CN101304998B - 取代的7-氮杂-吲唑类，含有其的组合物，制备方法及其用途 - Google Patents

取代的7-氮杂-吲唑类，含有其的组合物，制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的特殊的新的7-氮杂吲哚类化合物，该类化合物具有调节蛋白质特别是激酶活性的活性，含有该化合物的组合物及其作为药物的用途，尤其是作为抗癌药物。

Description

取代的7-氮杂-吲唑类,含有其的组合物,制备方法及其用途
本发明特别涉及新的化学化合物，具体地是新的取代的7-氮杂吲哚类化合物，涉及含有其的组合物，和其作为药物的应用。 
更特别地，本发明涉及通过调节蛋白质尤其是激酶的活性而显示出抗癌活性的新的特殊的7-氮杂吲哚类。 
迄今，用于化疗的大多数商业化的化合物引起相当大的关于副作用和病人耐受性的问题。这些作用可以在让这些所使用的药物选择性地作用于癌细胞而不是正常细胞的方法中被限制，。因此，用于限制这些化疗的不良效果的解决方案之一包括使用作用于代谢途径或构成这些途径的单元的药物，所述途径或其组成单元主要是在癌细胞中被表达，将在正常细胞中稍微显现或根本不显现。 
蛋白激酶是一类这样的酶，其催化蛋白质特定残基如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化。这样的磷酸化可以大大地改变蛋白质的功能；因此，蛋白激酶在大量不同的细胞过程中的调节中具有重要作用，该过程具体包括新成代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞存活。在涉及蛋白激酶活性的不同细胞功能中，某些过程代表对于治疗癌疾病及其他疾病的有用的靶点。 
因此，本发明的目标之一是提供通过特别直接作用于激酶而具有抗癌活性的组合物。在对其活性调节进行研究的激酶中，FAK、KDR和Tie2是优选的。 
这些化合物对应于下式(I)： 
Figure S2006800323586D00011
                           式(I) 
其中： 
1)A和Ar是独立选自：芳基、杂芳基、杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基、环烷基和取代的环烷基； 
2)L是选自：NH、NH-SO2、SO2NH、NH-CH2、CH2-NH、NH-CO、CO-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH、CH2-NH-CO-NH、NH-CO-NH-CH2和NH-CO-CH2-CO-NH； 
3)X是N或NO； 
4)R3是选自H和NHMR″3，其中M是选自：化学键、CO、CO-NH、CS、CS-NH和SO2；且其中R″3是选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基和取代的杂环基； 
5)R4是选自：H、卤素、烷基、取代的烷基、OR″4、N(R″5)(R″6)、CON(R″5)(R″6)，其中R″4是选自H、苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基，其中R″5和R″6是独立选自H、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-杂环基、取代的-(C1-C6)烷基-杂环基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、取代的-(C1-C6)烷基-杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或者R″5和R″6彼此连接以形成饱和的环，所述环具有4-8个环构件，该环构件含有1-3个选自O、S和N的杂原子，任选地被取代； 
6)R5是选自：H、卤素、R′2、CN、O(R′2)、OC(O)(R′2)、OC(O)N(R′2)(R′3)、OS(O2)(R′2)、N(R′2)(R′3)、N＝C(R′2)(R′3)、N(R′2)C(O)(R′3)、N(R′2)C(O)O(R′3)、N(R′4)C(O)N(R′2)(R′3)、N(R′4)C(S)N(R′2)(R′3)、N(R′2)S(O2)(R′3)、C(O)(R′2)、C(O)O(R′2)、C(O)N(R′2)(R′3)、C(＝N(R′3))(R′2)、C(＝N(OR′3))(R′2)、S(R′2)、S(O)(R′2)、S(O2)(R′2)、S(O2)O(R′2)、S(O2)N(R′2)(R′3)；其中各个R′2、R′3、R′4是独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；且R′2和R′3可以是彼此连接以形成含有1-3个选自O、S和N的杂原子的环； 
如果，当X是N时，R3是NH2，Ar和A是未取代的苯基，L是连接于Ar的对位的NHCO，和R5是H时，那么R4不选自：苯基、邻- 氯苯基、肉桂基、α-糠基、邻-羟基苯基、对-羟基-间-甲氧基苯基、对-甲基硫代苯基、对-甲氧基苯基、邻-硝基苯基、间-苯氧基苯基，和如果，当X是N时，R5是H，R4是H而Ar-L-A是基团 
Figure S2006800323586D00031
时，那么R3是不选自：氨基、乙酰氨基、[(4-氟苯基)羰基]氨基、(2-甲基丙酰基)氨基、-(环戊基羰基)氨基、丙酰基氨基、[(4-甲基苯基)羰基]氨基、{[4-(甲氧基)苯基]羰基}氨基、(2-噻吩基羰基)氨基、(甲基磺酰基)氨基、-[(4-氟苯基)磺酰基]氨基、(乙基磺酰基)氨基、(丙基磺酰基)氨基、(3-噻吩基磺酰基)氨基、[(3，5-二甲基-4-异
Figure 2006800323586_10
唑基)磺酰基]氨基、(2-噻吩基磺酰基)氨基和(1-甲基乙基)氨基。 
优选的式(I)的产物是对应于以下定义： 
Figure S2006800323586D00032
                              式(I) 
其中： 
1)A和Ar是独立选自：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基和取代的环烷基； 
2)L是选自：NH、NH-SO2、SO2NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH、CH2-NH-CO-NH、NH-CO-NH-CH2和NH-CO-CH2-CO-NH； 
3)X是N； 
4)R3是选自H、NH2和NHCOR″3，且R″3是选自：H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯 基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基和取代的杂环基； 
5)R4是选自：H、卤素、烷基、取代的烷基、CON(R″5)(R″6)，其中R″5和R″6是独立选自：H、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基杂环基、取代的-(C1-C6)烷基杂环基、-(C1-C6)烷基杂芳基、取代的-(C1-C6)烷基杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或者R″5和R″6是彼此连接以形成饱和的环，所述环具有4-8个包含1-3个选自O、S和N的杂原子的环构件，任选地被取代； 
6)R5是H。 
在式(I)的产物中，Ar是选自噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 唑基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基，吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure 2006800323586_13
唑基及苯并噻唑基；任选被取代的，或者Ar是噻唑基，或者Ar-L-A是： 
Figure S2006800323586D00041
其中X1、X2、X3和X4是独立选自N和C-R′5，其中R′5具有与R5相同定义。 
优选的L-A取代基是有利地选自NH-CO-NH-A和NH-SO2-A。当L-A是NHCONH-A时，获得特别有效的L-A组合。 
本发明的产物优选具有一个A取代基，其是选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure 2006800323586_14
唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基，吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure 2006800323586_16
唑基和苯并噻唑基；任选地被取代。 
更优选地，A是选自苯基、吡唑基和异
Figure 2006800323586_17
唑基；任选地被取代的。 
A取代基非常有利地被第一取代基取代，第一取代基是选自卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基，各自任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤素和O-(C1-C3)烷基的取代基取代。 
A取代基优选地被第二取代基取代，第二取代基选自：F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(C1-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)；其中R8和R9是独立选自H、(C1-C3)烷基、卤代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C1-C3)烷基-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基NH2、(C1-C3)烷基N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基COOM、(C1-C3)烷基SO3M；其中，当R8和R9同时不为H时，其可以连接以形成具有5-7个环构件的环，所述环构件含有1-3个杂原子；其中，M是H或选自Li、Na和K的碱金属的阳离子；而且其中R10是H或者任选取代的非芳香杂环，该非芳香杂环含有2-7个碳原子及1-3个选自N、O和S的杂原子。 
A取代基特别优选地是选自：苯基、吡唑基和异唑基；所述A取代基可被卤素、(C1-C4)烷基、卤代的(C1-C3)烷基、O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、卤代的O-(C1-C4)烷基及卤代的S-(C1-C4)烷基取代的。当A是二取代时，A的两个取代基可以形成具有5-7个环构件的环，所述环构件含有0-3个选自O、N和S的杂原子。 
R4取代基是有利地选自H和CON(R″5)(R″6)，R″5和R″6如上所定义。 
根据本发明的产物可以是以下形式： 
a)非手性形式，或 
b)消旋形式，或 
c)富含立体异构体的形式，或 
d)富含对映异构体的形式； 
且可以任选地成盐。 
本发明的产物可以用于生产用于治疗病理症状尤其是癌症的药物。本发明的一个目的是一种药物，特征在于其包含式(I)的产物或此化合物的药学上可接受的酸的加成盐，还或者式(I)产物的水合物或溶剂化物。 
本发明还涉及包含与根据所选给药方法的药学上可接受的赋形剂组合的本发明的产物的治疗组合物。药物组合物可以是固体或液体形式或者脂质体的形式存在。 
在这些固体组合物中，可以提及散剂、胶囊和片剂。在口服形式中，还可以包括耐胃的酸性介质的受保护的固体形式。用于固体形式的载体 特别地是由无机物载体如磷酸盐或碳酸盐或有机物载体如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物组成。液体形式由混悬液或分散液组成。这些液体形式包含水或有机溶剂(乙醇、NMP等等)，或表面活性剂和溶剂的混合物或者络合剂和溶剂的混合物作为分散载体。 
这些液体形式优选是可注射的，因此，将具有这种应用可接受的配剂。 
可接受的注射给药途径包括静脉、腹膜内、肌内和皮下注射的途径，静脉注射途径通常是优选的。 
本发明化合物的给药剂量将是由专业人员根据病人的给药途径和病人的症状调节。 
由于其低毒性和其药理学和生物学性质，本发明的化合物在治疗任何癌中找到了应用，所述癌具有相当大的血管化程度或引起转移、或者最终在淋巴瘤和白血病类型的病理中。 
这些化合物代表了选择治疗，选择单独或与相适应的化疗或放疗相结合，和/或与其他具有抗血管生成活性的化合物相结合作为VEGF的抑制剂或FGF的抑制剂。因此，通式(I)的产物尤其是用于治疗或预防这样的病理学症状，其特征在于该产物是单独给药或与其他活性成分尤其是抗癌药物如细胞中毒产物、抑制细胞产物、抗血管生成产物或抗转移产物组合给药。 
本发明的化合物因此可以是单独或作为与其他抗癌剂的混合物形式给药。在可能的组合中，可以提及： 
·烷化剂类，特别是环磷酰胺、苯丙酸氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、二甲磺酸丁酯、三胺硫磷、泼尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、steptozotocin、氨烯咪胺、替莫唑胺、丙卡巴肼和六甲蜜胺； 
·铂衍生物类，尤其是如顺铂、卡铂或奥沙利铂； 
·抗生素类，尤其是如博来霉素、丝裂霉素或更生霉素； 
·抗微管剂，尤其是如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)； 
·蒽环类抗生素，尤其是如多柔比星、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌或洛索蒽醌； 
·I型和II型拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康(topotecan)和雷替曲塞； 
·氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶、UFT或氟脲嘧啶脱氧核苷； 
·胞啶类似物如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、6-巯基嘌呤或6-硫代鸟嘌呤； 
·腺苷类似物如喷司他丁、阿糖胞苷或氟达拉滨磷酸盐； 
·甲氨蝶呤和亚叶酸； 
·不同的酶和化合物，如L-门冬酰胺酶、羟基脲、反式维甲酸、苏拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫赛汀，还有***和雄激素； 
·抗血管剂，如考布他汀衍生物，例如CA4P、查耳酮或秋水仙素例如ZD6126及其前药； 
·抗血管生成药，如贝伐单抗、索拉非尼或马来酸舒尼替尼； 
·抑制其他酪氨酸激酶的治疗药，如伊马替尼、吉非替尼和埃罗替尼。 
当本发明的化合物是与另外的治疗或放疗结合时，那么，这些治疗可以是同时、分别或相继给药。专业人员根据要治疗的疾病调节治疗。 
本发明的产物用作一种或多种激酶催化的反应的抑制药物。FAK、KDR和Tie2是这样的激酶，本发明的产物将是对于它们特别有用的抑制剂。 
选择这些激酶的原因在下文给出：FAK 
FAK是在由整联蛋白传送的信号的传导中具有重要作用的细胞质的酪氨酸激酶，是一类异质二聚体细胞粘附受体。FAK和整联蛋白是共位于称为粘合斑的膜周部(perimembrane)结构。在很多细胞类型中，已经显示了FAK的激活，还有其在酪氨酸残基上的磷酸化尤其是其在酪氨酸397上的自磷酸化，取决于整联蛋白结合其细胞外配体，因此是在细胞粘附过程中诱导的[Kornberg L，等人J.Biol.Chem.267(33)：23439-442，(1992)]。FAK在酪氨酸397上自磷酸化代表用于另一种酪氨酸激酶Src的通过其SH2区域进行结合的位点，[Schaller等人，Mol.Cell.Biol.14：1680-1688.1994；Xing等人Mol.Cell.Biol.5：413-421，1994]。然后，Src可以在酪氨酸925上磷酸化FAK，因此补充Grb2衔接蛋白质并在某些细胞中引起在细胞增殖的控制中涉及的ras和MAP激酶途径的激活[Schlaepfer等人.Nature；372：786-791.1994；Schlaepfer等人.Prog.Biophy，Mol.Biol.71：435-478，1999；Schlaepfer和Hunter，J，Biol.Chem. 272：13189-13195，1997]。FAK的激活也可以诱导jun NH2-末端激酶(JNK)信号传输途径并导致细胞向细胞循环的G1阶段发展[Oktay等人，J，Cell.Biol.145：1461-1469.1999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)在酪氨酸397上还结合FAK，此相互作用对于PI3-激酶的激活可能是必需的[Chen and Guan，Proc，Nat.Acad.Sci.USA，91：10148-10152.1994；Ling等人.J.Cell.Biochem.73：533-544.1999]。FAK/Src复合物磷酸化不同的底物如成纤维细胞中的桩蛋白(paxilline)和p130CAS[Vuori等人Mol.Cell.Biol.16：2606-2613.1996]。 
很多研究的结果支持FAK抑制剂在癌症的治疗中可以是有用的假设。研究已经揭示，FAK可以在细胞体外增殖和/或体外存活中具有重要作用。例如，在CHO细胞中，某些作者已经证明p125FAK的过度表达导致加速G1向S的转换，暗示了p125FAK促进细胞增殖(Zhao J.-H等人.J.Cell Biol.143：1997-2008.1998)。其他作者已经显示，用FAK反义寡核苷酸治疗的肿瘤细胞丧失了其粘附并引起细胞凋亡(Xu等人，Cell Growth Differ.4：413-418.1996)。还已经证明，FAK促进体外细胞迁移。因此，用于表达FAK(用于FAK的“knockout”小鼠)的功能不足的成纤维细胞显示了完整的形态学和响应趋药性的信号的细胞迁移中的功能不足，这些不足通过FAK的再表达进行消除[DJ，Sieg等人，J.CellScience.112：2677-91.1999]。FAK(FRNK)的C-端区的过度表达阻滞了粘附细胞的延伸并降低了体外细胞迁移(Richardson A和Parsons J.T.Nature.380：538-540.1996)。FAK在CHO或COS细胞或在人星形细胞瘤细胞中的过度表达促进了细胞迁移。在促进体外多种细胞类型中细胞增殖和迁移中涉及FAK，揭示了FAK在瘤进展中的潜在作用。近期研究已经有效地证明，在诱导人星形细胞瘤细胞中表达FAK之后，体内肿瘤细胞增殖的增加(Cary L.A等人.J.Cell Sci.109：1787-94.1996；Wang D等人J.Cell Sci.113：4221-4230.2000)。此外，人活组织检查的免疫组织化学研究已经证明，FAK是在***癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤、脑癌和肺癌中被过度表达，FAK的表达水平是与显示有最攻击性表型的肿瘤直接相关的(Weiner TM，等人.Lancet.342(8878)：1024-1025.1993；Owens等人Cancer Research，55：2752-2755.1995；Maung K等人.Oncogene.18：6824-6828，1999；Wang D等人.J.Cell Sci.113：4221-4230.2000)。 
KDR 
KDR(激酶***区域受体)也称为VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2)，是仅在内皮细胞中表达。该受体结合血管原性生长因子VEGF，并因此用作为用于通过其细胞内激酶区域的激活的转导信号的介质。对VEGF-R2激酶活性的直接抑制使得在外源性VEGF(血管内皮生长因子)存在下减少血管发生的现象(Strawn等人，Cancer Research，1996，vol.56，p.3540-3545)。这个过程借助于VEGF-R2突变体已经特别地得到证明(Millauer等人，Cancer Research，1996，vol.56，p.1615-1620)。VEGF-R2受体似乎在成人中没有作用，除了与VEGF的血管发生活性有关的功能之外。因此，VEGF-R2的激酶活性的选择性抑制剂将应该仅仅显示了轻微毒性。 
除了在血管产生的动态过程中的这种主要作用之外，近期结果揭示VEGF的表达有助于化疗和放疗之后的肿瘤细胞存活，强调KOR的抑制剂和其他药物的潜在的协同作用(Lee等人.Cancer Research，2000，60卷，5565-5570页)。 
Tie2 
Tie-2(TEK)是酪氨酸激酶受体家族的一员，对于内皮细胞是特定的。Tie2是具有酪氨酸激酶活性的第一受体，同时知道了该受体的刺激受体自磷酸化和细胞信号发送的激动剂(血管生成素1或Ang1)[S.Daw′s等人.(1996)Cell 87，1161-1169]和该受体的拮抗剂(血管生成素2或Ang2)[P.C.Maisonpierre等人.(1997)Science 277，55-60]。在新血管发生的最后阶段，血管生成素1可以与VEGF协同作用[AsaharaT.Circ.Res.(1998)233-240]。Knockout实验和Tie2的表达或Ang1的表达的转基因处理产生显示血管化缺陷的动物[D.J.Dumont等人，(1994)Genes Dev.8，1897-1909和C.Suri(1996)Cell 87，1171-1180]。Ang1与其受体的结合导致Tie2激酶区域的自磷酸化，其对于新生血管形成以及对于血管补充和血管与周细胞和平滑肌细胞的相互作用是必要的；这些现象有助于新形成血管的成熟和稳定[P.C.Maisonpierre et al.(1997)Science 277，55-60]。Lin等人.(1997)，J.Clin.Invest.100，8：2072-2078和Lin P.(1998)，PNAS 95，8829-8834，已经显示了，当在黑色素瘤和乳腺肿瘤xenograph模型中Tie-2(Tek)的细胞外区域的注射或腺病毒感染时，肿瘤生长和血 管化作用的抑制，还有肺转移的减少。 
根据以下原因，Tie2抑制剂可以用于这样的情形，其中新生血管形成或血管发生以不适当的方式地进行，即，一般地在这些癌症中，但是还在特定癌症中，如卡波西(Kaposi)肉瘤或初期血管瘤、风湿性关节炎、骨性关节炎和/或伴随的疼痛(associated pain)、肠的炎性疾病如溃疡性***炎或节段性回肠炎、眼的症状如与年龄有关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、慢性炎症或银屑病。 
血管发生是从已存在血管上产生新毛细血管的过程。肿瘤血管发生(新血管形成)，是肿瘤生长必需的，也是转移传播的基本要素之一(Oncogene.2003 May 19；22(20)：3172-9；Nat Med.1995 Jan；1(1)：27-31.)。 
这种新生血管形成是由于在癌细胞和***分泌的生血管因子的影响下的内皮细胞的迁移，然后增殖和分化(Recent Prog Horm Res.2000：55：15-35；35-6)。 
血管生成素1/Tie2受体***在血管成熟中具有突出作用，它通过使得内皮周围细胞的募集以便稳定血管(Cell，1996 Dec 27；87(7)：1161-9，Recent Prog Horm Res.2004；59：51-71)。因此，已经显示了，Tie-2受体(exTek)的细胞外区的可溶重组体形式的给药抑制了鼠类肿瘤模型中肿瘤血管发生以及转移发展(Proc NatI Acad Sci USA.1998 Jut21；95(15)：8829-34；Cancer immunol Immunother.2004 Jul；53(7)：60O-8)。在培养物的内皮细胞中，Tie-2的刺激作用激活PI3激酶的途径和在细胞增殖和迁移中涉及的p42/p44途径；还激活在促炎症反应活性中涉及的PAF的合成途径(Cell Signal，2006 Apr 14；ahead of print)，该途径是在。Tie2刺激作用刺激了Akt途径并抑制细胞凋亡(Exp Cell Res.2004 Aug1；298(1)：167-77)，转导途径由于其在在细胞存活中的重要性的被已知。 
Extek的加入(Tie2的可溶受体)抑制在基质胶(matrigel)上形成内皮细胞假性tubule(Cancer immunol Immunother.2004 Jul；53(7)：600-8)。这些研究表明，Tie-2/血管生成素***当在血管芽在成人组织中形成的第一阶段中是必需的，还表明了Tie-2受体的某一功能是提高血管形成过程中内皮细胞的存活。此外，血管生成素-1刺激淋巴内皮细胞增殖和***发生(淋巴新血管的发育)，对于转移发展的优先途径(Blood，2005 Jun 15；105(12)：4649-56)。 
因此，血管发生的过程在多数实体瘤的发展中具有突出作用。此外， 已经显示了转移出现的可能性是随着初期肿瘤血管化的增加而非常大地增加(Br J Cancer.20O2 May 20；86(10)；1566-77)。 
促血管生成药物(proangiogenic agent)在白血病和淋巴瘤中的潜在作用近来已经进一步证明。事实上，通常，已经报道的是在这些病理学中的细胞克隆可以被免疫***自然破坏或者切换成促进其存活及然后的增殖的生血管表型。表型的改变是由于生血管因子的过度表达引起的，尤其是由于巨噬细胞，和/或是由于来自细胞外基质的这些因子的活动化(Thomas DA，Giles FJ，Cortes J，Albitar M，Kantarjian HM，，Acta Haematol，(2001)，vol 207.pp106-190)。 
在CML(慢性髓细胞性白血病)中“髓外疾病”和骨髓中血管发生过程之间存在关联。不同的研究证实，抑制血管发生可以表示这些病理学中选择的治疗(Leuk Res，2006 Jan；30(1)；54-9；Histol Histopathol.2004Oct.；19(4)：1245-60)。此外，强烈暗示了，在遭受多发性骨髓瘤的患者中的骨髓的血管发生的发展中涉及了Tie2/血管生成素***的激活(Blood.20O3 Jul 15；1O2(2)：638-45)。 
风湿性关节炎是(RA)是未知病因的慢性疾病。虽然其侵袭多个器官，RA的最严重的形式是导致破坏的关节进行性滑液炎症。血管发生看来似乎是相当大地影响此病理学的发展。因此，已经表明，Tie2的激活调节了滑液组织中的血管发生，该血管的发生促进风湿性关节炎发展(Arthritis Rheum.2003 Sep；48(9)：2461-71)。 
还已经显示了遭受骨性关节炎的病人滑液组织中的血管生成素1和Tie2的过度表达，该表达是同活跃的新生血管形成相关的(Shahrara S等人.Arthritis Res，20O2；4(3))。因此，已经显示，在其中用胶原诱导的关节病的小鼠模型中，通过使用产生exTEK(可溶的Tie2受体)的腺病毒阻止Tie2的激活，可以抑制血管发生和关节病的发展，和保护骨降解(Arthritis Rheum.2005 May；52(5)：1346-8)。 
IBD(炎性肠病)包括肠两种形式的慢性炎症疾病：UC(溃疡性结肠炎)和节段性回肠炎(CD)。IBD的特征在于由炎性细胞因子的不适合产生导致的免疫功能障碍，所述炎性细胞因子引起局部微血管***的建立。这种起源于炎症的血管发生导致由于血管收缩引起的肠缺血(InflammBowel Dis.2006 Jun；12(6)：515-23)。 
同新生血管形成现象有关的眼病理学如年龄有关的黄斑变性，是在 发达国家中的失明病例的主要原因。控制眼中新生血管形成现象(如VEGFs或血管生成素)的分子信号是这些病理学中选择的靶点(Campochiaro PA.Expert Opin Biol Ther.2004 Sep；4(9))。因此，已经表明，通过使用产生exTEK(可溶的Tie2受体)的腺病毒阻止Tie2的激活，抑制视网膜的和脉络膜的新生血管形成，该新生血管形成是视觉丧失最常见到病因(Hum Gene Ther.2001 Jul 1；12(10)：1311-21)。 
定义： 
术语“卤素”指的是选自F、Cl、Br和I的元素。 
术语“烷基”指的是直链或支链的饱和的具有1-12个碳原子的烃基取代基。甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和月桂基取代基是烷基取代基的实例。 
术语“烯基”指的是直链或支链的烃基取代基，该取代基具有一个或多个不饱和性，并且具有2-12个碳原子。乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-甲基二烯基丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-甲基二烯基丙-2-烯基、十一-1-烯基和十一-10-烯基取代基是烯基取代基的实例。 
术语“炔基”指的是直链或支链的烃基取代基，该取代基具有由一对邻近碳原子承担的至少两个不饱和性，并且具有2-12个碳原子。乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基和丁-1-炔基取代基是炔基取代基的实例。 
术语“芳基”指的是单环-或多环芳香族取代基，具有6-14个碳原子。苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-9-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基和1，2，3，4-四氢萘-6-基取代基是芳基取代基的实例。 
术语“杂芳基”指的是单环-或多环的杂芳香族取代基，具有1-13个碳原子及1-4个杂原子。吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、1，2，4-***基、 
Figure 2006800323586_21
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基(quinoleyl)、异喹啉基(isoquinoleyl)、咔唑基和吖啶基取代基是杂芳基取代基的实例。 
术语“杂原子”这里指的是至少二价且非碳的原子。N、O、S和Se是杂原子的实例。 
术语“环烷基”指的是饱和的或不完全饱和的具有3-12个碳原子的环状烃基取代基。环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、双环[2.2.1]庚基；环辛基、双环[2.2.2]辛基；金刚烷基和全氢化萘基(perhydronaphthyl)取代基是环烷基取代基的实例。 
术语“杂环基”指的是饱和的或不完全饱和的环状烃基取代基，具有1-13个碳原子和1-4个杂原子。优选地，饱和或不完全饱和的环状烃基取代基将是单环的且含有4或5个碳原子及1-3个杂原子。 
术语“取代的”指的是一种或多种非H的取代基，例如卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、OH、O-烷基、烷基-OH、O-烯基、O-芳基、O-杂芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、N-烷基-烷基′、SH、S-烷基、S-芳基、S(O2)H、S(O2)-烷基、S(O2)-芳基、SO3H、SO3-烷基、SO3-芳基、CHO、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)OH、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-芳基、C(O)NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、NHCHO、NHC(O)-烷基、NHC(O)-芳基、NH-环烷基和NH-杂环基。 
本发明还有一个目的是制备式(I)产品的方法。 
本发明的产品可以由常规有机化学方法进行制备。 
以下流程图1是用于制备实施例1和3的方法的说明。在此方面，在关于制备要求保护的化合物的方法方面，它不能构成对本发明保护范围的限制。 
                        流程图1 
Figure S2006800323586D00141
以下流程图2是用于制备实施例1替换方法的说明。在此方面，在关于制备要求保护的化合物的方法方面，它不能构成对本发明保护范围的限制。 
                        流程图2 
Figure S2006800323586D00142
以下流程图3是用于制备实施例6-8、20-21、33-35及38-39方法的说明。在此方面，在关于制备要求保护的化合物的方法方面，它不能构成对本发明保护范围的限制。 
                       流程图3 
以下流程图4是用于制备实施例4、9-19、22-32、36-37及44-62的方法的说明。在此方面，在关于制备要求保护的化合物的方法方面，它不能构成对本发明保护范围的限制。 
                       流程图4 
以下流程图5是用于制备实施例5及40-43的方法的说明。在此方面，在关于制备要求保护的化合物的方法方面，它不能构成对本发明保护范围的限制。 
                       流程图5 
Figure S2006800323586D00161
对于本领域技术人员，应当理解的是，为了应用本发明上述方法，可能需要引入氨基、羧基和醇官能的保护基团，以便避免副反应。这些基团是其能够被消除而不改动分子剩下部分那些基团。作为氨基官能保护基团的实例，可以提及的是可以通过三氟醋酸或者碘代三甲基硅烷再生的叔丁基氨基甲酸酯，和在酸性介质(例如，盐酸)中可以再生的乙酰基。作为羧基官能保护基团，可以提及的是酯类(例如，甲氧基甲基酯、 苄基酯)。作为醇官能保护基团，可以提及的是可在酸性介质中再生或通过催化氢化再生的酯类(例如，苯甲酰基酯)。可使用的其他保护基团是由T.W.GREENE等人，在Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1999年，Wiley-lnterscience进行了描述。 
本发明还有一个目的是以下通式(II)的产品， 
Figure S2006800323586D00171
其中，R′4表示R4或H、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基、R′3表示H、-NH2 或-NHCO-噻吩基，R′6表示卤素原子、-Ar-NH2基团，其中Ar是如上定义的，或者Ar-L-A基团，其中Ar、L和A是如上定义的，以下通式(III)的产物： 
Figure S2006800323586D00172
其中R′4表示R4或H、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基，而R′6表示卤素原子，-Ar-NH2基团，其中Ar是如上定义的，或者Ar-L-A基团，其中Ar、L和A是如上定义的。这些产物尤其是用作为在制备通式(I)产品过程中的合成中间体。 
分离式(I)的化合物，可以用通常已知的方法进行纯化，例如通过结晶法、色谱法或萃取法。 
式(I)化合物的对映异构体和非对映异构体也是本发明的一部分。 
含有碱性残基的式(I)化合物可以任选地用无机酸或有机酸转化成加成盐，通过溶剂中上述酸的作用，例如有机溶剂如醇、酮或醚或含氯溶剂。 
含有酸性残基的式(I)化合物可以任选地用含氮碱转化成金属盐或加成盐，通过本身已知的方法。这些盐可以通过溶剂中金属碱(例如，碱 金属或碱土金属)、铵、胺或胺盐对式(I)化合物的作用而获得。形成的盐是通过常用方法进行分离。 
这些盐也是本发明的一部分。 
当本发明的产物具有至少一个游离碱性官能团时，通过所述产物与无机酸或有机酸之间的反应可以制得药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括氯化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐(hydrogenosulfate)、焦硫酸盐、硫酸氢盐(bisulfate)、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、4-羟基丁酸盐、辛酸盐、己酸盐、癸酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、庚二酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、，邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丙磺酸盐、二甲苯磺酸盐、水杨酸盐、肉桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、葡萄糖醛酸盐和半乳糖醛酸盐。 
当本发明的产物具有至少一个游离酸官能团时，通过所述产物和无机碱或有机碱之间的反应制得药学上可接受的盐。药学上可接受的碱包括碱金属或碱土金属如Li、Na、K、Mg或Ca的阳离子的氢氧化物，碱性胺化的化合物如铵、精氨酸、组氨酸、哌啶、吗啉、哌嗪或三乙胺。 
本发明还通过以下用于说明本发明的实施例进行描述。 
在连接到HP 1100装置的LCT Micromass型仪器上完成LC/MS分析。产物的丰度是借助于HP G1315A二极管阵列检测器(在200-600nm波长)和Sedex 65光散射检测器进行测量。质谱是在180-800的范围内获得。数据是通过使用Micromass MassLynx软件进行分析。分离是在Hypersil BDS C18，3μm(50×4.6mm)柱子上进行的，在3.5分钟内，通过使用水中的乙腈以5％-90％线性梯度在1ml/min流量下进行洗脱，所述乙腈含有0.05％(v/v)三氟乙酸(TFA)，所述水含有0.05％(v/v)的三氟乙酸(TFA)，。包括柱子再平衡时间的总分析时间是7分钟。 
MS谱是在电喷雾(ES+)模式下的Platform II(Micromass)仪器上获得的。描述了观察到的主要离子。 
熔点是通过毛细管测量的，在Mettler FP62装置上，30℃-300℃的范围，每分钟温度升高2℃。 
通过LC/MS纯化：
产物可以由LC/MS通过使用由一个Waters600型梯度泵、一个Waters515型再生泵、一个Waters试剂管理稀释泵、一个Waters2700型自动注射器、两个Rheodyne型LabPro阀门、一个Waters996型二极管阵列检测器、一个WatersZMD型质谱仪和一个Gilson 204型馏分收集器组成的Waters FractionsLynx***进行纯化。该***是通过WatersFractionLynx软件控制。分离是在两个Waters Symmetry柱子(Cis，5μM，19×50mm，产品目录索引186000210)上交替进行、一个柱子用含有0.07％(v/v)的三氟乙酸的95/5(v/v)水/乙腈混合物进行再生期间，同时另一柱子是用于分离。柱子的洗脱是通过使用水中的乙腈以5％-90％线性梯度在10ml/min流量下进行洗脱，所述水含有0.07％(v/v)的三氟乙酸，所述乙腈含有0.07％(v/v)的三氟乙酸。在分离柱的出口，通过使用LC Packing Accurate装置分离出千分之一的流出液，在用0.5ml/分的流量的甲醇稀释并传送至检测器，按照75％传送至二极管阵列检测器，剩下的25％进入质谱仪。剩下的流出液(999/1000)是传送至馏分收集器，其中如果通过FractionLynx软件未检测到期望产物的量，丢弃流出物。期望产物的分子式提供给FractionLynx软件，当检测的质量信号符合[M+H]+离子和/或[M+Na]+离子时，该软件启动产物的收集。在某些情况下，根据分析LC/MS的结果，当检测到符合[M+2H]+的强离子时，等于计算分子量(MW/2)的一半的值也被提供给FractionLynx软件。在这些情况下，当检测到[M+2H]+和/或[M+Na+H]+的质量信号时，也启动收集。产物收集在称了皮重的玻璃试管中。收集之后，在Savant AES 2000或Genevac HT8离心蒸发器中蒸发掉溶剂，通过称重蒸发溶剂之后的试管来确定产物的质量。 
实施例1
1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-6-基)苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲 
100mg(0.44mmol)的6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-3-基胺是部分溶解于2.5ml的无水THF中。混合物然后使用氩气除气15分钟。接着加入61.55μl(44.93mg，0.44mmol，1当量)的三乙胺。溶液再除气15分钟。最后，滴加64.22μl(91mg，0.44mmol，1当量)的2-氟-5-(三氟甲基)苯基异氰酸酯。在惰性保护气下，混合物在室温下搅拌2小时。反应之后，过滤混合物。浓缩滤液。分离米色(beige)固体。粗产物接着在C18二氧化硅(13g)反相柱上通过使用水中乙腈在5％-95％的梯度洗脱进行纯化。冻干含有期望产物的馏分。分离出白色固体(10mg)。 
MS(ES)MH+m/z＝431。 
1H NMR(DMSO-d6)δ5.52(宽s，2H)；7.39(m，1H)；7.49(m部分重叠，1H)；7.52(d，J＝8,5Hz，1H)；7.62(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.07(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.13(d，J＝8.5Hz，1H)；8.60(宽d，J＝7.5Hz，1H)；9.21(宽m，，1H)；9.63(宽m，1H)；11.9(宽m，1H)。 
6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-3-基胺： 
Figure S2006800323586D00201
在适当大小的微波反应器中，0.97mmol(222mg)的6-(4-氨基-苯基)-2-氯烟酸腈悬浮于3.3ml的1-丙醇中。加入0.28ml(0.290g，5.80mmol，6当量)的水合肼。在微波烘箱中，悬浮液在130℃下加热45分钟。过滤混合物，干燥固体以得到绿色固体(215mg). 
MS(EI)M+m/z＝225， 
1H NMR(DMSO-d6)δ5.41(sl，4H)，6.63(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，8.02(d，J＝2Hz，1H)。 
6-(4-氨基苯基)-2-氯烟酸腈： 
Figure S2006800323586D00202
将2.89mmol(500mg)的2，6-二氯烟酸腈和3.18mmol(551mg，1.1当量)的4-氨基苯基硼酸在惰性气氛下溶解于33.3ml的二
Figure 2006800323586_22
烷。加入680mg(8.09mmol，2.8当量)的碳酸氢钠，接着加入8.3ml的水。混合物在惰性气氛下搅拌5分钟，然后加入334mg(0.29mmol，0.1当量)的四(三苯基膦)钯。反应混合物回流(100℃)2小时，然后冷却至室温。过滤反应介质，然后用乙酸乙酯萃取四次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。从而获得黄色固体。这种粗制品是在90g的二氧化硅的柱子上用庚烷中的乙酸乙酯以其20％-50％的洗脱梯度进行纯化。得到期望的黄色固体形式的产物(531mg)。 
MS(ES)MH+m/z＝230。 
1H NMR(DMSO-d6)δ5.94(sl，2H)，6.65(d，j＝8hz，2H)，7.89(d，j＝8hz，2H)，7.93(d，j＝8hz，1H)，8.27(d，j＝8hz，1H)。 
用于制备1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-6-基)苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲的可替换途径(流程图2)： 
Figure S2006800323586D00211
将0.46mmol(200mg)的1-[4-(6-氯-5-氰基嘧啶-2-基)苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲是悬浮于3.2ml的1-丙醇中。加入0.13ml(0.14g，2.76mmol，6当量)的水合肼。悬浮液在80℃下加热10小时。过滤混合物，干燥固体以得到140mg的期望产物。 
1-[4-(6-氯-5-氰基嘧啶-2-基)苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲： 
0.578mmol(100mg)的2，6-二氯烟酸腈和0.64mmol(270mg，1.1当量)的1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼戊环-2- 基)苯基]脲在惰性气氛下溶解于6.6ml的二
Figure 2006800323586_23
烷中。加入136mg(1.62mmol，2.8当量)的碳酸氢钠，然后接着加入1.6ml的水。混合物在惰性气氛下搅拌5分钟，然后加入33.4mg(0.029mmol，0.05当量)的四(三苯基膦)钯。使混合物回流(100℃)2小时，然后冷却至室温。反应介质用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗两次，再用硫酸镁干燥并浓缩。从而得到黄色固体。粗制品在30g二氧化硅的柱子上用庚烷中的乙酸乙酯以其20％-50％间的洗脱梯度进行纯化。得到黄色固体(175mg)。 
MS(ES)MH+m/z＝435。 
1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(m，1H)，7.49(m，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.45(d，J＝8Hz，1H)，8.56(m，1H)。 
1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)苯基]脲是根据以下操作方法制得： 
在室温下，936mg的2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯及随后的0.64ml的三乙胺加入含1g的4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)苯胺的15ml的四氢呋喃。反应介质在室温下搅拌18小时，然后用甲醇处理，最后减压蒸发至干燥。由此得到的残留物是通过色谱法在二氧化硅上通过使用二氯甲烷/甲醇混合物(先99.5/0.5，然后90/10)作为洗脱液进行纯化。含期望产物的馏分浓缩至干燥以得到1.45g的1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)苯基]脲，为白色固体。 
MS(ES)MH+m/z＝425。 
实施例2
噻吩-3-羧酸(6-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-3-基)酰胺 
Figure S2006800323586D00221
在氩气下，在吡啶(2ml)中含1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-6-基)苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲(80.0mg，0.186mmol)的溶液冷却至5℃，且加入噻吩-3-羧酸氯化物(27mg，0.186mmol，1.0当量)。该混合物在室温下搅拌5.5h。加入另一相等量的噻吩-3-羧酸氯化物(27mg，0.186mmol)，混合物在室温下搅拌整夜。反应用水补充，再用乙酸乙酯萃取。有机相是用盐溶液洗两次，用硫酸镁干燥并浓缩。从而得到橙黄色固体。粗制品在二氧化硅柱上用二氯甲烷中的0％-5％甲醇的洗脱液梯度进行纯化。得到米色固体13.5mg。 
MS(ES)MH+m/z＝541。 
1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(m，1H)；7.50(m，1H)；7.65(宽d，J＝9,0Hz，2H)；7.68(dd部分重叠，J＝3.0and 5.0Hz，1H)；7.71-7.75(m，2H)；8.15(宽d，J＝9.0Hz，2H)；8.39(d，J＝8.5Hz，1H)；8.50(宽d，J＝3.0Hz，1H)；8.61(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；9.21(宽m，1H)；9.67(宽m，1H)；10.9(宽m，1H)；13.3(宽m，1H)。 
实施例3
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-6-基)苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺： 
Figure S2006800323586D00231
将100mg(0.44mmol)的6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-3-基胺溶解于3ml的无水DMF中。然后溶液在用氩气除气15分钟。123.8μl(89.9mg，0.89mmol，2当量)的三乙胺被随后加入。溶液再次被除气15分钟。最后，加入0.109g(0.444mmol，1当量)的2，3-二氯苯基磺酰基氯化物。溶液是在室温和氩气下搅拌整夜。在反应结束后，加入10ml的水。黄褐色沉淀形成。过滤混合物。干燥固体并在4g二氧化硅的柱子上用二氯甲烷中0-10％的甲醇的洗脱液梯度进行纯化。分离出米色固体(11mg)。 
MS(ES)MH+m/z＝434。 
1H NMR(DMSO-d6，373K)δ5.09(宽s，2H)；7.09(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7.37(d，J＝8,5Hz，1H)；7.40(宽t，J＝8.5Hz，1H)；7.69(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.85(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.02(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.06(d，J＝8,5Hz，1H)；11.5(宽m，1H)。 
实施例4
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺的三氟醋酸盐： 
Figure S2006800323586D00241
实施例4的产物可以通过流程图4所述的方法制得： 
合成中间体1： 
把2-氟-(5-三氟甲基)苯基异氰酸酯(4g，19.5mmol)加入到含2-氨基-噻唑-5-甲醛(2.5g，19.5mmol)的DMF(120ml)溶液。该溶液在70℃下加热1小时，蒸发，和通过色谱法在硅胶柱上用1∶1的己烷/EtOAc洗脱液进行纯化。合并含中间体1的馏分，蒸发以得到黄色固体形式的中间体1(4.28g)。 
合成中间体2： 
向含中间体1(88mg，0.26mmol)的9∶1乙醇/DMSO混合物(2ml)的溶液中加入含1H-吡唑-3-基胺(22mg，0.26mmol)的2ml的含丙酮酸(23mg，0.26mmol)的相同溶剂混合物的溶液。在氧气存在下，混合物在75℃下加热24小时，然后蒸干反应介质，以得到橙色固体形式的中间体2，该中间体用于以下步骤。 
制备实施例4的产物： 
中间体2溶解于无水THF(2ml)，先加入HOBt(36mg，0.26mmol)再加入DIC(42μl，0.26mmol)。5分钟之后，加入2-吗啉-4-基-乙基胺(39μl，0.3mmol)。在室温下持续搅拌5小时，然后反应介质减压蒸发。残留物通过色谱法在硅胶柱上进行纯化，用94∶5∶1 EtOAc/MeOH/TEA洗脱，梯度为90∶9∶1 EtOAc/MeOH/TEA。合并含产物的馏分并蒸发，然后通过LC/MS色谱法(反相，洗脱液为水+0.1％TFA，在8分钟内使用25％-85％乙腈梯度)纯化。合并含期望产物的馏分并减压蒸发，以得到黄色固体形式的产物(10.6mg)。
实施例5
N-(4-(3-氨基-4-甲基氨基羰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯基)-2，3-二氯苯磺酰胺： 
Figure DEST_PATH_GSB00000674340300011
实施例5的产物可以通过以上流程图5中描述的方法制得： 
合成中间体1： 
将219mg的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺与245mg(1mmol)的2，3-二氯苯磺酰基氯化物溶解于2ml的DCM和120μl(1.5μmol)的吡啶。混合物在室温下搅拌6小时，然后真空干燥以得到浅红色固体形式的期望产物。 
MS(ES)MH+m/z＝428 
合成中间体2： 
将84g的二乙基草醋酸钠盐和33.2g的2-氨基吡唑溶解于600ml的AcOH/H2O(1∶3)。混合物在80℃下加热6小时。产物是在冷却之后沉淀，过滤，真空干燥(17.9g)。 
1H NMR(600M Hz，DMSO-d6)δppm；13.74(s，1H)，12.39(s，1H)；8.22(s，1H)，6.70(s，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz)2H)，1.40(t，J＝7.1Hz)3H)。 
合成中间体3： 
2.07g(10mmol)的中间体2、20ml的甲苯和2.87g(10mmol)的POBr3在搅拌同时在油浴中加热至110℃。混合物蒸发，并在二氧化硅柱上纯化，用20％EtOAc和80％己烷洗脱，以得到(蒸发之后)300mg 的期望产物。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：14.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.79(s，1H)，4.49(q，J＝7.1Hz)2H)，1.46(t，J＝7.1Hz)3H)。 
合成中间体4： 
将74μmol的中间体3(20mg)、74μmol的中间体1、185μmol的碳酸铯及7.4μmol的Pd(PPh3)溶解于THF和20％H2O(总体积750μl)。将混合物在155℃进行微波加热(功率55W)25分钟。将产物进行蒸发并通过LC/MS色谱法纯化，用含有0.1％三氟乙酸的水和25％-95％乙腈的梯度，在9分钟内。产物真空下干燥。 
MS(ES)MH+m/z＝463。 
制备实施例5的产物 
将中间体4(20mg，43.3μmol)和HOBt(14,6mg，108.25μmol)及DIC(16.9μ，108.25μmol)溶解于DMF(0.5ml)。加入0.5mmol的甲基胺(在THF中1M，0.5ml)。将混合物在105℃进行微波加热(功率25W)20分钟。产物蒸发，并通过LC/MS色谱法纯化，用含有0.1％三氟乙酸的水和25％-95％乙腈梯度，在9分钟内。产物真空干燥以得到浅黄色固体。 
MS(ES)MH+m/z＝476。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：13,79(s，1H)，11.13(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(s，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz)2H)8.09(d，J＝8.27Hz)1H)，7.94(d，J＝8.05Hz)1H)，7.28(d，J＝4,31Hz)2H)，2.88(d，J＝4.31Hz)3H)，7.58(q，J＝8,08Hz)1H)，8.86(t，J＝4,43Hz)1H). 
实施例6-62： 
通过实施上述的步骤，得到下表1的产物 
Figure S2006800323586D00261
Figure S2006800323586D00271
Figure S2006800323586D00291
Figure S2006800323586D00321
Figure S2006800323586D00331
Figure S2006800323586D00341
Figure S2006800323586D00351
Figure S2006800323586D00361
Figure S2006800323586D00371
Figure S2006800323586D00381
Figure S2006800323586D00391
Figure S2006800323586D00401
测定化合物的活性-实验方案 
1.FAX 
化合物对于FAK的抑制活性通过使用时间分辨荧光测定法(HTRF)通过测量对酶自磷酸化的抑制来确定的。 
人FAK完整的cDNA，其末端的N-末端已经用组氨酸进行标记，被克隆进入杆状病毒表达的带菌体pFastBac HTc。蛋白质被表达并被纯化至大约70％同源性(homogeneity)。 
激酶活性是通过用pH＝7.2的Hepes缓冲液(10mM MgCl2、100μM Na3VO4和15μM ATP)中不同浓度的试验化合物在37℃下孵育该酶(6.6μg/ml)1小时来确定的。通过加入含有的0.4mM KF、133mWEDTA和0.1％BSA的pH＝7.0的Hepes缓冲液停止该酶反应，和在室温下通过在此缓冲液中加入用XL665标记的抗组氨酸抗体及酪氨酸的与铕穴状化合物(Eu-K)结合的磷酸特异性单克隆抗体进行标记1-2小时。两种荧光团的特征在G.Mathis等人Anticancer Research，1997，17， 3011-3014页中是可得到的。从受激的铕穴状化合物到受体XL665的能量转移是与FAK的自磷酸化的程度成比例的。XL-665-特异性长持久信号是在Packard Discovery平板计数器中测量的。所有试验法以双份进行，计算了两个试验的平均值。使用本发明化合物对FAK的自磷酸化活性的抑制是以相对于对比试验的抑制百分比进行表示，该对照试验的活性是在无试验化合物市被测量的。为了计算抑制的百分比，考虑比率[665nm处的信号/620nm处的信号] 
2.KDR 
化合物的抑制效果通过使用闪烁技术(96-孔平板，NEN)，通过体外KDR酶测定底物磷酸化进行确定。 
人KDR酶的细胞质区域是以GST融合的形式被克隆到杆状病毒表达的带菌体pFastBac中。蛋白质是在SF21细胞中已被表达，并纯化至约60％同源性。 
KDR的激酶活性是在存在10mM MgCl2、100μM Na3VO4和1mMNaF时，pH＝7.2的20mM MOPS、10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mMDTT、2.5mM EGTA和10mM b-磷酸甘油中被测量的。在4℃下向含有100ng的KDR酶的70μl的激酶缓冲液中加入10μl的化合物。通过加入20μl的含2μg的底物(以GST融合蛋白质形式表达的PLCγ的SH2-SH3片段)、2μCiγ33P[ATP]和2μM的冷ATP的溶液启动反应。在37℃下孵育1小时之后，通过加入1体积的(100μl)的200mM EDTA停止反应。除去孵育缓冲液，这些孔用300μl的PBS洗三次。使用TopCount NXT放射性计数器(Packard)在每个孔中测量放射性。 
背景噪声是通过测量含有放射性的ATP和单独底物的四个不同孔中的放射性确定。 
总的活性对照在含有所有反应物(γ33P-IATP]、KDR和PLCγ底物)但是不含化合物的四个不同孔中进行测量。 
使用本发明化合物对KDR活性的抑制是以无化合物存在下测定的对照活性的抑制的百分比进行表达的。化合物SU5614(Calbiochem)(1μM)是包含在各个平板中作为抑制对照。 
3.Tie2 
符合细胞内区域氨基酸776-1124的人类Tie2编码序列是通过使用从人胎盘分离的cDNA作为模型由PCR产生。这种序列以GST融合蛋 白质的形式被引入杆状病毒表达的带菌体pFastBacGT中。 
分子的抑制效果是在被纯化至约80％的同源性的GST-Tie2存在下由Tie2在PLC的磷酸化的测定中确定的。底物是由PLC的SH2-SH3片段构成，PLC以GST融合蛋白质的形式进行表达。 
Tie2的激酶活性是在含有10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT和10mM的磷酸甘油的20mMpH 7.2的MOPS缓冲液中测量的。将置于冰上的96-孔闪烁板平板中，每孔放入由含100ng的GST-Tie2酶的70μl的激酶缓冲液组成的反应混合物。随后加入10μl在DMSO中稀释至至多10％浓度的试验分子。对于单个给定浓度，各个测量以一式四份进行。通过加入20μl的含2μg的GST-PLC、2μM的冷ATP和1μCi的γ33P[ATP]的溶液启动反应。在37℃下孵育1小时之后，通过加入1体积(100μl)的200mM的EDTA停止反应。在除去孵育缓冲液之后，小孔用300μl的PBS冲洗三次。在Wallac MicroBeta1450上测量放射性。 
Tie2活性的抑制是以相对于不存在化合物时测定的对照活性的抑制百分比进行计算和进行表达的。 
Figure 2006800323586A00800161
[0239] 

Claims (8)

1.以下通式(I)的产物：
Figure FSB00000791216800011
式(I)
其中：
1)Ar是选自：噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基，吡唑基和咪唑基，或
Ar-L-A是：
Figure FSB00000791216800012
其中各个X1、X2、X3和X4是独立地选自N和C-R′5，其中R′5具有与R5相同定义，
2)A是选自苯基，其任选地被取代，其中A用选自F、Cl、Br、I、烷基、O-烷基、S-烷基、S-芳基的第一取代基取代，各自任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤素和O-(C1-C3)烷基的取代基取代，其中在第一取代基所选自的基团中出现的烷基为直链或支链的饱和的具有1-12个碳原子的烃基取代基，且其中A被选自F、Cl、Br、I、OH、CN的第二取代基取代；
3)L是选自：NH-SO2、NH-CO-NH；
4)X是N；
5)R3是H；
6)R4是CON(R”5)(R”6)，其中R”5和R”6是独立选自H、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基杂环基、取代的-(C1-C6)烷基杂环基、-(C1-C6)烷基杂芳基，其中所述杂环基为饱和的或不完全饱和的环状烃基取代基，具有1-13个碳原子和1-4个杂原子，所述杂芳基为单环或多环的杂芳香族取代基，具有1-13个碳原子及1-4个杂原子，或者R”5和R”6彼此连接以形成饱和的环，所述环具有4-8个环构件，该环构件含有1-3个选自O、S和N的杂原子，任选取代的； 
7)R5是H，
其中R4中的取代基是一种或多种非H的取代基，选自烷基、OH、O-烷基、NH2和NH-烷基，其中所述烷基为直链或支链的饱和的具有1-12个碳原子的烃基取代基；和
其中所述芳基为具有6-14个碳原子的单环-或多环芳香族取代基。
2.权利要求1的产物，特征在于A是选自：苯基；任选地被卤素、(C1-C4)烷基、卤代的(C1-C3)烷基、O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、卤代的O-(C1-C4)烷基及卤代的S-(C1-C4)烷基取代。
3.根据权利要求1-2任一项的产物，特征在于其是选自：
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺三氟醋酸盐；
6-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸酰胺；
6-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸甲基酰胺；
6-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-[2-(3-苯基-脲基)噻唑-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸甲基酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]酰胺；
1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-{5-[4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]噻唑-2-基}脲； 
1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-{5-[4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-噻唑-2-基}脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-{5-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-噻唑-2-基}脲；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2，3-二羟基丙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2H-吡唑-3-基)酰胺；
6-{6-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸甲基酰胺；
6-{6-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-哌啶-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-羟基乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-甲氧基乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(吡啶-2-基甲基)酰胺；
1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-{5-(4-(2-羟基甲基吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-6-基]噻唑-2-基}脲；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -4-羧酸[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基]酰胺；
1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-{5-[4-(2-羟基甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]噻唑-2-基}脲；
6-{3-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸甲基酰胺；
6-{3-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{5-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]异噁唑-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(吡啶-3-基-甲基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酰胺；
6-{5-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基][1，3，4]噻二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺；
6-{5-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻吩-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺；
6-{2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氯苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(3-氯苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺； 
6-{2-[3-(3-氯-4-氟-苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2，5-二氟苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2，4-二氟苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(2-氟苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并(3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(3，4-二氯苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
6-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]噻唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺。
4.产物，特征在于其是选自：
N-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)氨基羰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯基]-3-氯苯磺酰胺；
N-[4-(4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺；
N-[4-(4-甲基氨基羰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；
N-[4-(4-甲基氨基羰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯基]-4-氟苯磺酰胺。
5.药物，特征在于其含有根据权利要求1-4任一项的产物，或该化合物与药学上可接受的酸的加成盐。 
6.含有与药学上可接受的赋形剂组合的权利要求1-4任一项的产物的药物组合物。
7.权利要求1-4任一项的产物在制备用于抑制一种或多种激酶催化的反应的药物中的应用，其中所述激酶是选自FAK、KDR和Tie2。
8.权利要求1-4任一项的产物在制备用于治疗病理症状的药物的应用，其中所述病理症状是选自风湿性关节炎、骨性关节炎和/或其伴随的疼痛、肠的炎性疾病、眼病理、糖尿病视网膜病变、慢性炎症、银屑病和癌症。 
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