CN101287456A - 用作钾通道激活剂的二苯基脲衍生物 - Google Patents

用作钾通道激活剂的二苯基脲衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101287456A
CN101287456A CNA2005800420666A CN200580042066A CN101287456A CN 101287456 A CN101287456 A CN 101287456A CN A2005800420666 A CNA2005800420666 A CN A2005800420666A CN 200580042066 A CN200580042066 A CN 200580042066A CN 101287456 A CN101287456 A CN 101287456A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
amino
urea
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800420666A
Other languages
English (en)
Inventor
B·H·达尔
P·克里斯托弗森
J·戴姆尼茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Publication of CN101287456A publication Critical patent/CN101287456A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

本发明涉及二苯基脲衍生物的确定组作为钾通道阻断剂的医学应用，其用于治疗心血管疾病，梗阻性或炎性气道疾病，尿失禁，精神病，癫痫或疼痛，或用于提高其它治疗物质的血脑屏障渗透性。在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的应用。

Description

用作钾通道激活剂的二苯基脲衍生物
技术领域
本发明涉及二苯基脲衍生物的确定组作为钾通道阻断剂的医学应用，其用于治疗心血管疾病，梗阻性或炎性气道疾病，尿失禁，精神病，癫痫或疼痛，或用于提高其它治疗物质的血脑屏障渗透性。在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的应用。
背景技术
离子通道是跨膜蛋白，其可以催化无机离子的跨细胞膜转运。离子通道参与的过程随动作电位的产生和时机、突触传递、激素的分泌、肌肉的收缩等而不同。
许多药物通过调节离子通道来发挥它们的作用。实例是抗癫痫化合物如苯妥英和拉莫三嗪，其可以阻断脑中的电压依赖性的Na+-通道，抗高血压药如硝苯地平和地尔硫卓，其可以阻断平滑肌细胞中的电压依赖性的Ca2+-通道，和胰岛素释放刺激剂如格列本脲和甲苯磺丁脲，其可以阻断胰腺中的ATP-调节的K+-通道。
钾通道和钾通道调节剂
所有哺乳动物细胞都会在它们的细胞膜中表达钾(K+)通道，且该通道在膜电势的调节中起显著作用。在神经和肌肉细胞中，它们可以调节动作电位的频率和形式、神经递质的释放以及支气管舒张和血管舒张的程度。
从分子的观点看，K+通道代表最大的且最多样的离子通道。概括地说，它们可以分成5大亚家族：电压-激活的K+通道(Kv)，长QT相关的K+通道(KvLQT)，内部整流器(inward rectifier)(KIR)，双孔K+通道(KTP)以及钙-激活的K+通道(Kca)。
后一组Ca2+-激活的K+通道由3个明确的亚类组成：SK通道，IK通道和BK通道。SK，IK和BK指单通道电导(小、中等和大电导K通道)。SK，IK和BK通道表现出例如在电压-和钙-敏感性、药理学、分布和功能等方面的差异。
WO 94/22807描述了用作BK钾通道调节剂的二苯基脲衍生物，其用于制备治疗动脉压过高，冠状动脉痉挛，哮喘，肠易激综合征，痉挛性膀胱，局部缺血，精神病和惊厥的药物。但是，从未建议这样的化合物用于治疗梗阻性或炎性气道疾病或用于促进治疗物质的血脑屏障渗透性的应用。
WO 00/01676，WO 01/02406和WO 04/002962描述了用于治疗例如梗阻性或炎性气道疾病和用于促进治疗物质的血脑屏障渗透性的钾通道调节剂。但是，从未建议二苯基脲衍生物作为钾通道开放剂的应用。
氯化物通道和氯化物通道调节剂
氯化物通道具有广泛的特异性细胞功能，且有助于例如骨骼肌和平滑肌细胞的正常功能。氯化物通道可能见于每种细胞中，从细菌至哺乳动物。它们的生理任务包括从细胞体积调节至膜电位的稳定化、跨上皮或跨细胞的转送和细胞内的细胞器酸化。
目前认为，氯化物通道由至少4个基因家族编码：电压-门控的氯化物通道(ClC)，配体-门控的氯化物通道(甘氨酸和GABA受体)，CFTR，和钙-激活的氯化物通道(ClCa)。
ClC通道是电压-门控的氯化物通道大家族的成员，发现其遍布于原核和真核细胞生物中。ClC通道在人类中的9种同种型存在于质膜和细胞内的细胞器的膜中。它们参与如此重要的过程，如肌肉和某些神经元中的电信号传导，肾中电解质的经上皮流通(flux)以及细胞内囊泡的酸化。
WO 98/47879和WO 00/24707描述了苯基衍生物，它们是有效的氯化物通道阻断剂，且可以用于治疗氯化物通道阻断引起的疾病和病症，例如镰状细胞贫血，局部缺血或肿瘤后的脑水肿，腹泻，高血压(利尿剂)，骨质疏松症，并用于降低眼内压用于治疗青光眼等障碍，用于治疗过敏性和炎性病症，和用于促进伤口愈合。但是，从未提出这些化合物用于治疗梗阻性或炎性气道疾病或用于促进治疗物质的血脑屏障渗透性的应用。
发明内容
根据本发明，现在已经发现，二苯基脲衍生物的特定组(以前认为是氯化物通道的阻断剂)也具有作为钾通道激活剂的有价值的治疗性质。另外已经发现，该组二苯基脲衍生物特别适用于治疗心血管疾病，梗阻性或炎性气道疾病，尿失禁，精神病，癫痫或疼痛，或用于促进其它治疗物质的血脑屏障渗透性。
因此，在它的第一个方面，本发明涉及二苯基脲衍生物的特定组的医学用途，即这些化合物作为钾通道激活剂的应用。更具体地，本发明涉及二苯基脲衍生物的特定组的下述应用：用于治疗心血管疾病，梗阻性或炎性气道疾病，尿失禁，精神病，癫痫或疼痛，或用于促进其它治疗物质的血脑屏障渗透性。
用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以由式I表征
Figure A20058004206600291
或其可药用盐，其中X代表羟基，羧基，四唑基，噁二唑基或***基；R1代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，N-烷基-哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代一次或两次的苯基：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N-烷基-哌嗪基-羰基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；R2代表氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，苯基，吡啶基，或被卤代烷基取代的苯基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在另一个方面，本发明涉及治疗、预防或减轻活的动物体(包括人)的梗阻性或炎性气道疾病、尿失禁、精神病、癫痫或疼痛的方法，该方法包含给予有此需要的活的动物体施用治疗有效量的根据本发明的二苯基脲衍生物或其可药用盐的步骤。
在另一个方面，本发明涉及增加活动的物体(包括人)的血脑屏障渗透性的方法，该方法包含给予有此需要的活的动物体施用治疗有效量的根据本发明的二苯基脲衍生物或其可药用盐的步骤。
本领域的技术人员从下面的详述和实施例中可以明白本发明的其它目的。
发明详述
二苯基脲衍生物
用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以由式I表征
Figure A20058004206600311
或其可药用盐，其中X代表羟基，羧基，四唑基，噁二唑基或***基；R1代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，N-烷基-哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代一次或两次的苯基：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N-烷基-哌嗪基-羰基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；R2代表氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，苯基，吡啶基，或被卤代烷基取代的苯基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在本发明的一个优选的实施方案中，X代表羟基，羧基，四唑基，噁二唑基或***基。
在一个更优选的实施方案中，X代表羟基，羧基，1H-四唑-5-基，5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基，4-羟基-1，2，4-***-3-基或3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基。
在一个更优选的实施方案中，X代表羧基，1H-四唑-5-基，5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基，4-羟基-1，2，4-***-3-基或3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基，噁二唑基或***基。
在一个更优选的实施方案中，X代表1H-四唑-5-基，5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基，4-羟基-1，2，4-***-3-基或3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R1代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，N-烷基-哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代一次或两次的苯基：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N-烷基-哌嗪基-羰基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物。
在一个更优选的实施方案中，R1代表氢，甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，甲基-羰基-氨基，羧基，乙酰基，乙基-羰基，环丙基-羰基，甲氧基-羰基，乙氧基-羰基，氨甲酰基，N-甲基-氨甲酰基，N，N-二甲基-氨甲酰基，N-苯基-氨甲酰基，N，N-二甲基-氨甲酰基，N，N-二乙基-氨甲酰基，N-甲基-N-乙酸氨甲酰基，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，N-甲基-哌嗪基-羰基，N，N-二甲基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-甲基，N-甲基-氨基-羰基-甲基，N，N-二甲基-丙酰胺，N，N-二甲基丙烯基-酰胺，氨磺酰基，N-甲基-氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，亚磺酰氨基-N-甲基-哌嗪鎓氯化物，苯基，1-萘基，2-萘基，3-噻吩基或3-吡啶基；或R1代表被下述基团取代一次或两次的苯基：甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，甲基-羰基-氨基，羧基，乙酰基，乙基-羰基，环丙基-羰基，甲氧基-羰基，乙氧基-羰基，氨甲酰基，N-甲基-氨甲酰基，N，N-二甲基-氨甲酰基，N-苯基-氨甲酰基，N，N-二甲基-氨甲酰基，N，N-二乙基-氨甲酰基，N-甲基-N-乙酸氨甲酰基，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，N-甲基-哌嗪基-羰基，N，N-二甲基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-甲基，N-甲基-氨基-羰基-甲基，N，N-二甲基-丙酰胺，N，N-二甲基丙烯基-酰胺，氨磺酰基，N-甲基-氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基和/或亚磺酰氨基-N-甲基-哌嗪鎓氯化物。
在一个更优选的实施方案中，R1代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，N，N-二烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氨基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，N-苯基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-乙酸-氨基-羰基，苯胺基-羰基，哌啶基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物。
在一个更优选的实施方案中，R1代表氢，甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，硝基，氨基，甲基-羰基-氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，N，N-二甲基丙烯基-酰胺，N，N-二甲基-氨基-羰基，N，N-二甲基-氨基-羰基-乙基，甲氧基-羰基，苯基，1-萘基，2-萘基，3-吡啶基，3-呋喃基或3-噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，羧基，甲氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二甲基-氨基-羰基，N，N-二甲基-氨基-羰基-乙基，N-苯基-氨基-羰基，N-甲基-N-乙酸氨基-羰基，N-乙酸-氨基-羰基，苯胺基-羰基，哌啶基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二甲基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-甲基-哌嗪鎓氯化物。
在本发明的第三个优选的实施方案中，R2代表氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基。
在一个更优选的实施方案中，R2代表氢，氯，氟，溴，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，乙酰基，硝基，氯-苯基，氟苯基，三氟甲基-苯基或三氟甲氧基-苯基。
在本发明的第四个优选的实施方案中，R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，苯基，吡啶基，或被下述基团取代的苯基：烷基，卤素，卤代烷基或卤代烷氧基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，苯基，吡啶基，或被下述基团取代的苯基：烷基，卤素，卤代烷基或卤代烷氧基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个更优选的实施方案中，R3代表氢，甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基，硝基，羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，羧基，乙酰基，甲氧基-羰基，乙氧基-羰基，氨甲酰基，苯甲酰基，苯基或3-吡啶基，或被下述基团取代的苯基：甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基或三氟甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，R4代表氢，甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基，硝基，羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，羧基，乙酰基，甲氧基-羰基，乙氧基-羰基，氨甲酰基，苯甲酰基，苯基或3-吡啶基，或被下述基团取代的苯基：甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基或三氟甲氧基。
在第五个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式II代表
Figure A20058004206600351
或其可药用盐，其中X，R1和R2与上面定义相同；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，或苯基；或被卤代烷基取代的苯基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个优选的实施方案中，X代表四唑基，噁二唑基或***基；R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，哌啶-1-基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢；烷基；卤素；卤代烷基；硝基；烷氧基；苯基或被卤代烷基取代的苯基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基，噁二唑基或***基；R1代表氢，卤素，卤代烷基，硝基，哌啶-1-基-羰基-苯基或N，N-二烷基-氨基-羰基-苯基；R2代表氢；R3代表烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，苯基；被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基或硝基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基；R1代表卤素，哌啶-1-基-羰基-苯基或N，N-二烷基-氨基-羰基-苯基；R2代表氢；且R3代表烷基，卤素，卤代烷基，硝基，4-烷基-苯基，4-卤代苯基或4-卤代烷基-苯基；且R4代表氢；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个更优选的实施方案中，X代表1H-四唑-5-基；R1代表溴，哌啶-1-基-羰基-苯基或N，N-二甲基-氨基-羰基-苯基；R2代表氢；且R3代表甲基，乙基，氯，氟，溴，三氟甲基，硝基，4-甲基-苯基，4-三氟甲基，4-氯苯基或4-氟苯基；且R4代表氢；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-(2-硝基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-乙基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-氯苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-氟苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(2-三氟甲基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-氨基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(1-萘基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(1-萘基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-氨基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
或其可药用盐。
在第六个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式III代表
Figure A20058004206600381
或其可药用盐，其中X，R1和R2与上面定义相同，且R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基或被卤代烷基取代的苯基。
在一个优选的实施方案中，X代表四唑基，噁二唑基或***基；R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基或被卤代烷基取代的苯基。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基，噁二唑基或***基；R1代表氢；卤素；卤代烷基；硝基；苯基；或被卤代烷基取代的苯基或N，N-二烷基-氨基-羰基；R2代表氢或卤素；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基或烷氧基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基或被卤代烷基取代的苯基。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基；R1代表氢，卤素，4-卤代烷基-苯基或N，N-二烷基-氨基-羰基-苯基；R2代表氢或卤素；R3代表氢或卤素；且R4代表烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硝基，苯基或4-卤代烷基-苯基。
在一个更优选的实施方案中，X代表1H-四唑-5-基；R1代表氢，溴，4-三氟甲基-苯基或N，N-二甲基-氨基-羰基-苯基；R2代表氢或氯；R3代表氢或氯；且R4代表甲基，2-丙基，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，硝基，苯基或4-三氟甲基-苯基。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-1-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-联苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(4-联苯基)-N′-(5-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(4-三氟甲基苯基-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-溴苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-[2-丙基]苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5y1)苯基]脲；
N-(4-甲氧基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-乙氧基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-硝基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-氨基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(4-甲氧基苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-氨基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
或其可药用盐。
在第七个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式IV代表
或其可药用盐，其中X，R1和R2与上面定义相同；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
在一个优选的实施方案中，X代表羟基或羧基；R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且R2代表氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
在一个更优选的实施方案中，X代表羟基或羧基；R1代表氢，卤素，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基或N-苯甲酰基-氨基；R2代表氢，卤素，卤代烷基或硝基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基或烷氧基；且R4代表氢，卤素，卤代烷基或硝基。
在最优选的实施方案中，根据本发明使用的二苯基脲衍生物是
1，3-双-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
或其可药用盐。
在第八个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式V代表
或其可药用盐，其中X，R1和R2与上面定义相同；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，苯基或吡啶基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，苯基或吡啶基。
在一个优选的实施方案中，X代表四唑基，噁二唑基或***基；R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
在第九个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式VI代表
Figure A20058004206600421
或其可药用盐，其中X，R1和R2与上面定义相同；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或R3代表被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基；或被卤代烷基取代的苯基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个优选的实施方案中，X代表四唑基，噁二唑基或***基。
在一个更优选的实施方案中，R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，苯胺基-羰基，哌啶基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基或苯基；或被卤代烷基取代的苯基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基，噁二唑基或***基；R1代表卤素，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，苯基，被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，哌啶-1-基-羰基或N-烷基-N-乙酸氨基-羰基；R2代表氢；R3代表卤素，卤代烷基或硝基；且R4代表烷基或卤素；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基；R1代表卤素，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，2-卤代苯基，3-卤代烷基-苯基，4-卤代烷基-苯基，4-(2-N，N-二烷基-氨基-羰基-乙基)-苯基，4-哌啶-1-基-羰基-苯基或N-甲基-N-乙酸氨基-羰基-苯基；R2代表氢；R3代表卤素，卤代烷基或硝基；且R4代表卤素或烷基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在一个更优选的实施方案中，X代表1H-四唑-5-基；R1代表溴，N，N-二甲基丙烯基-酰胺，4-氯苯基，4-氟苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，4-(2-N，N-二甲基氨甲酰基-乙基)-苯基，4-哌啶-1-基-羰基-苯基或N-甲基-N-乙酸氨基-羰基-苯基；R2代表氢；R3代表氯，三氟甲基，或硝基；且R4代表氯，氟或甲基；或R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-(3，4-二氯苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-氯-苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯基-酰胺)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基}脲；
N-(4-三氟甲基-3-氯-苯基)-N’-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N-二甲基氨甲酰基-乙基)-苯基]脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-脲；或
N-(2-萘基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
或其可药用盐。
在第十个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式VII代表
或其可药用盐，其中X，R1和R2与上面定义相同；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基或苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
在一个优选的实施方案中，X代表羟基或羧基。
在一个更优选的实施方案中，R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基或苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
在一个更优选的实施方案中，X代表羟基或羧基；R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，烷氧基-羰基或N-苯基-氨基；R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基或硝基；R3代表烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羟基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基或苯甲酰基；且R4代表氢。
在一个更优选的实施方案中，X代表羟基；R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，烷氧基-羰基或N-苯基-氨基；R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基或硝基；R3代表烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羟基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基或苯甲酰基；且R4代表氢。
在一个更优选的实施方案中，X代表羟基；R1代表氢，氯，羟基，甲氧基，硝基，甲氧基-羰基或N-苯基-氨基；R2代表氢，氯，甲氧基，甲氧基-羰基或硝基；R3代表甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羟基，羧基，甲氧基-羰基，氨基-羰基或苯甲酰基；且R4代表氢。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-甲氧基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-甲氧基羰基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-氯苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-硝基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-(苯基氨基)苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2，4-二羟基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-甲氧基羰基-5-氯苯基)脲；
N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-甲氧基羰基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-硝基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-甲氧基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-硝基苯基)脲；
N-(3-苯甲酰基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-氨甲酰基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-羧基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-羟基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-甲氧基羰基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-甲基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；或
N-(3-硝基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
或其可药用盐。
在第十一个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式VII代表，其中X代表羧基；R1代表卤素或苯基；R2代表氢；R3代表卤代烷基；且R4代表氢或卤代烷基。
在一个优选的实施方案中，X代表羧基；R1代表氯，氟，溴或苯基；R2代表氢；R3代表三氟甲基；且R4代表氢或三氟甲基。
在最优选的实施方案中，根据本发明使用的二苯基脲衍生物是
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-溴苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-氯苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-氟苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-三氟甲基苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-联苯基)脲；或
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-联苯基)脲；
或其可药用盐。
在第十二个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式VII代表，其中X代表四唑基；噁二唑基或***基。
在一个优选的实施方案中，R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，2-N，N-二烷基-氨甲酰基-乙基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，N-乙酸-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸-氨基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或R3代表被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基或被卤代烷基取代的苯基。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基；R1代表氢，卤素，硝基，氨基，烷基-羰基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨磺酰基，N-苯基-氨基-羰基，亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，苯胺基-羰基；且R2代表氢；R3代表烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，烷基-羰基，苯基或吡啶基；且R4代表氢。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基；R1代表氢，卤素，硝基，氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表在位置3或4被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，羧基，苯甲酰基氨基，苯胺基-羰基，N，N-二烷基-氨磺酰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且R2代表氢；R3代表卤素，卤代烷基，乙酰基，苯基或吡啶基；且R4代表氢。
在一个更优选的实施方案中，X代表四唑基；R1代表氢，卤素，硝基，氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或R1代表在位置3被硝基取代的苯基，或在位置4被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯甲酰基氨基，羧基，苯胺基-羰基，N，N-二烷基-氨磺酰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且R2代表氢；R3代表烷基，卤素，卤代烷基，烷基-羰基，苯基或吡啶基；且R4代表氢。
在一个更优选的实施方案中，X代表1H-四唑-5-基；R1代表氢，氟，溴，硝基，氨基，乙酰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，苯基，3-硝基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基-苯基，4-(乙氧基-羰基)-苯基，4-羧基-苯基，4-苯甲酰基氨基-苯基，4-(氨基-羰基)-苯基，4-(N，N-二甲基-氨基-羰基)-苯基，4-(N，N-二乙基-氨基-羰基)-苯基，4-(N-苯基-氨基-羰基)-苯基，4-(苯胺基-羰基)-苯基，4-(N，N-二甲基-氨磺酰基)-苯基，4-(亚磺酰氨基-N-甲基-哌嗪鎓氯化物)-苯基或4-(氨甲酰基-N-甲基-哌嗪)-苯基，1-萘基，2-萘基，3-吡啶基，3-呋喃基或3-噻吩基；R2代表氢；R3代表甲基，氯，氟，溴，三氟甲基，硝基，甲氧基，乙酰基，苯基或3-吡啶基；且R4代表氢。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-3-三氟甲基苯基-N’-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(1-萘基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(2-萘基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(3-吡啶基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(3-呋喃基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(3-噻吩基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(3-硝基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-氨基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-二乙基氨基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-苯基氨基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-乙酰基氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-苯甲酰基氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-羧基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-联苯基-N’-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-溴苯基-N’-4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-乙酰基苯基-N’-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-联苯基-N’-4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；或
N-3-(3-吡啶基)苯基-N’-4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-(3-溴苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-溴苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-溴苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4-氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4-乙酰基氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-氨甲酰基-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-羧基-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N-苯基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-联苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-乙酰基苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-联苯基)-N′-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-(3-吡啶基)苯基)-N′-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-溴苯基)-N′-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-4-(4-苯甲酰基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[3′-硝基-2-(1H-四唑-5-基)联苯基]脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[4′-(亚磺酰氨基-N’-甲基哌嗪鎓氯化物)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基]脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[4′-氨甲酰基-N’-甲基哌嗪)-2-(1H-四唑-5-基)-4’-联苯基]脲；
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-氯苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-(3-氟苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-基)苯基]脲；
N-(3-硝基苯基)-N′[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-氟-2-(1H-四唑-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-5-基]-脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
或其可药用盐。
在第十三个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式VII代表，其中X代表四唑基；R1代表卤素，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基或苯基；或R1代表在位置3或4被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基-羰基，N，N-二烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-乙酸-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸-氨基-羰基或苯胺基-羰基；且R2代表氢；R3代表烷基，卤素或卤代烷基；且R4代表烷基，卤素或卤代烷基。
在一个优选的实施方案中，X代表四唑基；R1代表卤素，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，4-卤代苯基，3-卤代烷基-苯基，4-卤代烷基-苯基，4-卤代烷氧基-苯基，4-N，N-二烷基-氨磺酰基-苯基，4-N，N-二烷基-氨基-羰基-苯基，4-氨基-羰基-苯基，N-乙酸-氨基-羰基-苯基，N-烷基-N-乙酸-氨基-羰基-苯基或4-苯胺基-羰基-苯基；R2代表氢；R3代表烷基，卤素或卤代烷基；且R4代表烷基，卤素或卤代烷基。
在一个更优选的实施方案中，X代表1H-四唑-5-基；R1代表溴，N，N-二甲基丙烯基-酰胺，2-N，N-二甲基-氨甲酰基-乙基，4-氯苯基，4-氟苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，4-甲氧基-苯基，4-N，N-甲基氨磺酰基-苯基，4-N，N-二甲基氨甲酰基-苯基，N-乙酸-氨基-羰基-苯基，4-氨基-羰基-苯基，N-甲基-N-乙酸-氨基-羰基-苯基或4-苯胺基羰基-苯基；R2代表氢；R3代表甲基，氯，氟或三氟甲基；且R4代表甲基，氯，氟或三氟甲基。
在一个更优选的实施方案中，X代表1H-四唑-5-基；R1代表3-三氟甲基-苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基-苯基，4-甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，R2代表氢；R3代表氯，氟或三氟甲基；且R4代表氯，氟或三氟甲基。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[4′-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-二甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[4′-氟-2-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-(4′-氨甲酰基-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-(4′-氨甲酰基-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基-5-氟-苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N’-4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基}脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基}脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基}脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯基-酰胺)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N’-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N-二甲基-氨甲酰基-乙基)-苯基]脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N’-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N-二甲基-氨甲酰基-乙基)-苯基]脲；
或其可药用盐。
在第十四个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式VII代表，其中X代表噁二唑基；R1代表氢；R2代表氢；R3代表卤代烷基；且R4代表氢。
在一个优选的实施方案中，X代表2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基或5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；R1代表氢；R2代表氢；R3代表三氟甲基；且R4代表氢。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-2-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)苯基脲；或
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-4-(4’-N，N-二甲基-氨甲酰基)-联苯基]脲；
或其可药用盐。
在第十五个优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物由式VII代表，其中X代表4-羟基-1，2，4-***-3-基或3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基；R1代表氢或苯基；R2代表氢；R3代表三氟甲基；且R4代表氢。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-3-三氟甲基苯基-N’-2-(4-羟基-1，2，4-***-3-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-2-(3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基)苯基脲；或
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-联苯基-2-(3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基)苯基脲；
或其可药用盐。
在第十六个优选的实施方案中，根据本发明使用的二苯基脲衍生物由式VIII代表，
或其可药用盐，其中Ro，Rm和Rp彼此独立地代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基；条件是并非所有3个Ro，Rm和Rp都代表氢；R2，R3，R4和R5彼此独立地代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基；条件是该化合物不是N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲。
在一个优选的实施方案中，Ro代表氢；Rm代表氢；且Rp代表卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，Rp代表卤素，例如氯或氟，或溴。在另一个实施方案中，Rp代表三氟甲基。在另一个实施方案中，Rp代表三氟甲氧基。在另一个实施方案中，Rp代表烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，Rp代表烷氧基，例如甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，Ro代表氢；Rp代表氢；且Rm代表卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，Rm代表三氟甲基。
在一个更优选的实施方案中，R3，R4和R5都代表氢；且R2代表卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，R2代表卤素，例如氯，氟或溴。在另一个实施方案中，R2代表三氟甲基。
在另一个实施方案中R2，R4和R5都代表氢；且R3代表卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，R3代表三氟甲基。在另一个实施方案中，R3代表卤素，例如溴。
在另一个实施方案中R2，R3和R5都代表氢；且R4代表卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，R4代表卤素，例如氯。
在另一个实施方案中，R2，R3，R4和R5中的两个代表氢，且R2，R3，R4和R5中的另外两个彼此独立地代表卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
在通式I化合物的另一个实施方案中，R2和R5都代表氢；且R3和R4彼此独立地代表卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，R3代表三氟甲基。在另一个实施方案中，R4代表卤素，例如氯或氟。在另一个实施方案中，R3代表三氟甲基和R4代表氯。在另一个实施方案中，R3代表三氟甲基和R4代表氟。
在通式I化合物的另一个实施方案中，R2和R4都代表氢；且R3和R5彼此独立地代表卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，R3代表三氟甲基。在另一个实施方案中，R3代表卤素，例如氯或氟。在另一个实施方案中，R5代表三氟甲基。在另一个实施方案中，R5代表卤素，例如氯或氟。在另一个实施方案中，R3代表氯和R5代表氯。在另一个实施方案中，R3代表氟和R5代表氟。在另一个实施方案中，R3代表三氟甲基和R5代表三氟甲基。
在最优选的实施方案中，用于根据本发明应用的二苯基脲衍生物是
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(N-4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-5-基]-脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氟-2-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
或其可药用盐。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素代表氟，氯，溴或碘和卤代烷基、卤代烷氧基和卤代苯基代表本文定义的烷基、烷氧基和苯基，所述烷基、烷氧基或苯基被卤素取代一次或多次。因而，三卤代甲基代表例如三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤素取代的烷基，且三卤代烷氧基代表例如三氟甲氧基、三氯甲氧基和类似的三卤素取代的烷氧基。本发明的优选的卤代烷基包括三卤代甲基，优选CF3，且本发明优选的三卤代烷氧基包括三卤代甲氧基，优选-OCF3。
在本发明的上下文中，烷基代表单价饱和的、直链或支链烃链。该烃链优选含有1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一优选实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可以具体为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基代表环状烷基，优选包含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基代表上面定义的环烷基，所述环烷基在上面定义的烷基上被取代。本发明的优选的环烷基-烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基代表“烷基-O-“基团，其中烷基与上面定义相同。本发明的优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
可药用盐
根据本发明使用的二苯基脲衍生物可以以任何适于目标给药的形式提供。适宜的形式包括本发明化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐和前药(pre-or prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐类的例子包括但不限于：非毒性无机和有机酸加成盐类，例如衍生自盐酸的盐酸盐，衍生自氢溴酸的氢溴酸盐，衍生自硝酸的硝酸盐，衍生自过氯酸的过氯酸盐，衍生自磷酸的磷酸盐，衍生自硫酸的硫酸盐，衍生自甲酸的甲酸盐，衍生自乙酸的乙酸盐，衍生自乌头酸的乌头酸盐，衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐，衍生自苯磺酸的苯磺酸盐，衍生自苯甲酸的苯甲酸盐，衍生自肉桂酸的肉桂酸盐，衍生自柠檬酸的柠檬酸盐，衍生自双羟萘酸的双羟萘酸盐，衍生自庚酸的庚酸盐，衍生自富马酸的富马酸盐，衍生自谷氨酸的谷氨酸盐，衍生自乙醇酸的乙醇酸盐，衍生自乳酸的乳酸盐，衍生自马来酸的马来酸盐，衍生自丙二酸的丙二酸盐，衍生自扁桃酸的扁桃酸盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐，衍生自酞酸的酞酸盐，衍生自水杨酸的水杨酸盐，衍生自山梨酸的山梨酸盐，衍生自硬脂酸的硬脂酸盐，衍生自琥珀酸的琥珀酸盐，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对-甲苯磺酸的甲苯-对-磺酸盐等等。这样的盐类可通过本领域中熟知和描述的方法形成。
可能未被视为可药用的其它酸类，例如草酸，可以用于制备用作得到根据本发明应用的二苯基脲衍生物的中间体的盐和它的可药用酸加成盐。
根据本发明使用的二苯基脲衍生物的可药用阳离子盐的实例非限制性地包括，含有阴离子基团的根据本发明应用的二苯基脲衍生物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱、赖氨酸和铵盐等。上述阳离子盐可以通过本领域众所周知和已描述的方法制备。
在本发明的上下文中，含氮化合物的“鎓盐”也被认为是可药用盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以以可溶或不溶形式与可药用溶剂(例如水、乙醇等)一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常认为可溶形式对于本发明目的而言等同于不溶形式。
制备方法
根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以通过用于化学合成的常规方法(例如上面提到的出版物所述的方法，和工作实施例中所述的方法)制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或可以方便地通过常规方法由可商购得到的化学物质制备得到。
还可以使用常规方法，将一种根据本发明应用的二苯基脲衍生物转化为另一种本发明的化合物。
本文所述反应的终产物可以通过常规技术(例如萃取、结晶、蒸馏、色谱处理等)进行分离。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供了新的药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明应用的二苯基脲衍生物。
虽然用于治疗的根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以以原始化合物的形式给药，但是优选地，将任选以生理学上可接受盐形式存在的活性成分与一种或多种助剂、赋型剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物辅料引入药物组合物中。
在一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明应用的二苯基脲衍生物或其可药用盐或其衍生物，和一种或多种可药用载体，以及任选的本领域已知和使用的其它治疗和/或预防成分。所述载体必须是“可接受的”，即与制剂中其它成分兼容且对其受者无害。
本发明的药物组合物可以是适合口、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、***或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或是适合通过吸入或吹入给药(包括粉末和液体气溶胶给药)、或通过持续释放***给药的形式。适宜的持续释放***的实例包括，包含根据本发明使用的二苯基脲衍生物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
可选择地或同时地，给药可以通过口或鼻途径，或直接施用于肺。在一个优选的实施方案中，可以通过吸入施用本发明的化合物。对于吸入疗法，化合物可以在用于通过液体气雾剂、计量剂量吸入器给药的溶液中，或以适用于干粉吸入器的形式。给药剂量取决于接受者的年龄、健康和体重，同时治疗的类型(如果存在)，治疗的频率，和期望的效果的性质。
在一个优选的实施方案中，根据本发明使用的二苯基脲衍生物可以配制成气雾剂。药物气雾剂的配制是本领域技术人员熟知的，参见，例如Sciarra J，Remington：The Science and Practice of Pharmacy第19版，1995，Chapter 95，Mack Publishing Company，Easton。根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以配制成溶液气雾剂、干粉的分散系或悬浮液气雾剂、乳状液或胶体制品。使用本领域技术人员已知的任何抛射***，可以递送气雾剂。气雾剂可以应用于上呼吸道(例如通过鼻吸入)或下呼吸道或二者。
在本发明的其它优选的实施方案中，根据本发明使用的二苯基脲衍生物可以配制成微粒或微粉化，以提高生物利用度和消化吸收。更具体地，使用本领域的标准技术，包括Chaumeil J C，等，Methods Find. Exp.Clin.Pharmacol.1998 20 3 211-215所讨论的方法，可以配制和微粉化氟烟酞酯。在该方法中，可以在常用类型的球式或锤式粉碎机中进行研磨。这些操作也可以通过在气体喷射微粉磨机中微粉化来进行，所述气体喷射微粉磨机具有不会加热待微粉化物质的优点。
本发明的装置可以是适合将一种或多种治疗组合物导入上和/或下呼吸道的任何装置。在某些优选的实施方案中，本发明的装置可以是计量剂量吸入器。该装置可以适用于递送液体、泡沫或粉末的细微分散雾形式的本发明的治疗组合物。该装置可以使用本领域技术人员已知的任何抛射***，包括但不限于泵，液化气体，压缩气体等。本发明的装置典型地包含容器，其具有一个或多个阀门(治疗组合物从其中流过)、和用于控制流动的执行器。适用于本发明的装置可以参见，例如，Remington： The Science and Practice of Pharmacy，op cit.
根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以单独地或与其它调节特定病理过程的试剂联合地提供。例如，本发明的试剂可以与抗哮喘药联合施用。在另一个实施方案中，根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以与祛痰剂、粘液溶解药、抗生素、抗组胺药或解充血药联合施用。在另一个实施方案中，根据本发明应用的二苯基脲衍生物可以与表面活性剂、稳定剂、吸收增强剂、β肾上腺素受体或嘌呤受体激动剂或矫味剂或可以增加组合物的适口性的其它试剂一起施用。作为一个实例，本发明的组合物除了活性物质以外，可以含有祛痰剂例如愈创甘油醚，稳定剂例如环葡聚糖和/或吸收增强剂例如壳聚糖。任何这样的试剂可以用于本发明的组合物中。
如本文使用的，当同时施用或以试剂同时起作用的方式独立地施用试剂时，称作两种或多种活性成分为联合施用。
根据本发明应用的二苯基脲衍生物，与常规的佐剂、载体或稀释剂一起，可以置于药物组合物或其单位剂量的剂型中。这样形式包括固体，尤其是片剂、填充胶囊剂、粉末剂和丸剂，以及液体特别是含水或非水的溶液、混悬剂、乳剂、酏剂和填充有它们的胶囊剂，它们都可用于口服、用于直肠给药的栓剂和用于肠胃外应用的无菌注射溶液。上述药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，并含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且所述单位剂型可以包含任何适宜的与期望使用的日剂量范围相当的有效量的活性成分。
根据本发明使用的二苯基脲衍生物可以多种口服和肠胃外剂型给药。本领域技术人员显然可以理解，下述剂型中可以包含根据本发明应用的二苯基脲衍生物或这样的化合物的可药用盐作为活性成分。
为了将根据本发明应用的二苯基脲衍生物制备成药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、栓剂或可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉末剂中，载体为细粒固体，它与细粒活性组分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要的结合量的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语″制剂″欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的剂型，所述包囊材料提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于***给药的组合物可以***栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，所述组合物除含活性成分外还含有本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液。
因此，根据本发明应用的二苯基脲衍生物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如推注或连续输注)的制剂，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂量形式或以多剂量容器提供。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分粉末剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与合适的载体如无菌的、无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水悬浮液可通过将细粒活性组分分散在含粘性物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分粉末剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明应用的二苯基脲衍生物配制成软膏剂、霜剂，或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分粉末剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂(pastilles)；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起在加压包装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备计量阀控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装含有个别量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扃囊剂或锭剂本身，或可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.，Easton，PA)上找到。
治疗有效剂量指的是活性成分的量，其可改善症状或病状。治疗效力及毒性、例如ED50及LD50可在细胞培养物或实验动物内通过标准药理学程序予以测定。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指数并可通过比例LD50/ED50表示。优选显现出大的治疗指数的药物组合物。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和障碍，以及给药途径、剂量形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况对剂量的反应而改变，以产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg、优选从约1至约100mg、更优选从约1至约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性治疗是合适的。
活性成分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1μg/公斤(静脉内)及1μg/公斤(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/公斤(静脉内)及100mg/公斤(口服)。优选范围为从约0.1μg/公斤至约10mg/公斤/日(静脉内)，且从约1μg/公斤至约100mg/公斤/日(口服)。
生物活性
证实了根据本发明应用的二苯基脲衍生物是有效的钾通道激活剂。因此，在本发明的一个方面，二苯基脲衍生物可以用作治疗、预防或减轻对BKCa通道的调节有应答的疾病或障碍或病症的治疗剂。
在一个优选的实施方案中，对BKCa通道的调节有应答的疾病、障碍或病症是心血管疾病，梗阻性或炎性气道疾病，尿失禁，精神病，癫痫或疼痛。
在一个优选的实施方案中，对BKCa通道的调节有应答的疾病、障碍或病症是心血管疾病。在一个更优选的实施方案中，心血管疾病是动脉粥样硬化，局部缺血/再灌注，高血压，再狭窄，动脉炎症，心肌局部缺血和局部缺血性心脏病。
在另一个优选的实施方案中，对BKCa通道的调节有应答的疾病、障碍或病症是梗阻性或炎性气道疾病。在一个更优选的实施方案中，梗阻性或炎性气道疾病是气道高反应性，肺尘症例如矾土肺，炭肺，石棉沉着症，石末肺，驼鸟毛尘肺，肺铁末沉着症，矽肺病，烟草尘肺和棉尘肺，慢性梗阻性肺病(COPD)，支气管炎，气道高反应性的excerbation或囊性纤维化病，或咳嗽包括久咳。在最优选的实施方案中，梗阻性气道疾病是慢性梗阻性肺病(COPD)。
在最优选的实施方案中，疾病、障碍或病症是梗阻性或炎性气道疾病，尤其是慢性梗阻性肺病(COPD)，且根据本发明使用的二苯基脲衍生物是N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；或其可药用盐。
在第三个优选的实施方案中，对BKCa通道的调节有应答的疾病、障碍或病症是尿失禁。
在第四个优选的实施方案中，对BKCa通道的调节有应答的疾病、障碍或病症是精神病。
在第五个优选的实施方案中，对BKCa通道的调节有应答的疾病、障碍或病症是癫痫。
在第六个优选的实施方案中，对BKCa通道的调节有应答的疾病、障碍或病症是疼痛。
但是，本发明的二苯基脲衍生物也可以非常适用于促进治疗物质跨过血脑屏障的运输，更具体地用于促进化疗剂和病毒颗粒向肿瘤细胞和其它异常脑组织的经血管递送。
因此，在另一个方面，本发明涉及本发明的二苯基脲衍生物作为促进剂的应用，其用于增加血脑屏障渗透性，并从而能促进治疗物质跨过血脑屏障的运输，包括在脑肿瘤中发现的血-肿瘤屏障。
在该方面的一个优选的实施方案中，本发明的二苯基脲衍生物用于促进活性剂向生理上受损伤、创伤、感染、中风或局部缺血影响的脑组织的异常脑区域的运输。该异常脑区域是良性或恶性肿瘤组织或其它肿瘤性疾病或病症的区域。恶性肿瘤可以更具体地是神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，少突神经胶质瘤，星形细胞瘤，室管膜瘤，原发性神经外胚层瘤，非典型脑膜瘤，恶性脑膜瘤，成神经细胞瘤，肉瘤，黑素瘤，淋巴瘤，或癌。
当用作促进剂时，可以通过任何适当的途径、以任何方便的方式与治疗剂共同施用本发明的二苯基脲衍生物。优选地，与治疗剂同时地(即同时地或并存地)或基本上同时地(即在约1小时内，优选在30分钟内，更优选在15分钟内)施用促进剂。
根据本发明使用的试剂(即促进剂和治疗剂)可以以任何适当的途径施用，由此将试剂递送到血流。这优选地通过静脉内、肌肉内或动脉内注射或输注来实现。
根据本发明使用的治疗剂可以是任意的试剂或药物。但是，根据本发明使用的优选的治疗剂或药物是抗肿瘤药，化疗剂，细胞毒素剂，DNA表达载体，蛋白，寡核苷酸，核苷酸类似物，抗微生物剂，干扰素，细胞因子，细胞因子激动剂，细胞因子拮抗剂，免疫毒素，免疫抑制剂，硼化合物，单克隆抗体，肾上腺素能药，抗惊厥剂，局部缺血-保护剂，抗创伤药，抗癌化疗剂和诊断剂。
根据本发明使用的优选的化疗剂包括：
烷化剂如氮芥(例如双氯乙基甲胺，环磷酰铵，异磷酰胺，美法仑和苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺和塞替派)，烷基磺酸酯(例如白消安)，亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，司莫司汀(甲基-CCNU)和链佐星)，三氮烯(例如达卡巴嗪(DTIC))；
抗代谢物如叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)，嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶，氟尿苷和阿糖胞苷)，嘌呤类似物和相关抑制剂(例如巯嘌呤，硫鸟嘌呤和喷司他丁)；和
天然抗有丝***产物如长春花碱(例如长春碱和长春新碱)，epipodophyllotoxin(例如依托泊苷和替尼泊苷)，抗生素(例如更生霉素，柔红霉素，多柔比星，博来霉素，普卡霉素和丝裂霉素)，酶(例如L-天冬酰胺酶)，铂配位络合物(例如顺铂和卡铂)和生物效应调节剂如干扰素(例如干扰素-α)。
在另一个优选的实施方案中，DNA表达载体是病毒载体，优选腺病毒-衍生的载体或单纯疱疹病毒-衍生的载体。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明使用的诊断剂可以更具体地是成像剂或造影剂，它可以更具体地是放射标记的物质，镓-标记的物质，或选自下述的造影剂：亚铁磁性的、荧光的、发光的和碘化的造影剂。
当用作促进剂时，优选地，可以与治疗剂共同施用本发明的二苯基脲衍生物，所述治疗剂靶向生理上直接受物理或生化损伤(例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，帕金森综合征，创伤，感染，中风，脑局部缺血)影响的脑组织区域，或脑内肿瘤生长的区域，例如良性或恶性脑肿瘤组织。
治疗方法
在另一个方面，本发明提供了治疗、预防或减轻活的动物体(包括人)的梗阻性或炎性气道疾病、尿失禁、精神病、癫痫或疼痛的方法，该方法包含下述步骤，向有此需要的活的动物体施用治疗有效量的本发明的二苯基脲衍生物。
在一个优选的实施方案中，疾病、障碍或病症是梗阻性或炎性气道疾病。在一个更优选的实施方案中，在本发明的方法中应用的二苯基脲衍生物是N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；或其可药用盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了增加活的动物体(包括人)的血脑屏障渗透性的方法，该方法包含下述步骤，向有此需要的活的动物体施用治疗有效量的本发明的二苯基脲衍生物。
目前认为，适宜的剂量范围为0.1-1000毫克/天、10-500毫克/天、特别是30-100毫克/天，这通常取决于确切的给药方式、给药剂型、给药针对的适应症、涉及的受试者、涉及的受试者的体重、以及主管内科医师或兽医的其它偏好与经验。当与本领域已知的用于治疗所述疾病的化合物联合施用时，可以减小剂量。
附图简述
参考附图进一步解释了本发明，在附图中，图1显示了本发明的化合物A和B对有意识的豚鼠的咳嗽反射的作用。动物暴露于柠檬酸气雾剂10分钟可以引起可重复的咳嗽反应。在事先暴露于气雾化的测试化合物(300μM，在喷雾溶液中)后，会显著减少对柠檬酸的咳嗽反应。
实施例
参考下面的实施例进一步解释了本发明，这些实施例无意以任何方式限制要求保护的本发明的范围。
实施例1
制备实施例(中间化合物)
4-氨基-4′-三氟甲基-联苯基-3-腈
向二甲氧基乙烷(100mL)和水(50mL)中加入2-氨基-5-溴-苄腈(8.1g)，4-三氟甲基-苯基-硼酸(8.6g)和碳酸钾(18.7g)，向混合物中通入氮气10分钟。在氮气气氛下，加入双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.3g)，在回流下加热反应混合物过夜，然后冷却至室温，并加入水(150mL)。用乙酸乙酯萃取混合物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发成油。通过柱色谱纯化产物。生成8.36g白色粉末。
类似地制备：
4-氨基-4′-氯-联苯基-3-腈；
4-氨基-4′-氟-联苯基-3-腈；
4-氨基-4′-甲基-联苯基-3-腈；
4-氨基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-腈；和
4-氨基-3′-三氟甲基-联苯基-3-腈.
实施例2
制备实施例(中间化合物)
Figure A20058004206600731
3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基胺
将4-氨基-4′-三氟甲基-联苯基-3-腈(8.3g)溶于甲苯(100mL)，向溶液中加入叠氮化纳(3.1g)和三乙基铵氯化物(6.6g)。在60-62℃加热反应混合物过夜，然后冷却至室温，并加入水(40mL)，然后加入盐酸(4M；13mL)，直到pH＝1。沉淀产物，并过滤分离，用冷水洗涤沉淀，并通过化合物抽吸空气，在滤纸上干燥。生成10.2g白色粉末。
类似地制备：
4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基胺；
4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基胺；
4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基胺；
3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基胺；和
3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基胺。
实施例3
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基- 联苯基-4-基]-脲(化合物3-1)
在室温，搅拌在甲苯(15mL)中的3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基胺(0.5g)和4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯(0.4g)2天。将反应混合物蒸发成油，将油溶于丙酮，并经硅藻土过滤，向滤液中加入水，沉淀产物，并过滤分离。产量0.6g。熔点226-228℃。
类似地制备：
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-2)：熔点253-254℃；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-3)：Mp.242-243℃；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-4)：熔点231-234℃；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-5)：熔点250-251℃；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-6)：熔点226-230℃；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-7)：熔点245-247℃；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-5-基]-脲(化合物3-8)：熔点256-258℃；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-9)：熔点247-249℃；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-10)：熔点241-243℃；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氟-2-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-11)：熔点255-256℃；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-12)：熔点247-249℃(升华)；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-13)：熔点246-248℃；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-14)：熔点230-233℃；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-15)：熔点243-245℃；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-16)：熔点251-253℃；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-17)：熔点253-254℃；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-18)：熔点240-243℃；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-19)：熔点256-258℃；
N-(2-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-20)：熔点242-243℃；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-21)：熔点290-292℃；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-22)：熔点255-256℃；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-23)：熔点256-258℃；
N-(2-氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-24)：熔点251-252℃；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-25)：熔点257-259℃；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-26)：熔点263-264℃；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-27)：熔点260-262℃；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-28)：熔点261-263℃；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-29)：熔点255-257℃；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-30)：熔点259-261℃；
N-(2-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-31)：熔点254-255℃(升华)；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-32)：熔点255-257℃.(升华)；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-33)：熔点255-257℃(升华)；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-34)：熔点200-201℃；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-35)：熔点238-241℃；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-36)：Mp.224-225℃；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-37)：熔点238-240℃(升华)；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-38)：熔点255-257℃；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-39)：熔点236-239℃(升华)；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-40)：熔点250-252℃；
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-41)：熔点129-133℃；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲(化合物3-42)：熔点219-221℃；
N-(3-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-43)：熔点203-210℃(升华)；
N-(4-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-44)：熔点232-234℃；且
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物3-45)：熔点254-255℃.
实施例4
电生理学测定
在本实验中，我们研究了当在能表达人BK通道的非洲蟾蜍(Xenopus)卵上进行电生理学测定时，本发明的化合物对膜电流的影响，并使用经典的双电极电夹钳技术记录通过通道的电流。
最初，对化合物3-7，3-13，3-16，3-37，3-38，3-39和3-42进行该测定，浓度为0.3μM受试化合物，相对于基础电流，它们会造成BK电流增加200-600％，这指示着有效的BK激活活性。
实施例5
对柠檬酸-诱导的咳嗽的作用
在本实验中，我们研究了本发明的化合物对柠檬酸诱导的咳嗽发作的影响。
咳嗽模型是基于已经预筛选来评价它们对暴露于气雾化的0.35M柠檬酸10分钟的咳嗽反应的豚鼠。从该研究中排除不咳嗽的动物。然后根据它们对柠檬酸的咳嗽反应对豚鼠排序并分组，使得载体和药物处理组中的每组的咳嗽平均次数类似。
通过压力变化和声音检测咳嗽，并使用图表记录器记录。所有在柠檬酸刺激前10分钟接受特布他林(0.05mg/kg腹膜内)的动物可以减轻可能发生的任何支气管收缩。让这些动物恢复1周。在该休息期后开始研究，在暴露于柠檬酸前20分钟，使动物接受气雾化的载体(1％DMSO)或受试化合物(300μM，在含1％DMSO的盐水中(300μM in 1％DMSO insaline))。给药后，监测动物，并暴露于0.35M柠檬酸10分钟，记录咳嗽次数。
最初，对N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲(化合物A(3-39))和N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲(化合物B)进行该测定，这些测定的结果显示在图1中。

Claims (45)

1.式I代表的二苯基脲衍生物或其可药用盐用于制备药物组合物的应用，
Figure A2005800420660002C1
其中
X代表羟基，羧基，四唑基，噁二唑基或***基；
R1代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，N-烷基-哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代一次或两次的苯基：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N-烷基-哌嗪基-羰基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；
R2代表氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，苯基，吡啶基，或被卤代烷基取代的苯基；或
R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基；
所述药物组合物用于治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病或障碍或病症是心血管疾病，梗阻性或炎性气道疾病，尿失禁，精神病，癫痫或疼痛。
2.根据权利要求1的应用，其中X代表羟基，羧基，四唑基，噁二唑基或***基。
3.根据权利要求2的应用，其中X代表四唑基，噁二唑基或***基。
4.根据权利要求1-3中的任一项的应用，其中
R1代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，N-烷基-哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代一次或两次的苯基：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，羧基，烷基-羰基，环烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N-烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N-苯甲酰基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-羧基-烷基-氨基-羰基(N-乙酸羧酰胺)，苯胺基-羰基，吡咯烷基-羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N-烷基-哌嗪基-羰基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，氨基-羰基-烷基，N-烷基-氨基-羰基-烷基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，氨磺酰基，N-烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物。
5.根据权利要求4的应用，其中
R1代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，N，N-二烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氨基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，N-苯基-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，N-乙酸-氨基-羰基，苯胺基-羰基，哌啶基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物。
6.根据权利要求1-5中的任一项的应用，其中
R2代表氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基。
7.根据权利要求1-6中的任一项的应用，其中
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，苯基，吡啶基，或被下述基团取代的苯基：烷基，卤素，卤代烷基或卤代烷氧基
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，苯基，吡啶基，或被下述基团取代的苯基：烷基，卤素，卤代烷基或卤代烷氧基；或
R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
8.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其中所述二苯基脲衍生物由式II代表
Figure A2005800420660005C1
或其可药用盐，其中
X，R1和R2与权利要求1中的定义相同，且
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，或苯基；或被卤代烷基取代的苯基；或
R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
9.根据权利要求8的应用，其中
X代表四唑基，噁二唑基或***基；
R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，哌啶-1-基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且
R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢；烷基；卤素；卤代烷基；硝基；烷氧基；苯基或被卤代烷基取代的苯基；或
R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
10.根据权利要求9的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-(2-硝基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-乙基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-氯苯基)-N′[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-氟苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(2-三氟甲基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-氨基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(1-萘基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(1-萘基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-氨基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
或其可药用盐。
11.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其中所述二苯基脲衍生物由式III代表
Figure A2005800420660008C1
或其可药用盐，其中
X，R1和R2与权利要求1中的定义相同，且
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基或被卤代烷基取代的苯基。
12.根据权利要求11的应用，其中
X代表四唑基，噁二唑基或***基；
R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且
R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基或被卤代烷基取代的苯基。
13.根据权利要求12的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-i-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-联苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(4-联苯基)-N′-(5-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(4-三氟甲基苯基-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-溴苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-[2-丙基]苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-甲氧基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-乙氧基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-硝基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-氨基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(4-甲氧基苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-氨基-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
或其可药用盐。
14.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其中所述二苯基脲衍生物由式IV代表
Figure A2005800420660009C1
或其可药用盐，其中
X，R1和R2与权利要求1中的定义相同，且
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基，或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
15.根据权利要求14的应用，其中
X代表羟基或羧基；
R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且
R2代表氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
16.根据权利要求15的应用，其中
X代表羟基或羧基；
R1代表氢，卤素，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基或N-苯甲酰基-氨基；
R2代表氢，卤素，卤代烷基或硝基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基或烷氧基；且
R4代表氢，卤素，卤代烷基或硝基。
17.根据权利要求16的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
1，3-双-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
或其可药用盐。
18.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其中所述二苯基脲衍生物由式V代表
Figure A2005800420660011C1
或其可药用盐，其中
X，R1和R2与权利要求1中的定义相同，且
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，苯基或吡啶基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，苯基或吡啶基。
19.根据权利要求18的应用，其中
X代表四唑基，噁二唑基或***基；
R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且
R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
20.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其中所述二苯基脲衍生物由式VI代表
Figure A2005800420660012C1
或其可药用盐，其中
X，R1和R2与权利要求1中的定义相同，且
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或
R3代表被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基；或被卤代烷基取代的苯基；或
R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
21.根据权利要求20的应用，其中
X代表四唑基，噁二唑基或***基；
R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，N-烷基-N-乙酸氨基-羰基，苯胺基-羰基，哌啶基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；
R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基或苯基；或被卤代烷基取代的苯基；或
R3和R4与它们结合的苯基一起形成萘基。
22.根据权利要求21的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-(3，4-二氯苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(4-氟-3-氯-苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；或
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯基-酰胺)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基}脲；
N-(4-三氟甲基-3-氯-苯基)-N’-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N-二甲基氨甲酰基-乙基)-苯基]脲；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-脲；或
N-(2-萘基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
或其可药用盐。
23.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其中所述二苯基脲衍生物由式VII代表
Figure A2005800420660015C1
或其可药用盐，其中
X，R1和R2与权利要求1中的定义相同，且
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基或苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
24.根据权利要求23的应用，其中
X代表羟基或羧基；
R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，氨基-羰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且
R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基或苯基；或被卤代烷基取代的苯基。
25.根据权利要求24的应用，其中
X代表羟基或羧基；
R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，烷氧基-羰基或N-苯基-氨基；
R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基或硝基；
R3代表烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羟基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基或苯甲酰基；且
R4代表氢。
26.根据权利要求25的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-甲氧基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-甲氧基羰基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-氯苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-硝基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-(苯基氨基)苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2，4-二羟基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-4-甲氧基羰基-5-氯苯基)脲；
N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-甲氧基羰基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-硝基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-甲氧基苯基)脲；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-羟基-5-硝基苯基)脲；
N-(3-苯甲酰基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-氨甲酰基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-羧基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-羟基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-甲氧基羰基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
N-(3-甲基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；或
N-(3-硝基苯基)-N’-(2-羟基-5-氯苯基)脲；
或其可药用盐。
27.根据权利要求23的应用，其中
X代表羧基；
R1代表卤素或苯基；
R2代表氢；
R3代表卤代烷基；且
R4代表氢或卤代烷基。
28.根据权利要求27的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-溴苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-氯苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-氟苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-三氟甲基苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-联苯基)脲；或
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-(2-羧基-4-联苯基)脲；
或其可药用盐。
29.根据权利要求23的应用，其中
X代表四唑基，噁二唑基或***基；
R1代表氢，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氨基，N-苯基-氨基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，2-N，N-二烷基-氨甲酰基-乙基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基(氨甲酰基)，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，苯胺基-羰基，N-乙酸-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸-氨基-羰基，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，N，N-二烷基-氨磺酰基或亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物；且
R2代表氢，卤素，烷氧基，烷氧基-羰基，硝基，卤代苯基，卤代烷基-苯基或卤代烷氧基-苯基；
R3代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，羟基，烷氧基，羧基，烷基-羰基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，苯甲酰基，乙酰基，苯基或吡啶基；或
R3代表被烷基、卤素或卤代烷基取代的苯基；且
R4代表氢，烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，苯基或被卤代烷基取代的苯基。
30.根据权利要求29的应用，其中
X代表四唑基；
R1代表氢，卤素，硝基，氨基，烷基-羰基，烷基-羰基-氨基，N-苯甲酰基-氨基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；或
R1代表被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，硝基，羧基，烷氧基-羰基，氨基-羰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-苯基-氨基-羰基，N，N-二烷基-氨磺酰基，N-苯基-氨基-羰基，亚磺酰氨基-N-烷基-哌嗪鎓氯化物，氨甲酰基-N-烷基-哌嗪，苯胺基-羰基；且
R2代表氢；
R3代表烷基，卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，烷基-羰基，苯基或吡啶基；且
R4代表氢。
31.根据权利要求30的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-3-三氟甲基苯基-N’-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(1-萘基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(2-萘基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(3-吡啶基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(3-呋喃基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(3-噻吩基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(3-硝基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-氨基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-二乙基氨基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-苯基氨基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-乙酰基氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-苯甲酰基氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-羧基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-联苯基-N’-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-溴苯基-N’-4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-乙酰基苯基-N’-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-3-联苯基-N’-4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；或
N-3-(3-吡啶基)苯基-N’-4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-(3-溴苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-溴苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-溴苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4-氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4-乙酰基氨基-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-氨甲酰基-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-羧基-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N-苯基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-联苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-乙酰基苯基)-N′-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-联苯基)-N′-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-(3-吡啶基)苯基)-N′-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-溴苯基)-N′-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-4-(4-苯甲酰基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[3′-硝基-2-(1H-四唑-5-基)联苯基]脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[4′-(亚磺酰氨基-N’-甲基哌嗪鎓氯化物)-2-(1N-四唑-5-基)-4-联苯基]脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[4′-氨甲酰基-N’-甲基哌嗪)-2-(1H-四唑-5-基)-4’-联苯基]脲；
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-氯苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-(3-氟苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-基)苯基]脲；
N-(3-硝基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-氟-2-(1H-四唑-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-5-基]-脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
或其可药用盐。
32.根据权利要求29的应用，其中
X代表四唑基；
R1代表卤素，N，N-二烷基丙烯基-酰胺，N，N-二烷基-氨基-羰基-烷基，苯基，或
R1代表在位置3或4被下述基团取代的苯基：卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基-羰基，N，N-二烷基-氨磺酰基，N，N-二烷基-氨基-羰基，N-乙酸-氨基-羰基，N-烷基-N-乙酸-氨基-羰基或苯胺基-羰基；且
R2代表氢；
R3代表烷基，卤素或卤代烷基；且
R4代表烷基，卤素或卤代烷基。
33.根据权利要求32的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[4′-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-二甲基苯基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[4′-氟-2-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基] -脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-(4′-氨甲酰基-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N′-(4′-氨甲酰基-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3-三氟甲基-5-氟-苯基)-N′-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N’-4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)苯基脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基}脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基}脲；
N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基}脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯基-酰胺)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N’-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N-二甲基-氨甲酰基-乙基)-苯基]脲；
N-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N’-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N-二甲基-氨甲酰基-乙基)-苯基]脲；
或其可药用盐。
34.根据权利要求32的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-联苯基-4-基]-脲；
或其可药用盐。
35.根据权利要求29的应用，其中
X代表噁二唑基；
R1代表氢；
R2代表氢；
R3代表卤代烷基；且
R4代表氢。
36.根据权利要求35的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-2-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)苯基脲；或
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-4-(4’-N，N-二甲基-氨甲酰基)-联苯基]脲；
或其可药用盐。
37.根据权利要求29的应用，其中
X代表4-羟基-1，2，4-***-3-基或3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基；
R1代表氢或苯基；
R2代表氢；
R3代表三氟甲基；且
R4代表氢。
38.根据权利要求37的应用，其中所述二苯基脲衍生物是
N-3-三氟甲基苯基-N’-2-(4-羟基-1，2，4-***-3-基)苯基脲；
N-3-三氟甲基苯基-N’-2-(3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基)苯基脲；或
N-3-三氟甲基苯基-N’-4-联苯基-2-(3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-***-1-基)苯基脲；
或其可药用盐。
39.根据权利要求1-38中的任一项的二苯基脲衍生物或其可药用加成盐用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病或障碍或病症是心血管疾病，梗阻性或炎性气道疾病，尿失禁，精神病，癫痫或疼痛。
40.根据权利要求39的应用，其中所述疾病、障碍或病症是梗阻性或炎性气道疾病。
41.根据权利要求40的应用，其中所述梗阻性或炎性气道疾病是急性或慢性感染性肺病，气道高反应性，尘肺病，矾土肺，炭肺，石棉沉着症，石末肺，驼鸟毛尘肺，肺铁末沉着症，矽肺病，烟草尘肺，棉尘肺，结节病，铍中毒，慢性梗阻性肺病(COPD)，支气管炎，慢性支气管炎，喘鸣支气管炎，肺气肿，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)，气道高反应性的excerbation或囊性纤维化病，肺纤维化，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺动脉高压，炎性肺病，急性或慢性呼吸感染性疾病。
42.根据权利要求1-38中的任一项的二苯基脲衍生物或其可药用加成盐用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物用于增加血脑屏障渗透性。
43.治疗、预防或减轻活的动物体，包括人的梗阻性或炎性气道疾病、尿失禁、精神病、癫痫或疼痛的方法，该方法包含给予有此需要的活的动物体治疗有效量的根据权利要求1-38中的任一项的二苯基脲衍生物的步骤。
44.权利要求43的方法，其中所述疾病、障碍或病症是梗阻性或炎性气道疾病。
45.增加活的动物体，包括人的血脑屏障渗透性的方法，该方法包含给予有此需要的活的动物体治疗有效量的根据权利要求1-38中的任一项的二苯基脲衍生物或其可药用盐的步骤。
CNA2005800420666A 2004-12-17 2005-12-14 用作钾通道激活剂的二苯基脲衍生物 Pending CN101287456A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200401953 2004-12-17
DKPA200401953 2004-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101287456A true CN101287456A (zh) 2008-10-15

Family

ID=36354109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800420666A Pending CN101287456A (zh) 2004-12-17 2005-12-14 用作钾通道激活剂的二苯基脲衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20070293553A1 (zh)
EP (1) EP1827411A2 (zh)
JP (1) JP2008524158A (zh)
CN (1) CN101287456A (zh)
AU (1) AU2005315607A1 (zh)
CA (1) CA2591616A1 (zh)
MX (1) MX2007007029A (zh)
WO (1) WO2006064015A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117229258A (zh) * 2022-06-07 2023-12-15 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05013269A (es) * 2003-06-17 2006-03-17 Neurosearch As Derivados de difenilurea y su uso como bloqueadores de canales de cloruro.
WO2006089871A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
WO2008087177A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Neurosearch A/S Novel semicarbazide and carbonylhydrazide derivatives useful as potassium channel modulators
EP2146971A1 (en) * 2007-05-08 2010-01-27 NeuroSearch A/S Novel benzamidine derivatives useful as potassium channel modulators
EP2148868A1 (en) 2007-05-15 2010-02-03 NeuroSearch A/S Novel aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives useful as potassium channel modulators
EP2493468A1 (en) * 2009-10-30 2012-09-05 Sanofi Amino-benzoic acid derivatives for use in the treatment of dihydrogenase-related disorders
DK3622953T3 (da) 2016-05-17 2021-04-26 Scandion Oncology As Kombinationsbehandling af cancer
JP7111359B2 (ja) * 2018-02-08 2022-08-02 国立大学法人東北大学 植物のカリウムイオン輸送体の機能制御剤及び植物の育成方法
WO2023114868A1 (en) * 2021-12-14 2023-06-22 Trustees Of Tufts College Use of hyperpolarizing agents alone and in combination with other therapeutic agents for treating cancers including glioblastoma
TW202337446A (zh) * 2022-01-28 2023-10-01 韓商鐘根堂股份有限公司 用於預防或治療肺動脈高血壓之組合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050080112A1 (en) * 2001-06-22 2005-04-14 Madsen Lars Siim Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity
NZ538513A (en) * 2002-09-05 2007-02-23 Neurosearch As Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
JP2006507329A (ja) * 2002-11-21 2006-03-02 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規アリールウレイド安息香酸誘導体及びその使用
MXPA05013269A (es) * 2003-06-17 2006-03-17 Neurosearch As Derivados de difenilurea y su uso como bloqueadores de canales de cloruro.
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
JP2007504202A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 ポセイドン ファーマシュティカルズ アクティーゼルスカブ 心臓不整脈を治療するためのｅｒｇチャネル開口薬

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117229258A (zh) * 2022-06-07 2023-12-15 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1827411A2 (en) 2007-09-05
US20070293553A1 (en) 2007-12-20
WO2006064015A2 (en) 2006-06-22
MX2007007029A (es) 2007-08-08
JP2008524158A (ja) 2008-07-10
AU2005315607A1 (en) 2006-06-22
CA2591616A1 (en) 2006-06-22
WO2006064015A3 (en) 2006-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101287456A (zh) 用作钾通道激活剂的二苯基脲衍生物
JP5049129B2 (ja) ロキサピン類縁体およびそれらの使用方法
WO2010084160A1 (en) Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
CN104039767A (zh) N-(吡啶-4-基)酰胺和n-(嘧啶-4-基)酰胺及其药物和化妆品用途
TW200533360A (en) Quinoxalinones
JP2000508319A (ja) αｖβ３拮抗薬
CN103957710A (zh) 用于治疗粘膜炎的化合物
CN102652135A (zh) 脂肪酸酰胺水解酶的含氮杂环抑制剂
US20230062049A1 (en) Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions
CN102245174B (zh) 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂与抗微管剂之间的协同作用
CN107567444A (zh) 用于治疗精神***症的包含2‑((1‑(2‑(4‑氟苯基)‑2‑氧代乙基)哌啶‑4‑基)甲基)异吲哚啉‑1‑酮的组合物
TWI304735B (en) Carbamate compounds for use in the treatment of pain
ES2665293T3 (es) Compuesto para tratar estados con mediación alfa-adrenérgica
CN101351209A (zh) 取代的酰胺的药学应用
WO2001010847A2 (de) Neue antagonisten von integrinrezeptoren
AU1026201A (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors
WO2000061551A2 (de) Pyrimidin-2-on derivate als integrinrezeptorliganden
CN1938281A (zh) 离子通道调节剂
RU2799049C2 (ru) Способы лечения изменений поведения
AU2003263357B2 (en) Treatment of basal ganglia-related movement disorders with 2,3-benzodiazepines
WO2022109292A1 (en) Methods and materials for inhibiting cb1 activity
WO2022109311A1 (en) Methods and materials for increasing nicotinamide phosphoribosyltransferase activity
TWI343258B (en) Combination comprising an active ingredient which decreases the activity of the epidermal growth factor (egf) and an epothilone derivative
WO2007093587A1 (en) Use of r-(-)-2,4-diamino-5-(2, 3-dichlorophenyl)-6-fluoromethyl pyrimidine for the treatment of psychotic disorders
CN107344937A (zh) ***并[1,5-a]喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081015