CN101291671B - 含有吲哚美辛的外用液剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种使用感和吸收性优良、特别是在低温环境下也不发生经时的结晶析出、含有吲哚美辛的外用液剂。本发明涉及一种含有吲哚美辛、低级醇、水、亚硫酸盐和平均分子量为3000～15000的聚乙二醇的外用液剂。

Description

含有吲哚美辛的外用液剂
技术领域
本发明涉及使用感和吸收性优良、不发生经时的结晶析出、含有吲哚美辛的外用液剂。
背景技术
作为含有吲哚美辛的外用制剂，市场上已销售凝胶剂、膏剂、液剂等，各种剂型具有各自特有的特征。例如，凝胶剂和液剂，由于含有大量的醇，所以吲哚美辛的溶解性优良，经皮的吸收性也优良。但是，凝胶剂在使用时会发生凝胶剂特有的因粘连皮肤而使皮肤皱褶的现象，使用感不好。另外，膏剂因充分配合有油分而不会发生使用后粘连皮肤的现象，使用感良好。然而，因为吲哚美辛的溶解性不够充分，与凝胶剂相比，经皮的吸收性不好。另外，液剂尽管经皮的吸收性良好而被广泛使用，可是因为在涂布时干的慢，发生流淌等，所以在使用感方面存在着问题。
已知，为了抑制制剂的变色和吲哚美辛的含量降低，通常在含有吲哚美辛的液剂中配合亚硫酸氢钠等亚硫酸盐等(专利文献1)。但是，如果在低温条件下保存含有吲哚美辛和亚硫酸盐的液剂时，则发生经时的结晶析出，因此，采取了各种防止结晶析出的方法。
作为防止含有吲哚美辛的外用液剂析出结晶的方法，已知有：在配合有吲哚美辛、维生素E类、作为经皮吸收促进剂的中链脂肪酸酯的低级醇水系基剂中，配合聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂而得到的吲哚美辛外用液剂(专利文献2)；配合有吲哚美辛、低级醇或丙酮、克罗米通、二元醇类的外用液剂(专利文献3)等。但是，聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂和克罗米通的配合可能对皮肤有刺激性，期望避免将它们配合。
根据以上的观点，关于使用感和吸收性优良、在任何环境下都不发生经时的结晶析出、含有吲哚美辛的外用液剂，还没有获得满意的制品。
专利文献1：特开昭59-88419号公报
专利文献2：特开平6-9394号公报
专利文献3：特开昭58-124716号公报
发明内容
根据以上的观点，渴望获得一种使用感和吸收性优良、特别是在低温环境下也不发生经时的结晶析出、含有吲哚美辛的外用液剂。
即：本发明的课题为，提供一种使用感和吸收性优良、特别是在低温环境下也不发生经时的结晶析出、含有吲哚美辛的外用液剂。
本发明的发明人们，为了达到上述目的，进行了深入的研究，结果非常惊人地发现，通过在含有吲哚美辛、低级醇、水、亚硫酸盐的制剂中配合平均分子量为3000～15000的聚乙二醇，特别是在低温环境下也能够抑制制剂的经时的结晶析出，还发现，如此制得的液剂，涂布时干的快，也不流淌，使用感良好，从而完成了本发明。
即：本发明提供一种含有吲哚美辛、低级醇、水、亚硫酸盐和平均分子量为3000～15000的聚乙二醇的外用液剂。
发明的效果
本发明能够提供一种使用感和吸收性优良、特别是在低温环境下也不发生经时的结晶析出、含有吲哚美辛的外用液剂。
具体实施方式
本发明中的吲哚美辛的含量相对于外用液剂总量，通常为0.1～3质量％，优选为0.2～2质量％，特别优选为0.5～1.5质量％。
本发明中的低级醇可以例示碳原子数1～6的直链或支链的醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等，其中，特别优选乙醇或异丙醇。从吲哚美辛的溶解性、吸收性的观点出发，低级醇的含量相对于外用液剂总量，通常为35～65质量％，优选为40～60质量％，特别优选为45～55质量％。
从制剂的使用感和稳定性的观点出发，本发明中的水的含量相对于外用液剂总量，通常为25～55质量％，优选为30～50质量％，特别优选为35～45质量％。
从吲哚美辛的溶解性、吸收性以及制剂的使用感和稳定性的观点出发，本发明中的低级醇和水的含量，以合计表示，相对于外用液剂总量，通常为40～99.88质量％，优选为70～99质量％，特别优选为80～95质量％。
作为本发明中的亚硫酸盐，可以例示例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、干燥亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等，特别优选亚硫酸氢钠。从吲哚美辛的稳定性以及抑制制剂的变色的观点出发，亚硫酸盐的含量相对于外用液剂总量，通常为0.01～1质量％，优选为0.05～0.5质量％，特别优选为0.1～0.3质量％。
从抑制外用液剂的经时的结晶析出的观点出发，期望本发明中的聚乙二醇的平均分子量为3000～15000的范围，优选为4000～10000，特别优选为6000。如实施例中所公开的那样，通过使聚乙二醇的平均分子量在上述范围内，能够抑制外用液剂的经时的结晶析出。平均分子量为3000～15000的聚乙二醇，在室温下为固体，不能成为吲哚美辛的溶剂。另外，也不属于表面活性剂。尽管如此，通过配合该特定分子量的聚乙二醇，能够抑制吲哚美辛的结晶析出。这种聚乙二醇，可以使用广泛用作保湿剂、增粘剂、助溶剂等的制品，作为具体的市售品，可以例示MACROGOL4000、MACROGOL6000(以上为日本油脂制造)、聚乙二醇8000(ICN制造)、聚乙二醇15000(Merck制造)等。这些聚乙二醇，可以单独使用1种，或者适当组合2种以上使用。平均分子量例如通过凝胶渗透色谱法可以算出。
本发明中的聚乙二醇的含量，没有特别的限定，但从抑制本发明外用液剂的经时结晶析出的观点出发，期望相对于外用液剂总量，通常为0.01～2.5质量％，优选为0.05～2质量％，更优选为0.1～1.5质量％，特别优选为0.5～1.5质量％。
从吲哚美辛的稳定性以及结晶析出抑制效果的观点出发，占外用液剂总量的吲哚美辛、亚硫酸盐和聚乙二醇的含有质量比率，在将吲哚美辛设为1时，亚硫酸盐通常为0.003～10，优选为0.025～2.5，特别优选为0.07～0.6；聚乙二醇通常为0.003～25，优选为0.025～10，更优选为0.07～3，特别优选为0.3～3。
本发明的外用液剂可以含有凝胶剂、油分、中和剂、保存剂和湿润剂等，但未必限定于这些物质。
作为凝胶剂，可以列举聚羧乙烯等丙烯酸类高分子、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等纤维素类高分子、聚乙烯醇类等。
作为油分，可以列举三十碳烷、液体石蜡等烃类、肉豆蒄酸异丙酯、己二酸二异丙酯和肉豆蔻酸辛基十二烷基酯等酯类等。
作为中和剂，可以列举柠檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸等有机酸、盐酸等无机酸、氢氧化钠等氢氧化碱、三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺等胺类等。
作为保存剂，可以列举对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)等。
作为湿润剂，可以列举丙三醇、乙二醇、丙二醇、油醇、1，3-丁二醇、异丙二醇等多元醇。
从吲哚美辛的稳定性的观点和皮肤刺激等方面考虑，本发明的外用液剂的pH，通常为pH4～8，优选为pH5～7。
本发明的外用液剂的给药量和给药频度，没有特别的限定，可以根据症状、给药部位等各种条件适当地选择。
实施例
以下，列举实施例，更详细地说明本发明，然而，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将吲哚美辛1g、1-薄荷醇3g溶解于己二酸二异丙酯5g、异丙醇50g的混合溶液中。另外，将羟丙基甲基纤维素0.1g、聚乙二醇4000(MACROGOL4000，日本油脂制造)1g溶解于精制水33g中，再将其与之前的吲哚美辛溶液混合，直至成为均匀的混合溶液。然后，加入亚硫酸氢钠(亚硫酸氢钠，片山化学工业制造)0.2g，用氢氧化钠调整pH至5.8，添加精制水使混合溶液总量至100g。通过搅拌混合该混合溶液，制得液剂。
实施例2
将实施例1中的聚乙二醇4000替换为聚乙二醇6000(MACROGOL6000，日本油脂制造)，除此之外，采用与实施例1相同的操作，制得液剂。
实施例3
将实施例1中的聚乙二醇4000替换为聚乙二醇8000(聚乙二醇8000，ICN制造)，除此之外，采用与实施例1相同的操作，制得液剂。
实施例4
将实施例1中的聚乙二醇4000替换为聚乙二醇10000(聚乙二醇10000，Merck制造)。除此之外，采用与实施例1相同的操作，制得液剂。
比较例1
未配合实施例1中的聚乙二醇4000，除此之外，采用与实施例1相同的操作，制得液剂。
比较例2
将实施例1中的聚乙二醇4000替换为聚乙二醇2000(聚乙二醇2000，和光纯药工业制造)，除此之外，采用与实施例1相同的操作，制得液剂。
比较例3
将实施例1中的聚乙二醇4000替换为聚乙二醇20000(MACROGOL20000，三洋化成工业制造)，除此之外，采用与实施例1相同的操作，制得液剂。
实验例1
为了研讨所调制的制剂的外观稳定性，将实施例1～4和比较例1～3的各制剂填充于玻璃瓶(2K瓶)内，确认结晶析出的有无。通过目视，评价结晶析出的有无。用○表示未见结晶析出的现象，用×表示析出结晶的现象。作为观察期间，将刚制造后立即在-20℃下保存1、2、3周后的期间作为评价重点。其结果显示于表1。
[表1]
Figure S2006800385120D00061
根据表1的结果可知，配合有平均分子量4000(实施例1)、6000(实施例2)、8000(实施例3)和10000(实施例4)的聚乙二醇的制剂，都未见结晶析出，经时保持稳定；而对于未配合聚乙二醇的制剂(比较例1)、配合有平均分子量2000(比较例2)、20000(比较例3)的聚乙二醇的制剂，确认有结晶析出。而且，实施例2的制剂，即使在-20℃下保存了2个月后，也未见结晶析出，保持稳定。
再者，实施例1～4的外用液剂，涂布时干的快，也不流淌，使用感良好，吸收性优良。

Claims (4)

1.一种外用液剂，其特征在于：
含有吲哚美辛、碳原子数1～6的直链或支链的醇、水、亚硫酸盐和平均分子量为3000～15000的聚乙二醇，
吲哚美辛、亚硫酸盐和聚乙二醇的含有质量比率为，相对于吲哚美辛为1时，亚硫酸盐为0.003～10，聚乙二醇为0.003～25。
2.如权利要求1所述的外用液剂，其特征在于：
亚硫酸盐为亚硫酸氢钠。
3.如权利要求1或2所述的外用液剂，其特征在于：
聚乙二醇的含量为0.01～2.5质量％。
4.如权利要求1或2所述的外用液剂，其特征在于：
吲哚美辛的含量为0.1～3质量％，碳原子数1～6的直链或支链的醇的含量为35～65质量％，水的含量为25～55质量％。
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