CN101282979B - 稳定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对制备水溶性前药有用的磷酸氯甲酯衍生物的制备方法，并提供工艺性、操作性及节省能源性方面优良的制备方法等。本发明提供一种含有下述式(I)表示的化合物和叔胺的组合物的制备方法，该方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加叔胺的步骤。(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环)。
Figure B2006800334097A00011

Description

稳定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于制备水溶性前药的磷酸氯甲酯衍生物，更详细而言，涉及含有叔胺和磷酸氯甲酯衍生物、保存稳定性被改善的组合物及其制备方法，以及磷酸氯甲酯衍生物的稳定化方法。
背景技术
作为水溶性前药之一例，已知下述式表示的化合物(例如参见专利文献1)。该化合物是对严重的全身性真菌感染的治疗有用的水溶性唑化合物。
Figure S2006800334097D00011
另外，还已知该水溶性唑化合物可以通过下述方案制备(参见上述的专利文献1)。
如上述方案所示，为了制备水溶性前药，需要使磷酸氯甲酯类(相当于上述方案的Y)和具有羟基的活性药物(相当于上述方案的X)反应。此处，用语“前药”是指某药物的衍生物，在生物体内恢复至原来的药物。需要说明的是，由于药物的有用性受到其水溶性程度的限制，所以某活性药物的水溶性前药化经常成为研究·开发的对象。
但是，根据上述反应方案制备水溶性唑化合物时，预测会发生以下情况：(1)作为磷酸氯甲酯(Y)的原料的化合物二叔丁基磷酸四丁基铵在稳定供给方面会有问题；(2)由于使用具有高毒性的氯碘 甲烷，所以尤其难以工业制备水溶性唑化合物。
另一方面，还已知磷酸氯甲酯衍生物(Y)的其它制备方法(例如参见非专利文献1)。在该非专利文献1中公开了可以使用磷酸二烷基或二苄基酯和氯磷酸氯甲酯作为原料，在相转移催化剂的存在下，在水-氯代甲烷混合溶剂中制备二烷基或二苄基氯甲基磷酸酯衍生物。
但是，在非专利文献1的制备方法中，由于必须使用卤素类溶剂，所以在进行工业制备时，对环境的负荷大，并且废液处理繁琐。因此，就工艺性、操作性及节省能源性方面而言，非专利文献1中公开的制备方法不能说是一种优良的制备方法，作为磷酸氯甲酯衍生物的工业制备方法是不现实的。
专利文献1：特表2004-518640号
非专利文献1：Antti Mantyla et al.，Tetrahedron Letters 43(2002)3793-3794
发明内容
本发明的课题涉及对制备水溶性前药有用的磷酸氯甲酯衍生物，并提供不使用高毒性的试剂、且工艺性、操作性及节省能源性优良的磷酸氯甲酯衍生物的制备方法等。
本发明人等鉴于上述情况，深入研究了磷酸氯甲酯衍生物的制备方法，结果确定了工艺性等优良的制备方法，实际上申请人发现磷酸氯甲酯衍生物自身是不稳定的，进而得到稳定该磷酸氯甲酯的知识，从而完成了本发明。
即，本发明的第一方案提供含有(A)下述式(I)表示的化合物和(B)叔胺的组合物。
Figure S2006800334097D00031
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基 或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。)
在本发明的组合物的优选方案中，上述叔胺为三烷基胺或N-烷基吗啉，在较优选的方案中，上述叔胺为三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
另外，本发明的组合物的优选方案中相对于上述式(I)表示的化合物含有至少5mol％上述叔胺。
本发明的组合物的优选方案中，上述R1及R2相同或不同，为正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的苄基，在较优选的方案中，上述R1及R2相同或不同，为叔丁基、烯丙基或苄基。
本发明的第二方案提供一种组合物的制备方法，所述方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加叔胺的步骤，所述组合物含有下述式(I)表示的化合物和上述叔胺。
Figure S2006800334097D00041
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。)
在本发明的制备方法的优选方案中，相对于上述式(I)表示的化合物添加至少5mol％上述叔胺。
本发明的制备方法的优选方案中，上述式(I)表示的化合物是通过(i)在亚硫酰氯共存下，使低聚甲醛和氯磺酸反应，得到氯磺酸氯甲酯，(ii)在含有相转移催化剂及碱的溶剂中，使下述式(II)表示的化合物和上述氯磺酸氯甲酯反应而得到的。
Figure S2006800334097D00042
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基 或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环，M表示氢原子或钠、钾等碱金属。)
进而，在本发明的制备方法的优选方案中，上述溶剂为醚类溶剂，在较优选的方案中，上述醚类溶剂是环戊基甲基醚或叔丁基甲基醚。
另外，在本发明的制备方法的优选方案中，上述相转移催化剂是硫酸氢四丁基铵，上述碱是磷酸氢二钾或碳酸氢钠。
更进一步地，在本发明的制备方法的优选方案中，上述叔胺是三烷基胺或N-烷基吗啉，在较优选的方案中，上述叔胺是三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
另外，在本发明的制备方法的优选方案中，上述R1及R2相同或不同，为正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的苄基，在较优选的方案中，上述R1及R2相同或不同，为叔丁基、烯丙基或苄基。
本发明的第三方案提供下述式(I)表示的化合物的稳定化方法，该方法包括在下述式(I)表示的化合物中添加叔胺的步骤。
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。)
在本发明的稳定化方法的优选方案中，相对于上述式(I)表示的化合物添加至少5mol％上述叔胺。
在本发明的稳定化方法的优选方案中，上述叔胺是三烷基胺或N-烷基吗啉，在较优选的方案中，上述叔胺是三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
进而，在本发明的稳定化方法的优选方案中，上述R1及R2相同或不同，表示正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的苄基，在较优选的方案中，上述R1及R2相同或不同，表示叔丁基、烯丙基或苄基。
根据本发明的制备方法，可以在不使用高毒性的试剂和卤素类溶剂的情况下，通过工艺性和操作性、节省能源方面优良的方法制备磷酸氯甲酯衍生物，所以是工业上有用的制备方法。另外，根据本发明，通过向可适用于制备水溶性前药的磷酸氯甲酯衍生物中添加叔胺，能实现磷酸氯甲酯衍生物的稳定化，并能稳定供给该衍生物，所以对水溶性前药的工业制备是有益的。
具体实施方式
以下实施方案是用于说明本发明的例子，而本发明并不只限于以下实施方案。本发明在不脱离其要点的前提下可以以各种方案实施。
本发明在深入讨论不使用高毒性的试剂且工艺性等优良的磷酸氯甲酯衍生物的制备方法时，获知磷酸氯甲酯衍生物自身对热不稳定，进而发现了稳定磷酸氯甲酯衍生物自身的方法。即、磷酸氯甲酯衍生物通过制成本发明的组合物的构成，能实现其稳定化。
本发明的组合物含有(A)下述式(I)表示的化合物和(B)叔胺。
Figure S2006800334097D00061
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。)
在上述式(I)表示的化合物中，本发明中使用的用语“C1-C6烷基”是指碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基。具体可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，优选举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基等，较优选举出正丁基、异丁基、叔丁基。
本发明中使用的用语“C2-C6链烯基”是指碳原子数为2～6个的直链状或支链状链烯基，具体可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，5-己二烯基等，优选举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基，较优选举出乙烯基、烯丙基。
本发明中使用的用语“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”中的“C6-C14芳基C1-C6烷基”是指上述C1-C6烷基的任意氢原子被C6-C14芳基取代得到的基团。此处，“C6-C14芳基”是指由6～14个碳原子构成的芳基，包括单环性环式基团、二环性或三环性环式基团等缩合环式基团。作为“C6-C14芳基”中的具体例，可以举出苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、苯并二茚基(indacenyl)、苊基、芴基、1，8-苯嵌萘基(Phenalenyl)、菲基、蒽基、环戊二烯并环辛烯基、苯并环辛烯基等。作为该“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”的具体例，可以举出可以具有取代基的苄基、可以具有取代基的苯乙基、可以具有取代基的萘甲基、可以具有取代基的萘乙基、可以具有取代基的蒽甲基、可以具有取代基的蒽乙基等，优选举出苄基、苯乙基、萘甲基等，较优选举出苄基。
作为上述“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”的“可以具有取代基”中的该取代基的具体例，在没有特别明确说明的情况下，可以举出包括下述基团的取代基组，
(1)卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；(2)羟基；(3)氰基；(4)硝基；(5)羧基；(6)氧基(oxo group)；(7)氨基；(8)C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、正己基等)；(9)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊 氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基等)；(10)C2-C6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基等)；(11)C2-C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等)；(12)C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)；(13)C3-C8环烯基(例如环丙烯-1-基、环丙烯-3-基、环丁烯-1-基、环丁烯-3-基、1，3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环戊烯-4-基、1，3-环戊二烯-1-基、1，3-环戊二烯-2-基、1，3-环戊二烯-5-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、1，3-环己二烯-1-基、1，3-环己二烯-2-基、1，3-环己二烯-5-基、1，4-环己二烯-3-基、1，4-环己二烯-1-基等)；(14)C2-C7酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)；(15)甲酰基等，“可以具有取代基”是指可以具有1～5个选自上述取代基组中的1种以上基团作为取代基。
本发明中使用的用语“R1和R2可以结合在一起形成环”是指形成含有磷原子的5～8元环(可以具有取代基，可以为饱和、部分饱和或不饱和。)。作为用语“R1和R2可以结合在一起形成环”的具体例，可以举出下述式表示的部分结构等。
Figure S2006800334097D00081
需要说明的是，从本发明所使用的磷酸氯甲酯衍生物与具有羟基的活性药物反应后，水解变成水溶性前药方面考虑，优选R1及R2表示的基团是羟基的保护基。
本发明中使用的用语“叔胺”是指氨的3个氢都被氢原子以外的基团取代的化合物。作为叔胺的具体例，可以举出三烷基胺、N-烷基吗啉、二(N-烷基)哌嗪或N-烷基哌啶等。此处，三烷基胺、N-烷基吗啉、二(N-烷基)哌嗪或N-烷基哌啶中的“烷基”是指可以具有取代基的上述C1-C6烷基或C1-C6环烷基。优选三甲基胺、三乙胺、三乙醇胺、三(甲氧基乙基)胺、三丙基胺、N，N-二异丙基甲基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二(N-甲基)哌嗪、二(N-乙基)哌嗪、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷等，较优选三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉。从本发明的组合物的长期保存的观点考虑，优选高沸点的叔胺作为本发明中使用的叔胺，特别优选N，N-异丁基乙基胺或N-甲基吗啉等。
在本发明的组合物中，相对于上述式(Ⅰ)表示的化合物，含有至少5mol％上述叔胺，优选至少6mol％，较优选至少7mol％，进一步优选至少10mol％。通过存在上述量的叔胺，虽然其机理不明确，但能确保磷酸氯甲酯衍生物保存时的稳定性，可以根据需要用于水溶性前药的制备。需要说明的是，即使在叔胺的共存下，磷酸氯甲酯衍生物自身的反应性、例如对具有羟基的活性药物的反应性也不会受到任何影响。
本发明的组合物可以利用包括下述方案所示的各步骤的制备方法进行制备。
Figure DEST_PATH_GSB00000491769500011
需要说明的是，上述方案中，R1及R2与上述定义相同。M表示氢原子或钠、钾等碱金属。以下记载的“室温”是指15～30℃左右。
关于步骤(a)
步骤(a)是使用化合物(1)、(2)及(3)制备化合物(4)的步骤。具体而言，可以使低聚甲醛(化合物(1))和氯磺酸(化合物(2))反应，制备氯磺酸氯甲酯(化合物(4))。低聚甲醛在常温下为固体，如果添加到加热状态下的反应溶液中是危险的。所以，该步骤通过使亚硫酰氯(化合物(3))共存，可以以溶液状态进行步骤(a)的反应，并能够在约80℃的反应温度下得到提高收率等理想的结果。需要说明的是，该步骤中使用的原料可以直接使用市售品。
对该步骤(a)的反应温度没有特别限定，为室温～85℃，优选为室温～80℃，对反应时间没有特别限定，通常为1～20小时，优选为1～10小时，较优选为1～5小时。作为该步骤的反应条件，可以在投入化合物(1)及(2)后滴入化合物(3)亚硫酰氯，也可以向化合物(1)中滴入亚硫酰氯后加入化合物(2)。可以在步骤(a)的反应结束后，利用常规方法进行后处理，得到化合物(4)。
关于步骤(b)
步骤(b)是使步骤(a)中得到的化合物(4)和化合物(5)反应，得到磷酸氯甲酯衍生物即化合物(6)的步骤。另外，该步骤中使用的溶剂，只要是不阻碍反应且能在某种程度上溶解起始物质的溶剂即可，没有特别限定，可以举出水和***、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚等醚类有机溶剂的混合溶剂等。作为反应溶剂，从反应收率的观点考虑，优选水和环戊基甲基醚的混合溶剂或水和叔丁基甲基醚的混合溶剂。如上所述，在步骤(b)中，不必使用卤素类溶剂，所以用于工业制备时，对环境的负荷小，工艺性优良。该步骤中使用的原料可以直接使用市售品，也可以采用本领域技术人员公知的方法由市售品制备。作为化合物(5)的具体例，磷酸二丁酯及磷酸二苄基酯可以直接使用市售品，磷酸二烯丙基酯可以根据Muller，E.In Methoden Der OrganischenChemie(Houben-Wely)；Georg Thieme：Stuttgart，Germany，1964；Vol.12/2，pp.286-90中记载的方法进行制备，磷酸二叔丁基酯可以根据 Zwierzak，A.；Kluba，M.Tetraherdon 1971，27，pp.3163-3170中记载的方法由市售品制备。
在步骤(b)中，在上述混合溶剂中使用相转移催化剂和碱。作为本发明中使用的相转移催化剂的具体例，没有特别限定，可以举出氯化四丁基铵、硫酸氢四丁基铵、氯化四丁基鎓、氯化三辛基甲基铵等，从反应收率的观点考虑，优选举出硫酸氢四丁基铵。作为本发明中与相转移催化剂一同使用的碱的具体例，没有特别限定，可以举出磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，从碱自身的溶解性和反应收率的观点考虑，优选举出磷酸氢二钾、碳酸氢钠。
该步骤(b)的反应温度没有特别限定，通常为冰冷～溶剂的回流温度，优选为冰冷～室温。该步骤(b)的反应时间没有特别限定，通常为1～15小时，优选为1小时～10小时，较优选为1小时～5小时。
关于步骤(c)
该步骤(c)是向步骤(b)中得到的(化合物6)中添加叔胺的步骤。作为添加方法，没有特别限定，可以在上述步骤(b)结束后，不取出化合物(6)，在水洗由含有化合物(6)的有机层组成的反应溶液后，添加叔胺，然后减压浓缩有机层，得到本发明的组合物。此处，该步骤(c)中使用的叔胺是与上述定义相同的叔胺。需要说明的是，在上述步骤(b)结束后用含有预定添加的叔胺的水溶液洗涤含有化合物(6)的反应溶液，然后加入该叔胺，这对化合物(6)的保存稳定性而言是优选的。另外，也可以在预定添加的叔胺的水溶液中加入无机碱性物质(可以是水合物，也可以是无水物)进行洗涤。作为无机碱性物质的具体例，没有特别限定，可以举出磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾等。
从确保保存稳定性的观点考虑，叔胺的添加量相对于得到的化合物(6)添加至少5mol％，优选至少6mol％，较优选至少7mol％，进一步优选至少10mol％。
接下来对本发明的稳定化方法进行说明。本发明的稳定化方法包括向下述式(I)表示的化合物(6)中添加叔胺的步骤。叔胺的添加方法没 有特别限定，如在上述化合物(6)的制备中所说明的，可以在浓缩含有化合物(6)的反应溶液前，添加规定量的叔胺。
Figure S2006800334097D00121
(式中，R1及R2与上述定义相同。)
从确保保存稳定性的观点考虑，叔胺的添加量相对于化合物(6)添加至少5mol％，优选至少6mol％，较优选至少7mol％，进一步优选至少10mol％。保存稳定性可以通过在保存前后利用高效液相色谱计算出来自化合物(6)的峰面积，或由利用P-NMR测定的积分值计算，从而进行评价。
本发明通过在化合物(6)中添加叔胺能改善化合物(6)自身的保存稳定性。
但是，如果叔胺的添加对化合物(6)作为反应试剂的性质有不良影响，则导致不能发挥作为反应试剂的作用。但本发明的组合物中，即使相对于化合物(6)添加10mol％的量的叔胺，也不影响与具有羟基的活性药物的反应。具体而言，美国专利第5,648,372号公开的具有叔羟基的(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-丁烷-2-醇(参见下述化学式)与含有作为化合物(6)之一的二叔丁基氯甲基磷酸酯和N-甲基吗啉的组合物之间能良好地进行反应，容易导入磷酸酯。
Figure S2006800334097D00122
实施例
下面列举实施例等，更具体地说明本发明，但以下记载是列举的
实施例，在任何情况下，本发明都不限定于这些实施例。
实施例1
氯磺酸氯甲酯的合成
Figure DEST_PATH_G200680033409701D00021
在100mL四颈瓶中加入低聚甲醛(10g)，在冰水浴中搅拌。在内温80℃以下滴入氯磺酸(24mL)，在室温下搅拌1小时后，滴入亚硫酰氯(22mL)。滴入结束后，在60℃下加热3小时，进行冷却。将反应液滴入冰水(400mL)中后，进行分液。水洗后，在有机层中加入MgSO4，用与有机层等量的己烷进行稀释，过滤除去MgSO4。减压下浓缩滤液，减压蒸馏得到的残渣，得到15g标题化合物，为无色透明的液体。(BP 50～60℃/18～20mmHg)(收率30％)
实施例2
氯磺酸氯甲酯的合成
Figure DEST_PATH_G200680033409701D00022
在200mL四颈瓶中加入低聚甲醛(10g)，在冰水浴中搅拌。滴入亚硫酰氯(22mL)，然后滴入氯磺酸(24mL)。室温下搅拌4小时后，在60℃下加热14小时，冷却。将反应液滴入冰水(400mL)中，进行分液。水洗后向有机层中加入MgSO4，用与有机层等量的己烷稀释，过滤。减压浓缩后，减压蒸馏得到的残渣，得到7.9g标题化合物，为无色透明的液体。(BP 54℃/15mmHg)(收率16％)
实施例3
二叔丁基氯甲基磷酸酯的合成
Figure DEST_PATH_G200680033409701D00031
在500mL四颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、温度计，在氮气流下投入二叔丁基磷酸钾(24g)、磷酸氢二钾(66.3g)、硫酸氢四丁基铵(3.23g)、叔丁基甲基醚(112mL)和水(84mL)，边用冰浴冷却边进行搅拌。在内温30℃以下经2小时滴入在内温15℃下使氯磺酸氯甲酯(23.5g)溶解于叔丁基甲基醚(23.6mL)得到的溶液。滴入结束后，搅拌2小时，在分液漏斗中投入水(84mL)和叔丁基甲基醚(112mL)，投入上述反应液。将下层分液，用2M磷酸氢二钾水溶液(84mL)、N-甲基吗啉水溶液(由1.05mL N-甲基吗啉和84mL水配制而成)、水洗涤有机层后，加入N-甲基吗啉(1.05mL)，将浴温设定为35℃，减压浓缩有机层，得到20g标题化合物。(收率80％)
需要说明的是，最后加入的N-甲基吗啉的添加量相对于二叔丁基氯甲基磷酸酯为10mol％，得到含有标题化合物和N-甲基吗啉的组合物。
实施例4
二叔丁基氯甲基磷酸酯的合成
Figure DEST_PATH_G200680033409701D00032
在200mL四颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、温度计，在氮气流中投入二叔丁基磷酸钾(6g)、磷酸氢二钾(17.5g)、硫酸氢四丁基铵(0.85g)、叔丁基甲基醚(35mL)和水(26mL)，边用冰浴冷却边进行搅拌。在内温30℃以下经2小时滴入在内温15℃下使氯磺酸氯甲酯(6.2g)溶解于叔丁基甲基醚(6.2mL)得到的溶液。滴入结束后，搅拌2小时，在分液漏斗中投入水(26mL)和叔丁基甲基醚(35mL)，投入上述反应液。将下层分液，用水(26mL)洗涤有机层后，加入N -甲基吗啉(0.27mL)，将浴温设定为35℃，减压浓缩有机层，得到5.5g标题化合物。(收率85％)
需要说明的是，最后加入的N-甲基吗啉的添加量相对于二叔丁基氯甲基磷酸酯为5mol％，得到含有标题化合物和N-甲基吗啉的组合物。
实施例5
二叔丁基氯甲基磷酸酯的合成
Figure DEST_PATH_G200680033409701D00041
在500mL四颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、温度计，在氮气流中投入二叔丁基磷酸钾(24g)、磷酸氢二钾3水合物(86.8g)、硫酸氢四丁基铵(3.23g)、叔丁基甲基醚(112mL)和水(54mL)，边用冰浴冷却边进行搅拌。在内温30℃以下经2小时滴入在内温15℃下使氯磺酸氯甲酯(23.5g)溶解于叔丁基甲基醚(23.6mL)得到的溶液。滴入结束后，搅拌2小时，在分液漏斗中投入水(84mL)和叔丁基甲基醚(112mL)，投入上述反应液。将下层分液，用2M磷酸氢二钾水溶液(84mL)、N-甲基吗啉水溶液(由1.05mL N-甲基吗啉和84mL水配制而成)、水洗涤有机层后，加入N-甲基吗啉(1.05mL)，将浴温设定为35℃，减压浓缩有机层，得到20g标题化合物。(收率78％)
需要说明的是，最后加入的N-甲基吗啉的添加量相对于二叔丁基氯甲基磷酸酯为10mol％，得到含有标题化合物和N-甲基吗啉的组合物。
实施例6
二苄基氯甲基磷酸酯的合成
Figure DEST_PATH_G200680033409701D00051
在500mL四颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、温度计，在氮气流中投入磷酸二苄基酯(20g)、碳酸氢钠(5.9g)、磷酸氢二钾(50g)、硫酸氢四丁基铵(2.4g)、叔丁基甲基醚(94mL)和水(72mL)，边用冰浴冷却边进行搅拌。在内温30℃以下经2小时滴入在内温15℃下使氯磺酸氯甲酯(17.8g)溶解于叔丁基甲基醚(16mL)得到的溶液。滴入结束后，搅拌12小时，在分液漏斗中投入水(72mL)和叔丁基甲基醚(104mL)，投入上述反应液。将下层分液，用2M磷酸氢二钾水溶液(72mL)、N-甲基吗啉水溶液(由0.8g N-甲基吗啉和72mL水配制而成)、水、食盐水洗涤有机层后，添加0.8g N-甲基吗啉，加入MgSO4，将浴温设定为35℃，减压浓缩有机层，得到20.1g标题化合物。(收率86％)
需要说明的是，最后加入的N-甲基吗啉的添加量相对于二苄基氯甲基磷酸酯为10mol％，得到含有标题化合物和N-甲基吗啉的组合物。
保存稳定性的评价
使用得到的二叔丁基氯磷酸酯，在浓缩含有该磷酸酯的有机层之前，以规定浓度添加N-甲基吗啉(NMM)及N，N-二异丙基乙基胺(iPr2EtN)作为叔胺。然后，在40℃的温度下保存3小时(3hr)或6小时(6hr)后，利用P-NMR测定保存前后的二叔丁基氯磷酸酯的积分值。使用EYELA ChemStation(±1℃的温度精度)作为恒温槽进行40℃的保存试验。
图1表示利用本发明的一个方案得到的保存稳定性结果。由图1可知，相对于二叔丁基氯磷酸酯添加5mol％NMM及iPr2EtN时，都未确认二叔丁基氯磷酸酯的分解，从而判断保存稳定性被改善。虽然图中未显示，但NMM的添加量为1mol％时，在40℃、3小时的保存试验中，二叔丁基氯甲基磷酸酯的残留量为34％，NMM的添加量为2.5mol％时，在40℃、3小时的保存试验中，二叔丁基氯甲基磷酸酯的残留量为88％。
图2表示利用本发明的其它方案的使NMM发生变化时对二叔丁基氯甲基磷酸酯的保存稳定性的影响的结果。由图2可知，在40℃、3小时的保存试验中，NMM的添加量为0mol％时，可确认二叔丁基氯甲基磷酸酯的分解，二叔丁基氯甲基磷酸酯的残留量为34％，即，最初的二叔丁基氯甲基磷酸酯的66％发生分解。另一方面，NMM的添加量为5mol％时，在40℃、3小时的保存试验中，未确认二叔丁基氯甲基磷酸酯的分解。NMM的添加量为10mol％时，即使在室温下保存1.5天，也未确认二叔丁基氯甲基磷酸酯的分解。
产业上的可利用性
根据本发明的制备方法，能够在不使用高毒性的试剂或卤素类溶剂的情况下，以工艺性、操作性、节省能源方面优良的方法制备磷酸氯甲酯衍生物，所以是工业上有用的制备方法。另外，根据本发明，通过向可适用于制备水溶性前药的磷酸氯甲酯衍生物中添加叔胺，能实现磷酸氯甲酯衍生物的稳定化，并能稳定供给该衍生物，有利于水溶性前药的工业制备。
附图说明
[图1]图1表示使用了二叔丁基氯甲基磷酸酯的本发明方案之一的保存稳定性结果。需要说明的是，该图中○表示未确认二叔丁基氯甲基磷酸酯的分解，×表示确认了二叔丁基氯甲基磷酸酯的分解。
[图2]图2表示改变N-甲基吗啉的添加量时对二叔丁基氯甲基磷酸酯的保存稳定性的影响。

Claims (14)

1.一种组合物，其中含有(A)下述式(Ⅰ)表示的化合物和(B)叔胺，
式中，R1及R2相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、苄基、苯乙基或萘甲基，
R1和R2可以结合在一起形成下式表示的环，
Figure FSB00000491769400012
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述叔胺是三甲基胺、三乙胺、三乙醇胺、三(甲氧基乙基)胺、三丙基胺、N，N-二异丙基甲基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述叔胺是三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，相对于所述式(Ⅰ)表示的化合物，含有至少5mol％的所述叔胺。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述R1及R2相同或不同，为正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或苄基。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述R1及R2相同或不同，为叔丁基、烯丙基或苄基。
7.一种含有下述式(Ⅰ)表示的化合物和叔胺的组合物的制备方法，所述方法包括向下述式(Ⅰ)表示的化合物中添加叔胺的步骤，
式中，R1及R2相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、苄基、苯乙基或萘甲基，
R1和R2可以结合在一起形成下式表示的环，
Figure FSB00000491769400021
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，相对于所述式(Ⅰ)表示的化合物，添加至少5mol％所述叔胺。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其中，所述式(Ⅰ)表示的化合物是如下得到的：
(i)在亚硫酰氯共存下使低聚甲醛和氯磺酸反应得到氯磺酸氯甲酯，
(ii)在含有相转移催化剂及碱的溶剂中，使下述式(II)表示的化合物和所述氯磺酸氯甲酯反应得到所述式(Ⅰ)表示的化合物，
Figure FSB00000491769400022
式中，R1及R2相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、苄基、苯乙基或萘甲基，
R1和R2可以结合在一起形成下式表示的环
Figure FSB00000491769400023
M表示氢原子或碱金属。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中，所述溶剂是醚类溶剂。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中，所述醚类溶剂是环戊基甲基醚或叔丁基甲基醚。
12.如权利要求9所述的制备方法，其中，所述相转移催化剂是硫酸氢四丁基铵，所述碱是磷酸氢二钾或碳酸氢钠。
13.下述式(Ⅰ)表示的化合物的稳定化方法，该方法包括在下述式(Ⅰ)表示的化合物中添加叔胺的步骤，
Figure FSB00000491769400031
式中，R1及R2相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、苄基、苯乙基或萘甲基，
R1和R2可以结合在一起形成下式表示的环，
Figure FSB00000491769400032
14.如权利要求13所述的方法，其中，相对于所述式(Ⅰ)表示的化合物添加至少5mol％的所述叔胺。
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