CN101284050A - 延胡索水溶性部位药物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种延胡索水溶性部位药物及其制备方法，将延胡索药材粉碎成粗粉，用80％乙醇加热回流提取三次，每次4小时，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.02－1.06(50℃)，得到延胡索提取液，经大孔树脂柱吸附，用6－8倍量柱体积的水洗脱，收集水洗脱液，回收水份、干燥，即得延胡索水溶性部位药物。还涉及延胡索水溶性部位药物在心血管疾病方面的作用，尤其是用于制备治疗冠心病、心绞痛、急性心肌梗塞的药物中的用途。
Description
(一)技术领域：
本发明主要涉及延胡索(Corydalis YanhusuoW.T.Wang)的干燥块茎制备的延胡索水溶性部位药物及制备方法；还涉及该延胡索水溶性部位药物在治疗心血管疾病中的用途。
(二)背景技术：
冠心病、心绞痛等心血管疾病是严重危害人类生命和健康的常见病，据世界卫生组织报道，在美国每3个死亡的人中有1个死于冠心病，每年有50多万人死于心肌梗塞。在我国，心血管疾病的发病率也在不断升高，以冠心病为例，发病率约为2.5％，每年有150万新发病人，10年间其死亡率增加了2-3倍。随着我国工业现代化程度的提高，生活节奏的加快，膳食结构及生活习惯的改变，冠心病、心绞痛等心血管疾病发病率还将不断上升。
延胡索具有活血、理气、止痛等作用，已有的研究结果及文献认为，延胡索提取物中生物碱是其活性部位，生物碱中脱氢延胡索、延胡索乙素、原阿片碱等这些已知生物碱是有效成分，延胡索的专著、文献大都认为脱氢延胡索碱一类的季铵碱是治疗心肌梗塞的有效成份。本发明改变了以前的研究观点，延胡索生物碱不是延胡索中具有最佳心血管作用的活性部位，新发现了一个更安全、更有效的活性部位，即延胡索水溶性部位药物。本发明的一个特点，除去了脱氢延胡索碱、延胡索乙素、原阿片碱等所有的生物碱，显著减小了毒性，提高了药品的安全性，本发明的另一个特点，制备的延胡索水溶性部位药物，心血管作用得到了进一步加强，与延胡索、延胡索生物碱相比，显著提高了延胡索提取物的心血管作用。
本发明与可达灵片不同，可达灵片是用80％乙醇回流提取，其有效成分是脱氢延胡索碱、延胡索乙素等一类生物碱，生物碱是其有效成分，本发明除去了所有的延胡索生物碱，发明了延胡索新的活性部位，该部位的心血管作用比延胡索提取物中延胡索生物碱强，给予小鼠最大耐受量，也没有发现毒性。
本发明与专利《元胡多糖、生产方法和用途》CN1660914A不同，本发明为延胡索提取物经过大孔树脂分离后得到的水溶性部位，CN1660914A为元胡多糖，二者物质基础不一样。
本发明与专利《延胡索滴丸及其制备》CN1730026A不同，本发明提取工艺与CN1730026A的工艺完全不同，活性部位也不一样。经毒性试验比较，本发明的延胡索水溶性部位药物安全性得到了极大的提高。
本发明从延胡索药材中提取得到的延胡索水溶性部位药物，改变了这之前的研究结果和传统观点，有望获得更安全、有效的具有心血管作用的新药，这是实现中药现代化过程中的伟大成果。
(三)发明内容：
本发明的任务是提供延胡索水溶性部位药物及其制备方法和用途。
本发明的技术方案为：
一种延胡索水溶性部位药物的制备方法，
1)以延胡索(Corydalis Yanhusuo W.T.Wang)块茎为原料，粉碎成粗粉，约为10-30目，用6倍量80％乙醇加热回流提取三次，每次4小时，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.02-1.06(50℃)，得到延胡索提取液；
2)延胡索提取液经大孔树脂柱吸附，大孔树脂的量为延胡索提取液重量的3-6倍；
3)然后用6-8倍柱体积的水洗脱，收集水洗脱液，合并水洗脱液，得到延胡索水溶性部位药物，得率6％～8％，其中主要成份总黄酮含量大于15％。
所述的大孔树脂选自D201、D101、AB-8、X-5中任一种，树脂柱床径高比为1∶4。
用大孔树脂柱纯化分离过程中，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h；至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附。
用水洗脱大孔树脂柱过程中，水流速度1BV/h。
本发明制备方法制备的延胡索水溶性部位药物，用于制备治疗心血管疾病药物的用途，根据本发明，术语“心血管疾病”是指例如冠心病、心绞痛、急性心肌梗塞等疾病。
本发明方法制备的延胡索水溶性部位药物，加入一定比例的常规药用辅料，制成的制剂剂型可选自胶囊、片剂、滴丸、口服液中的任一种，制剂中延胡索水溶性部位药物的用药剂量为200-300mg。
本发明制备方法得到的延胡索水溶性部位药物得率为6％～8％，主要成分为黄酮类成分，采用紫外分光光度法测定，总黄酮含量大于15％。
本发明与现有技术相比具有突出的特点和显著的进步。
本发明以延胡索药材为原料，延胡索(Corydalis Yanhusuo W.T.Wang)为多年生草本植物，地下块茎为入药部位，分布于浙江、江苏、山东、河北等地。
本发明人经过研究意外发现，本发明方法制备的延胡索水溶性部位药物，总黄酮含量大于15％，稳定性好，适合制备药物，用于治疗心血管疾病。本发明的有益效果主要有：(1)提供了延胡索水溶性部位药物的方法；(2)去除了毒性成分，提高了用药安全性；(3)本发明方法设计先进、合理、稳定，操作方便，具有较强的实用性；(4)有望获得更安全、有效的具有心血管疾病防治作用的新药。
(四)具体实施方案：
下面的实施例，用于进一步说明和描述本发明，但并不意味着本发明仅限于此。
实施例1：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，每次4小时，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.04(50℃)，得到延胡索提取液；
延胡索提取液经重量为3kg大孔树脂D201柱吸附，树脂柱床径高比为1∶4，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h，至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用6倍柱体积水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率6.54％；采用紫外分光光度法测定，总黄酮16.5％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的常规药用辅料，制成胶囊，规格，每粒含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管疾病作用的药物制剂。
实施例2：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.02(50℃)，得到延胡索提取液。
延胡索提取液经重量为4kg大孔树脂D201柱吸附，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h；至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用8倍量柱体积的水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率7.83％，采用紫外分光光度法测定，总黄酮15.8％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的常规药用辅料，制成片剂，规格，每片含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管疾病作用的药物制剂。
实施例3：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.06(50℃)，得到延胡索提取液。
延胡索提取液经6kg大孔树脂D101柱吸附，树脂柱床径高比为1∶4，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h，至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用7倍量柱体积的水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率6.97％，采用紫外分光光度法测定，总黄酮在15.6％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的常规药用辅料，制成口服液，规格，每次服用含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管疾病作用的药物制剂。
实施例4：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.05(50℃)，得到延胡索提取液。
延胡索提取液经5kg大孔树脂D101柱吸附，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h，至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用8倍柱体积的水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率7.92％，采用紫外分光光度法测定，总黄酮在15.8％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的常规药用辅料，制成胶囊，规格，每粒含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管作用的药物制剂。
实施例5：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.03(50℃)，得到延胡索提取液。
延胡索提取液经重量为4kg的大孔树脂AB-8柱吸附，树脂柱床径高比为1∶4，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h，至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用6倍柱体积的水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率6.16％，采用紫外分光光度法测定，总黄酮在15.9％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的常规药用辅料，制成滴丸，规格，每次服用量含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管作用的药物制剂。
实施例6：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.06(50℃)，得到延胡索提取液。
延胡索提取液经6kg的大孔树脂AB-8柱吸附，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h，至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用8倍柱体积的水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率6.99％，采用紫外分光光度法测定，总黄酮在16.4％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的常规药用辅料，制成口服液，规格，每次服用含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管作用的药物制剂。
实施例7：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.02(50℃)，得到延胡索提取液。
延胡索提取液经5kg重量的大孔树脂X-5柱吸附，树脂柱床径高比为1∶4，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h，至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用7倍柱体积的水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率7.13％，采用紫外分光光度法测定，总黄酮含量为15.7％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的常规药用辅料，制成胶囊，规格，每粒含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管作用的药物制剂。
实施例8：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.05(50℃)，得到延胡索提取液。
延胡索提取液经3.8kg重量的大孔树脂X-5柱吸附，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h，至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用6倍柱体积的水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率7.02％，采用紫外分光光度法测定，总黄酮含量为15.6％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的稀释剂，制成片剂，规格，每片含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管作用的药物制剂。
实施例9：
取延胡索药材1000g，粉碎成粗粉，加入80％乙醇6000ml加热回流提取三次，合并三次提取液，回收浓缩至相对密度1.04(50℃)，得到延胡索提取液。
延胡索提取液经6kg重量的大孔树脂X-5柱吸附，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h，至提取液全部进入树脂床，静止1小时，让其充分吸附；用8倍柱体积的水洗脱，洗脱水流速度1BV/h，收集水洗脱液，合并水洗脱液，浓缩、减压干燥(70℃)，粉碎成细粉，得到延胡索水溶性部位药物，得率7.83％，采用紫外分光光度法测定，总黄酮含量为15.9％。
延胡索延胡水溶性部位药物加入一定量的常规药用辅料，制成口服液，规格，每次服用含延胡索水溶性部位药物200-300mg，即得具有治疗心血管作用的药物制剂。
实施例10：
延胡索水溶性部位药物的心血管保护作用的药效学试验1仪器：ALC-V8动物呼吸机，ALC-MPA多道生物信号分析***，上海奥尔科特生物技术有限公司制造；图像分析***，江苏捷达科技有限公司提供。冰醋酸，杭州大方化学试剂厂，批号：20040907；氯化硝基四氮唑蓝(NBT)，中国前进化学试剂厂生产，批号：20040602；戊巴比妥钠，中国医药上海化学试剂有限公司生产，批号：20030816；理盐水，浙江平湖莎普爱思制药有限公司生产，批号：040711。
2方法
2.1延胡索水溶性部位药物抗大鼠心肌缺血试验
2.1.1对大鼠心肌梗死面积的影响、对心肌梗死大鼠心电图的影响、大鼠心率的影响
取SD大鼠，雄性，体重160-180g，随机分为以下各组，每组8只，模型对照组、051901组(延胡索水溶性部位药物)、061129组(延胡索乙醇提取物)、061130组(延胡索总碱)、盐酸地尔硫卓阳性对照组(给药剂量见表1)。模型组造模后给以2ml生理盐水。上述受试药物均于手术后2min灌胃给药。具体实验步骤：取SD大鼠，1％戊巴比妥钠40mg/kg(ip)麻醉，仰卧固定，记录II导联ECG，消毒胸部皮肤，胸骨左侧作2厘米的纵切口，钝性分离肌肉，行人工呼吸(呼吸比1∶2，呼吸频率53次/分，通气量0.25～0.49ml/min)，开胸，剪开心包膜，轻压胸廓右侧，挤出心脏，于动脉圆锥与左心耳之间结扎冠脉左前降支，(根据心脏结扎部位以下的颜色和心电图变化判断心肌缺血)，闭胸，测II导联ECG。各组手术后2min灌胃给药。手术后4小时，取心，4℃生理盐水冲洗，将结扎部位以下心脏切成0.1cm左右厚度的薄片，置于37℃0.1％NBT中染色10min，用图像分析软件计算梗死区和非梗死区面积。观察II导联ECG ST段抬高程度和心率变化。
2.2延胡索水溶性部位药物对小鼠镇痛的影响
2.2.1醋酸扭体法镇痛实验
取小鼠，随机分为以下各组，每组10只，雌雄各半。模型对照组、051901组(延胡索水溶性部位药物)、061129组(延胡索乙醇提取物)、061130组(延胡索总碱)、阿司匹林阳性对照组、消炎痛(给药剂量见表2)。给药组分别灌胃给予受试物，连续给药3天。于末次给药后30min，各小鼠均腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2ml/只，观察出现扭体反应的时间，计算潜伏期，并记录1 5min内的扭体次数，对实验结果统计分析。
2.2.2热板法镇痛实验
调节金属板的温度为55±0.5℃，每次取雌性小鼠1只，放在金属板上，记录小鼠出现舔后足所需时间，作为该小鼠的痛阈值，凡5s内舔后足或30s内不出现舔后足者，弃之不用。实验前再测痛阈1次，将两次痛阈的平均值作为该鼠给药前的痛阈值。空白对照组给予N.S，给药组分别灌胃给予受试物及阳性对照药阿司匹林。给药后30min，小鼠置于55℃(±0.5℃)恒温热板上，以小鼠舔后足反应的潜伏期为痛阈指标，截止时间为60S。给药后10、30、60、120min测定小鼠的痛阈值，与给药前和对照组比较。若小鼠在热板上60s仍无痛觉，立即取出，按60s计算。
3.结果
3.1延胡索水溶性部位药物抗大鼠心肌缺血试验
3.1.1对大鼠心肌梗死面积的影响
结果见表一。
表一 延胡索水溶性部位药物对大鼠心肌梗死面积的影响(n＝8，X±SD)
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；有显著性差异
3.1.2延胡索水溶性部位药物对心梗大鼠心电图的影响
结果见表二。
表二 延胡索水溶性部位药物对心梗大鼠心电图ST段抬高程度的影响(n＝8，X±SD)
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；有显著性差异
3.1.3延胡索水溶性部位药物对大鼠心率的影响
结果见表三。
表三 延胡索水溶性部位药物对心梗大鼠心率的影响(n＝8，X±SD)
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01，有显著性差异
3.2延胡索水溶性部位药物对小鼠镇痛的影响
3.2.1延胡索水溶性部位药物对小鼠醋酸扭体法镇痛实验
结果见表四。
表四 醋酸扭体法镇痛实验结果
与生理盐水组比较，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
3.2.2延胡索水溶性部位药物对小鼠热板法镇痛作用的实验
结果见表五。
表五 对小鼠热板法镇痛作用的影响(x±s)
与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
结果：
动物试验表明：延胡索水溶性部位药物(051901组)、延胡索乙醇提取物(061129组)与延胡索总碱(061130组)均能显著降低大鼠心肌梗死面积，能显著降低心肌梗塞大鼠ST段抬高的程度，维持正常心率，能显著提高小鼠对热刺激的痛阈值，能显著减轻小鼠因注射醋酸而引起的疼痛。
结论：
从以上药效试验比较，延胡索水溶性部位药物(051901组)在心血管药效方面其药效较延胡索乙醇提取物(061129组)与延胡索总碱(061130组)作用强。因而是目前延胡索水溶性部位的药效新发现。
实施例11：
延胡索水溶性部位药物急毒试验
1.实验材料
1.1.动物：ICR小鼠，体重18～22g，24只，雌雄各半
1.2.药物：
1)延胡索水溶性部位药物(051901组)
2)延胡索乙醇提取物(061129组)
3)延胡索总碱(061130组)
2.器材：灌胃器、烧杯、注射器
3.实验方法
根据镇痛实验中动物的死亡情况及当时的给药量，受试物延胡索水溶性部位药物(051901组)、延胡索乙醇提取物(061129组)、延胡索总碱(061130)各设计1个剂量组即3g/kg，每组各4只，雌雄兼半。小鼠禁水不禁食6-12小时后，称重，分别按所设剂量灌胃给予受试物延胡索水溶性部位药物(051901组)、延胡索乙醇提取物(061129组)、延胡索总碱(061130)，给药体积分别为0.2ml/10g，给受试药物后应立即观察动物的反应情况，持续观察30分钟，第1-4小时各观察一次，特别要注意给药后6小时内的动物中毒症状及死亡原因并详细记录，一般要观察给药后7-14天内的动物死亡数和中毒反应，逐天观察并详细记录动物毒性反应表现和特点，毒性反应出现和消失的时间、死亡时间及各剂量组内死亡动物的分布，每天称重并观察两次。观察症状包括：行动、神经***反应、自主神经***反应及死亡。
4.实验结果：
延胡索乙醇提取物(061129组)、延胡索总碱(061130组)各组小鼠给药45分钟后均出现不同程度的症状，症状表现为起先躁动不安，2小时后出现懒动，精神萎靡。延胡索水溶性部位药物(051901组)小鼠给药2小时内未出现症状。药后8小时内061129组死亡2只，061130组死亡4只，051901组没有死亡，均做解剖未见异常。药后48小时后各组存活小鼠，逐渐恢复正常。
小鼠药后死亡情况详见下表：
结果 毒性试验表明，本发明所制备的延胡索水溶性部位药物毒性低，安全性高，有很好的应用前景。
Claims (6)
1.一种延胡索水溶性部位药物的制备方法，其特征是，所述方法包括如下步骤：
(1)将延胡索药材粉碎成粗粉，用6倍量的80％乙醇加热回流提取三次，每次4小时，合并三次提取液，回收、浓缩，得到相对密度在50℃为1.02-1.06的延胡索提取液；
(2)将步骤(1)的提取液经大孔树脂柱纯化分离，大孔树脂选自D201、D101、AB-8、X-5中任一种，大孔树脂的用量与延胡索提取液的重量比为3-6∶1；
(3)将步骤(2)吸附了延胡索活性部位的大孔树脂柱用6-8倍柱体积的水进行洗脱，收集水洗脱液，回收水份、干燥，即得延胡索水溶性部位药物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(2)所述的树脂柱床径高比为1∶4，延胡索提取液经过大孔树脂柱的速度为1BV/h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(3)所述的洗脱水的流速度为1BV/h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：该方法制备的延胡索水溶性部位药物，得率为6％～8％，其中主要成份总黄酮含量大于15％。
5.根据权利要求1所述的制备方法制备的延胡索水溶性部位药物，在制备用于治疗冠心病、心绞痛、急性心肌梗塞的药物中用途。
6.根据权利要求1或4或5所述的制备方法制备的延胡索水溶性部位药物，加入常规药用辅料制备药物制剂，该药物制剂可以是药剂学可以实现的剂型，选自胶囊、片剂、滴丸、口服液中的任一种，制剂中含有延胡索水溶性部位药物的剂量为200-300mg。
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