溴化氢)替换，硫酸可用盐酸(或乙酸)替换，实施例2中所述的氟苯作为溶剂使用，其可用卤代烷或硝基苯替换。
本发明的保护范围并不限于上述实施例，凡与本发明的技术方案相同或等同的技术内容均落入其保护范围内。

Claims (4)

1.α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法，其包括以下步骤：1)扁桃酸与含溴化氢的溶液反应，得到α-溴苯乙酸；2)所得的α-溴苯乙酸用氯化亚砜酰化，得到α-溴苯乙酰氯；3)在三氯化铝催化下，所得的α-溴苯乙酰氯与氟苯在溶剂中进行傅—克酰化反应，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法，含溴化氢的溶液为溴化盐和酸的混合液或溴化氢和乙酸的混合液。
3.根据权利要求2所述的α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法，所述的溴化盐为溴化钠、溴化钾或溴化钙，酸为盐酸或硫酸。
4.根据权利要求1或2所述的α-溴-4-氟苯基苄基酮的新合成方法，所述的溶剂为卤代烷、硝基苯或反应物氟苯。
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