CN101279998B - 一种c-端乙胺化多肽及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多肽的制备方法,特别涉及一种C端乙胺化多肽或其衍生物的制备方法。本发明解决了液相合成法周期长、Boc固液法使用剧毒试剂及Fmoc方法成本高的问题。制备步骤:(1)制备的固相载体;(2)将C端氨基酸与固相载体连接;(3)脱除C端氨基酸的氨基保护基;(4)缩合C端第二个氨基酸与C端第一个氨基酸;(5)按照多肽或其衍生物C端到N端的顺序,循环(3)和(4)的操作,合成所需的多肽或其衍生物肽链e;(6)加入切割试剂切割肽树脂,经制备高效液相色谱纯化得到目标产物f。本发明适合低成本、高效制备C端乙胺化多肽或其衍生物。
Description
技术领域:
本发明属多肽化学领域,特别涉及一种C-端乙胺化多肽及其衍生物的固相制备方法。
背景技术:
多肽是氨基酸按一定顺序缩合所成的肽链,肽链经过修饰形成多肽衍生物。多肽或其衍生物的C端经过乙胺化修饰后可以增强其生物活性及蛋白酶解稳定性,从而提高其在生物体内的利用率。C端乙胺化的多肽主要是促黄体生成释放激素的类似物,包括亮丙瑞林、组胺瑞林、阿拉瑞林、德舍瑞林等,主要作用是有效地抑制垂体-性腺***功能,临床上主要用于***癌及子宫内膜异位症的治疗,每年的销售额高达10亿美元以上。C-端乙胺化多肽的制备方法目前主要有以下三种。
(1)液相合成法:1974年,日本武田化工的Fujino Masahiko等人首先提出了该类多肽的的液相制备方法[JP19740027442,US4008209]:以氨基为Z保护的氨基酸为原料,以HBr脱除Z保护基,液相片段法合成C端乙胺化的亮丙瑞林。该法制备周期长,反应条件苛刻,环境污染严重,仅适合实验室规模制备,不宜放大。(2)固、液相合成法:Ronald Lee Gendrich等人采用Boc固相法合成了促黄体生成释放激素类似物[US3914412],氨解后,加入无水HF在液相中脱保护及切割,得到产物。该法虽然继承了固相法快速的优势,但是需要使用剧毒、强腐蚀的HF试剂,污染严重;且仍须在液相中进一步反应才能得到产物,延长了制备周期。(3)Fmoc固相一步法:借助于昂贵、稀有的固相载体,比如SieberEthylamine resin[J.Pept.Res.2005,66(1):57-64]和Indole resin[J.Org.Chem.1998,63,5300-5301],采用温和的Fmoc固相合成法一步法制备此类多肽及其衍生物。这种方法虽然简便,但是所用固相载体及其制备技术均未国产化,载体完全依赖进口,导致多肽制备成本高,极大限制了这种方法的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便、高效及成本低廉的C-端乙胺化多肽的制备方法,解决目前C-端乙胺化多肽及多肽衍生物制备方法工艺繁琐、周期长、污染严重或成本高、不易放大的问题。
一种C-端乙胺化多肽及其衍生物的制备方法,具体技术方案如下:
(1)固相载体的制备:
向带有过滤装置的容器中加入三苯甲基氯型树脂。向所述容器中加入溶剂二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,静置0.5h~2h。然后向所述容器中通入物质的量为三苯甲基氯型树脂5~20倍的乙胺气体,密闭所述容器,10℃~50℃下反应1h~3h。反应结束后,向所述容器中加入溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,过滤;然后再向所述容器中加入溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,过滤,得到a。
(2)C端氨基酸与固相载体的连接
于C-端乙胺化多肽或其衍生物的C端氨基酸及缩合试剂中加入溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,溶解混合物。然后将所得的混合物溶液加入到所述的a中,20℃~60℃下反应1h~10h。反应结束后,过滤。然后加入溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,过滤;再向所述容器中加入二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,过滤,得到b。其中,所述的缩合试剂包括二环己基碳二亚胺(DCC),N-羟基苯并三氮唑(HOBt),苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT),卡特缩合剂BOP reagent,六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的一种或几种。所述的氨基酸为:氨基为芴甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸。所述的氨基酸和缩合试剂的物质的量的比例为:1∶1~1.5。所述的氨基酸和缩合试剂与树脂的物质的量的比例为:5~2∶1。
(3)氨基保护基的脱除
在b中加入脱保护试剂,20℃~60℃下反应0.5h~2h。反应完毕后,过滤。然后加入适量溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,过滤;再向所述容器中加入溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,过滤,得到c。所述的脱保护试剂为哌啶(PIP)与二甲基甲酰胺体积比为1∶1~4的溶液。
(4)氨基酸与氨基酸的缩合
向C端第二个氨基酸及缩合试剂中加入溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,溶解。然后将所得的混合物溶液加入到所述的c中,20℃~60℃下反应1h~3h。反应结束后,过滤。然后加入溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,过滤;再向所述容器中加入溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种,浸没树脂,过滤,得到d。所述的缩合试剂、氨基酸、氨基酸与缩合试剂的比例、氨基酸和缩合试剂与树脂的比例均符合(2)中的要求。
(5)肽链的延长
按照多肽或其衍生物C端到N端的顺序,循环(3)和(4)的操作,合成所需的多肽或其衍生物肽链e。
(6)多肽的切割及分离纯化
在所述的e中加入适量切割试剂,0℃~60℃下反应1h~3h。过滤,在滤液中加入***,产生沉淀,然后离心,得到沉淀。将沉淀溶于溶剂水、乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺中的一种或几种,经制备高效液相色谱分离纯化,冷冻干燥后得到目标产物f。其中所述的切割试剂为:三氟乙酸(TFA)、重蒸水、三乙基硅烷(TES)、1,2二硫苏糖醇(DTT)、苯酚、苯甲硫醚、三异丙基硅烷、苯甲醚、乙二硫醇中的一种或几种。
本发明的反应路线如下:
本发明的有益效果是:(1)采用自制的固相载体,大大降低了C端乙胺化多肽及其衍生物的制备成本。该载体起始原料为国产普通的多肽合成用树脂,价格便宜。经过非常简单、价廉的改造后,即可用于C端乙胺化多肽及其衍生物的制备,解决了固相载体国产化、经济化制备的问题,从而节约了制备成本。(2)采用Fmoc固相一步法合成C端乙胺化多肽或及其衍生物,无需经过液相法中间产物分离纯化的步骤,工艺简单,条件温和,制备周期短,试剂低毒无污染。
具体实施方式
本发明通过以下实例作进一步举例说明,这些实例不应解释为对本发明的限制。
实施例1:制备亮丙瑞林(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)
(1)乙胺树脂的制备:称量2-氯三苯甲基氯树脂(1mmol/g)lg,置于玻璃砂芯反应器中,加入DCM 15mL,静置溶胀树脂0.5h。通入0.326mL乙胺气体。10℃下反应1h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入15mL DMF洗涤树脂,过滤。再加入15mL THF洗涤树脂,过滤。
(2)连接C端氨基酸Pro
称量Fmoc-Pro-OH,HBTU和HOBt各2mmol,加入10mL DMF溶解。然后将混合液加入(1)中的树脂中,同时加入4mmol二异丙基乙基胺(DIEA),20℃下反应1h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入15mL DMF洗涤树脂,过滤。再加入15mLNMP洗涤树脂,过滤。
(3)脱除Pro氨基保护基Fmoc
向(2)中的Fmoc-Pro-树脂加入10mL20%PIP/DMF溶液,20℃下反应0.5h。反应完毕后,过滤。然后向树脂中加入15mLDMF洗涤树脂,过滤。再加入15mLDMF洗涤树脂,过滤。
(4)Arg与Pro的缩合
称量Fmoc-Arg(pbf)-OH,HBTU和HOBt各2mmol,加入10mL DMF溶解。然后将混合液加入到步骤(3)所得的树脂中,同时加入4mmol DIEA,20℃下反应1h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入15mL DMF洗涤树脂,过滤。再加入15mL DMF洗涤树脂,过滤。
(5)肽链的延长。
按照亮丙瑞林序列从C端到N端的顺序,重复脱保护(3)和缩合(4)两步反应,合成亮丙瑞林。
(6)亮丙瑞林的切割及纯化
在步骤(5)所得的亮丙瑞林-树脂中加入0.125mL苯甲醚、0.125mL三乙基硅烷以及4.75mL三氟乙酸,0℃下反应1h。反应结束后,过滤,收集滤液,在滤液中加入适量无水***析出亮丙瑞林,然后离心得到亮丙瑞林粗品。将亮丙瑞林粗品溶于1mL甲醇和水体积比为1∶1的溶液中,经制备高效液相色谱纯化,冻干后得到产物亮丙瑞林。纯度为99.3%,产率为80.4%,[M+]=1210.6。
实施例2:制备组胺瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NHEt)
(1)乙胺树脂的制备:称量4-甲基-2-氯三苯甲基氯树脂(1mmol/g)2g,置于玻璃砂芯反应器中,加入DMF 20mL,静置溶胀树脂1h。通入0.653mL乙胺气体。30℃下反应2h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入20mL DCM洗涤树脂,过滤。再加入20mL DCM洗涤树脂,过滤。
(2)连接C端氨基酸Pro
称量Fmoc-Pro-OH,HATU和HOAt各8mmol,10mmol,10mmol,加入20mLDMF溶解。然后将混合液加入(1)中的树脂中,同时加入16mmol DIEA,40℃下反应5h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入20mLNMP洗涤树脂,过滤。再加入20mL NMP洗涤树脂,过滤。
(3)脱除Pro氨基保护基Fmoc
向(2)中的Fmoc-Pro-树脂加入15mL 30%PIP/DMF溶液,40℃下反应1h。反应完毕后,过滤。然后向树脂中加入20mLNMP洗涤树脂,过滤。再加入20mLDMF洗涤树脂,过滤。
(4)Arg与Pro的缩合
称量Fmoc-Arg(pbf)-OH,HATU和HOAt各8mmol,10mmol,10mmol,加入20mL NMP溶解。然后将混合液加入到步骤(3)所得的树脂中,同时加入16mmol DIEA,40℃下反应2h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入20mLNMP洗涤树脂,过滤。再加入20mL DCM洗涤树脂,过滤。
(5)肽链的延长。
按照组胺瑞林序列从C端到N端的顺序,重复脱保护(3)和缩合(4)两步反应,合成组胺瑞林。
(6)组胺瑞林的切割及纯化
在步骤(5)所得的组胺瑞林-树脂中加入0.1mL重蒸水、0.1mL乙二硫醇以及4.8mL三氟乙酸,30℃下反应2h。反应结束后,过滤,收集滤液,在滤液中加入适量无水***析出组胺瑞林,然后离心得到组胺瑞林粗品。将组胺瑞林粗品溶于1mL甲醇和水体积比为1∶2的溶液中,经制备高效液相色谱纯化,冻干后得到产物组胺瑞林。纯度为99.5%,产率为78.4%,[M+]=1324.2。
实施例3:制备阿拉瑞林(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-NHEt)
(1)乙胺树脂的制备:称量2-氯三苯甲基氯树脂(1mmol/g)3克,置于玻璃砂芯反应器中,加入THF 20mL,静置溶胀树脂2h。通入1.306mL乙胺气体。50℃下反应3h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入20mLDCM洗涤树脂,过滤。再加入20mL DCM洗涤树脂,过滤。
(2)连接C端氨基酸Pro
称量Fmoc-Pro-OH,PyBOP和HOBt各15mmol,22.5mmol,22.5mmol,加入25mL NMP溶解。然后将混合液加入(1)中的树脂中,同时加入30mmolDIEA,60℃下反应10h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入20mL NMP洗涤树脂,过滤。再加入20mL DMF洗涤树脂,过滤。
(3)脱除Pro氨基保护基Fmoc
向(2)中的Fmoc-Pro-树脂加入20mL 50%PIP/DMF溶液,60℃下反应2h。反应完毕后,过滤。然后向树脂中加入20mLNMP洗涤树脂,过滤。再加入20mL
NMP洗涤树脂,过滤。
(4)Arg与Pro的缩合
称量Fmoc-Arg(pbO-OH,PyBOP和HOBt各15mmol,22.5mmol,22.5mmol,加入25mL DMF溶解。然后将混合液加入到步骤(3)所得的树脂中,同时加入30mmol DIEA,60℃下反应3h。反应结束后,过滤。然后向树脂中加入20mLTHF洗涤树脂,过滤。再加入20mLTHF洗涤树脂,过滤。
(5)肽链的延长。
按照组胺瑞林序列从C端到N端的顺序,重复脱保护(3)和缩合(4)两步反应,合成组胺瑞林。
(6)阿拉瑞林的切割及纯化
在步骤(5)所得的阿拉瑞林-树脂中加入0.11mL重蒸水、0.12mL三异丙基硅烷以及4.77mL三氟乙酸,60℃下反应3h。反应结束后,过滤,收集滤液,在滤液中加入适量无水***析出阿拉瑞林,然后离心得到阿拉瑞林粗品。将阿拉瑞林粗品溶于1mL甲醇和水体积比为1∶3的溶液中,经制备高效液相色谱纯化,冻干后得到产物阿拉瑞林。纯度为99.1%,产率为76.4%,[M+]=1168.5。
Claims (1)
1.一种C-端乙胺化多肽的制备方法,其特征是包括以下步骤:
(1)固相载体的制备:在三苯甲基氯型树脂中加入溶剂,浸没树脂,静置后通入乙胺气体,在密闭的条件下充分反应,然后加入溶剂二次以上浸没、过滤得化合物a;
(2)C端氨基酸与固相载体的连接:于C-端乙胺化多肽的C端氨基酸及缩合试剂中加入溶剂溶解,将所得的混合物溶液加到所述的化合物a中反应,反应结束后过滤,然后加入溶剂二次以上浸没、过滤得化合物b;
(3)氨基保护基的脱除:在化合物b中加入脱保护试剂哌啶/二甲基甲酰胺,反应结束后过滤,然后加入溶剂二次以上浸没、过滤得化合物c;
(4)氨基酸与氨基酸的缩合:向C端第二个氨基酸及缩合试剂中加入溶剂溶解,将所得的混合物溶液加入到所述的化合物c中,反应结束后过滤,然后加入溶剂二次以上浸没、过滤得化合物d;
(5)肽链的延长:按照多肽C端到N端的顺序,循环(3)和(4)的操作,合成所需的多肽化合物e;
(6)多肽的切割及分离纯化:在所述的化合物e中加入切割试剂,切割反应后过滤,在滤液中加入***,产生沉淀,然后离心,得到沉淀化合物;将沉淀化合物溶于溶剂中,经制备高效液相色谱分离纯化,冷冻干燥后得到目标产物f;其中:
步骤(1)~(5)中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种;
步骤(1)中静置的时间为0.5~2小时,乙胺气体通入量为三甲苯基氯型树脂物质的量的5~20倍,三甲苯基氯型树脂与乙胺的反应条件为10℃~50℃下反应1小时~3小时;
步骤(2)反应条件为20℃~60℃下反应1小时~10小时,所述的缩合试剂为HBTU/HOBt/DIEA、HATU/HOAt/DIEA、PyBOP/HOBt/DIEA;所述的氨基酸为:氨基为芴甲氧羰基保护的氨基酸;所述的氨基酸和缩合试剂的物质的量的比例为:1∶1~1.5;所述的氨基酸和缩合试剂混合物与树脂的物质的量的比例为:5~2∶1;
步骤(3)反应条件为20℃~60℃下反应0.5小时~2小时,脱保护剂中哌啶与二甲基甲酰胺的体积比为1∶1~4;
步骤(4)反应条件为20℃~60℃下反应1小时~3小时;所述的缩合剂和氨基酸、氨基酸和缩合剂的比例、氨基酸和缩合剂与树脂的比例均满足步骤(2)所述的反应条件;
步骤(6)中所述的切割试剂为:苯甲醚/三乙基硅烷/三氟乙酸、重蒸水/乙 二硫醇/三氟乙酸或重蒸水/三异丙基硅烷/三氟乙酸,切割反应条件为0℃~60℃下反应1小时~3小时,所述的溶剂为水、乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺中的一种;
上述六步操作如下:
反应式中:R1=C1或H,R2=甲基或甲氧基。
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韩香 等.多肽合成中"困难序列"的缩合研究进展.药学学报.2007,42(2),111-117. |
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |