CN101274938A - (s)或(r)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷及其甲苯溶液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)或(R)－2－甲基－CBS－噁唑硼烷及其甲苯溶液的制备方法。包括如下步骤：以硼烷四氢呋喃溶液、一氧化碳、(S)或(R)－脯氨酸等较便宜的物质为原料，经六步反应得到(S)或(R)－2－甲基－CBS－噁唑硼烷，或(S)或(R)－2－甲基－CBS－噁唑硼烷甲苯溶液。合成工艺在较易控制温度下进行，所采用的反应溶剂四氢呋喃，可通过氧化钙除水、酸和过氧化物，从而可以循环使用。由此可见，本发明的方法，便于工业化生产，能够满足有关方面的需要，具有较大的工业化实施前景。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液的制备方法。
背景技术
手性药物是医药行业的前沿领域，据报道，世界单一对映形式手性药物销售额持续增长，其市场份额1996年为27％，到2006年已增加到61％。
(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，因为能够高度对映选择性的、接近定量的、快速的催化硼烷还原酮成仲醇[Elias J.Coreyand Christopher J.Helal，Angew.Chem.Int.Ed.，第37卷，第1989页(1998年)]，所以在药物合成上被广泛应用。例如：止吐药物阿瑞匹坦的重要中间体(R)-3，5-二-三氟甲基-苯乙醇就是通过(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化硼烷还原3，5-二-三氟甲基-苯乙酮得到的[Karel M.J.Brands等人，J.Am.Chem.Soc.，第125卷，第8期，第2131页(2003年)]；默克公司和先灵葆雅公司合作开发的Ezetimbe+辛伐他汀虽然在2004年中期才上市销售，但表现惊人，成为销售增长最快的药物，其中Ezetimbe的合成就应用到了(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷[Elizabeth R.Burkhardt and Karl Matos，Chemical Reviews，第106卷，第7期，第2640页(2006年)]；具有巨大生物学和药学活性的化合物反式-取代-吡咯烷(1)的全合成也用到了(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。
以硼烷为起始原料，合成(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液还没有相关文献报道。现有的制备方法是：
(S)-1，1-二苯基脯氨醇、(R)-1，1-二苯基脯氨醇与甲基硼酸酐在甲苯中反应得到(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷[David J.Mathre等人，J.Org.Chem.，第56卷，751页～762页，1991年]，该制备方法对(S)-1，1-二苯基脯氨醇、(R)-1，1-二苯基脯氨醇合成对反应温度要求严格控制，其中由(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐、(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐与格氏试剂合成(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐、(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐一步需要精确控制反应温度-10℃～-15℃，由于该步反应剧烈放热，工业上大规模生产时-10℃～-15℃较难控制，该工艺所用的溶剂四氢呋喃需要经过非常繁琐的无水处理，而且不能回收利用，这造成了60％的原料成本是溶剂四氢呋喃，所以David J.Mathre等人提供的工艺操作条件难以控制，成本较高；同时该方法中(S)-1，1-二苯基脯氨醇、(R)-1，1-二苯基脯氨醇与甲基硼酸酐在甲苯中反应一步需要一直通氮气来确保反应在无水无氧条件下进行，大量生产时所需氮气量较大。
现有制备甲基硼酸酐的方法是在一恒压的体系里向硼烷四氢呋喃内通入一氧化碳，要求反应6～8小时以上，且有部分硼烷没有发应[Herbert C.Brown and Thomas E.Cole，Organometallics，第4卷，第5期，820页，(1985年)]。
因此，目前的制备(S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液溶液的制备方法，存在许多不足之处，不能满足有关领域的需要。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种(S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液溶液的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)(S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸在四氢呋喃中与三光气的四氢呋喃溶液反应，得到(S)-脯氨酸-N-甲酰氯(IV)或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯(V)：
(S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸与三光气的摩尔比为1∶0.35～0.70；
反应时间为1～3小时，反应温度为15～40；
(2)(S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯在四氢呋喃中与三乙氨反应，-5～5℃反应0.5～1.0小时，然后从反应产物中收集(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐(VI)或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐(VII)；
(S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯与三乙氨的摩尔比为1∶1.0～1.1；
(3)(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐在四氢呋喃中与苯基格氏试剂反应，温度为-4℃～-10℃，反应2.5～8小时，然后在20～30℃继续反应0.5～7小时，反应液加入硫酸中，抽滤，收集(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐(VIII)和(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐(IX)；
所说的苯基格氏试剂优选苯基氯化镁、苯基溴化镁，其加入的摩尔量为(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐的250～350％；
所说的硫酸的浓度为1.8～2.2M，硫酸的加入的摩尔量为(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐的350～450％；
(4)(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐或(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐的四氢呋喃悬浊液与氢氧化钠水溶液反应，然后采用甲苯从反应产物中萃取收集(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯、四氢呋喃溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯、四氢呋喃溶液，然后常压蒸馏除去反应产物中85℃以下馏分，包括水和四氢呋喃，获得(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯溶液；
所说的氢氧化钠水溶液的浓度为1.8～2.2M，氢氧化钠的摩尔用量为(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐或(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐的100～300％；
(5)一氧化碳与硼烷四氢呋喃溶液在催化剂催化下反应，反应温度为20～45℃，反应时间为2～12小时，反应压力为1～2atm，反应结束后，从反应产物中精馏得到甲基硼酸酐(III)；
一氧化碳的摩尔用量为硼烷的100～120％，硼烷四氢呋喃溶液的浓度为0.5～2.0M；
所说的催化剂选自硼氢化锂，用量为硼烷摩尔用量的5～10％；
(6)甲基硼酸酐与步骤(4)获得的(S)-1，1-二苯基脯氨醇的甲苯溶液或(R)-1，1-二苯基脯氨醇甲苯溶液反应，反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～2小时，然后升温至110～130℃，最终得到目标产物：(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(I)或其甲苯溶液，或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(II)或其甲苯溶液；
(S)-1，1-二苯基脯氨醇或(R)-1，1-二苯基脯氨醇与甲基硼酸酐与的摩尔比为1∶0.3～1.0；
由本发明所公开的技术方案可见，本发明的方法，由硼烷四氢呋喃溶液、一氧化碳、(S)或(R)-脯氨酸等较便宜的原料经六步反应得到(S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液，合成工艺在较易控制温度下进行，所采用的反应溶剂四氢呋喃，可通过氧化钙除水、酸和过氧化物，从而可以循环使用。由此可见，本发明的方法，便于工业化生产，能够满足有关方面的需要，具有较大的工业化实施前景。
具体实施方式
实施例1
氮气氛下，向干燥的1L三口烧瓶瓶内加入(S)-脯氨酸30.7g(0.27mol，1.0eq)，无水四氢呋喃307ml，形成悬浊液。水浴冷至17℃。通过恒压滴液漏斗向反应瓶内滴加155ml三光气的四氢呋喃溶液(含有三光气28.5g，0.096mol，0.36eq)。滴加过程控制温度17℃，控制滴加速度30分钟加完。此时反应体系内产生云雾状不溶物。滴加完毕升温至30℃反应1小时。此时体系基本澄清，直接用于下步反应。
实施例2
将实施例1中的反应液在氮气保护下控制0℃左右温度滴加37ml三乙胺，20分钟左右滴完。0℃反应30分钟，过滤除去三乙胺盐酸盐。用60ml无水四氢呋喃洗涤三乙胺盐酸盐，重复三次，合并有机相。产品不经纯化直接用于下步反应。
实施例3
氮气氛下向2L干燥的三口烧瓶中加入400ml(2M)苯基氯化镁的四氢呋喃溶液，控制温度零下5℃左右向三口烧瓶中滴加实施例2产物的四氢呋喃溶液。2.5小时加完，零下5℃继续反应5.5小时，20℃反应7小时。控制温度在5℃左右，将反液滴加到533ml(1M)硫酸中，约50分钟加完。0℃搅拌1小时，抽滤，硫酸镁固体用200ml四氢呋喃洗涤，重复三次。四氢呋喃溶液合并。常压蒸馏至63℃左右馏分除尽。残液在0℃搅拌0.5小时，然后静置1.5小时，抽滤，固体用60ml水洗涤，重复三次。再用60ml乙酸乙酯洗涤，重复三次。所得白色粉末状固体室温下挥发至干，得(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐(38.1g，白色固体)，从实施例1至实施例3总产率47％。
实施例4：
向250ml圆底烧瓶内加入(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐(3.0g，10mmol，1.0eq)，10ml四氢呋喃，10ml氢氧化钠(2M)水溶液(20mmol，2.0eq)，室温搅拌至固体全部溶解。加入40ml甲苯，搅拌0.5小时，过滤除掉乳化物，分液，甲苯相用5ml水洗涤一次。蒸馏除掉残余的水分。所得产品的甲苯溶液直接用于实施例6反应。
ESI[M+1]＝254。
实施例5
氮气氛下，在500ml三口烧瓶内加入250ml硼烷四氢呋喃(1M)溶液，水浴恒温40℃。体系为恒压体系。向体系内通人0.2g一氧化碳气体排除氮气，加入硼氢化锂(0.03g，0.00125mol，0.005eq)。之后体系为密闭体系。向反应体系内通入一氧化碳，反应压力1.5atm，搅拌，反应体系开始吸收一氧化碳，4小时反应完毕，共用去一氧化碳7.2g。精馏，收集79～81℃馏分，得甲基硼酸酐(9.1g，产率87％。无色液体)。
EI：126，111
1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.25～0.30(br s，9H)
11B NMR(300MHz，CDCl3)：32.5(s)。
实施例6
氮气氛下，100ml三颈瓶安装分水器，向100ml三颈瓶内加入20ml(S)-1，1-二苯基脯胺醇(2.5g，10mmol，1.0eq)甲苯溶液，控制15min内向反应体系滴入的甲基硼酸酐(1.0g，8mmol，0.8eq)，有不溶物出现，体系温度上升10℃，25℃搅拌1小时，130℃蒸馏至反应液体积为5ml时体系降温至60℃，补加15ml甲苯，130℃蒸馏至反应液体积为10ml时获得浓度约为1M目标产物(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(I)甲苯溶液；如蒸除全部甲苯后冷却到室温得到(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。取2.0mg(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷样品核磁分析。该(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼及其甲苯溶液直接作为CBS催化剂在实施例7中使用。
质谱分析(EI)：277
1H NMR(300MHz，CDCl3)：87.62～7.13(m，10H)，4.34(dd，J＝5.8，9.6Hz，1H)，3.36～3.33(m，1H)，3.08～3.04(m，1H)，1.80～1.56(m，3H)，0.90～0.70(m，1H)，0.40(s，3H)；
11B NMR(300MHz，CDCl3)：δ34.3
浓度测定：0.98mol/L
实施例7
氮气氛下50ml三颈瓶内加入(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼甲苯溶液(实施例6制备)1ml，加入1.1M的硼烷四氢呋喃溶液13ml室温搅拌30分钟。反应液冷至-10℃，控制4小时滴加苯丙酮(1.3g，10mmol，1.0eq)的二氯甲烷溶液10ml。滴加完毕-10℃反应1小时，加入20ml甲醇淬灭反应，旋转蒸发，残液硅胶柱色谱纯化得(R)-苯丙醇1.3g。产率100％。对映过量96.8％(ee)。
实施例8
操作方法与实施例1～4和6相同，以(R)-脯氨酸为原料，获得目标产物(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(I)及其甲苯溶液。
质谱分析(EI)：277
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62～7.12(m，10H)，4.30(dd，J＝5.9，9.8Hz，1H)，3.35～3.31(m，1H)，3.10～3.05(m，1H)，1.80～1.58(m，3H)，0.90～0.70(m，1H)，0.40(s，3H)；
11B NMR(300MHz，CDCl3)：δ34.3
采用实施例7的方法进行分析，对映过量96.2％(ee)。
Claims (9)
1. (S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液的制备方法，包括如下步骤：
(1)(S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸在四氢呋喃中与三光气的四氢呋喃溶液反应得到(S)-脯氨酸-N-甲酰氯(IV)或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯(V)：
(2)(S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯在四氢呋喃中与三乙氨反应，然后从反应产物中收集(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐(VI)或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐(VII)；
(3)(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐在四氢呋喃中与苯基格氏试剂反应，反应液加入硫酸中，抽滤，收集(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐(VIII)和(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐(IX)；
(4)(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐或(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐的四氢呋喃悬浊液与氢氧化钠水溶液反应，然后采用甲苯从反应产物中萃取收集(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯、四氢呋喃溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯、四氢呋喃溶液，然后常压蒸馏除去反应产物中85℃以下馏分，获得(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯溶液；
(5)一氧化碳与硼烷四氢呋喃溶液在催化剂催化下反应，反应温度为20～45℃，反应时间为2～12小时，反应压力为1～2atm，反应结束后，精馏收集甲基硼酸酐(III)；
(6)甲基硼酸酐与步骤(4)获得的(S)-1，1-二苯基脯氨醇的甲苯溶液或(R)-1，1-二苯基脯氨醇甲苯溶液反应，得到目标产物：(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(I)或(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(I)的甲苯溶液，或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(II)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(II)的甲苯溶液。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，(S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸与三光气的摩尔比为1∶0.35～0.70；反应时间为1～3小时，反应温度为15～40℃。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为-5～5℃，反应时间为0.5～1.0小时，(S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯与三乙氨的摩尔比为1∶1.0～1.1。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为-4℃～-10℃，反应2.5～8小时，然后在20～30℃继续反应0.5～7小时，所说的苯基格氏试剂优选苯基氯化镁，其加入的摩尔量为(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐的250～350％；所说的硫酸的浓度为1.8～2.2M，硫酸的加入的摩尔量为(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐的350～450％。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，氢氧化钠的摩尔用量为(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐或(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐的100～300％。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，一氧化碳的摩尔用量为硼烷的100～120％。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中(S)-1，1-二苯基脯氨醇或(R)-1，1-二苯基脯氨醇与甲基硼酸酐与的摩尔比为1∶0.3～1.0。
8. 一种甲基硼酸酐的制备方法，包括如下步骤：一氧化碳与硼烷四氢呋喃溶液在催化剂催化下反应，反应温度为20～45℃，反应时间为2～12小时，反应压力为1.0～2.0atm，反应结束后，从反应产物精馏得到甲基硼酸酐(III)；
所说的催化剂选自硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾、四丁基硼氢化胺的一种，用量为硼烷重量的5～10％。
9. 一种(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯溶液或(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯溶液的制备方法，包括如下步骤：(1)(S))-脯氨酸或(R)-脯氨酸在四氢呋喃中与三光气的四氢呋喃溶液反应得到(S)-脯氨酸-N-甲酰氯(IV)或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯(V)：
(2)(S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯在四氢呋喃中与三乙氨反应，然后从反应产物中收集(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐(VI)或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐(VII)；
(3)(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐在四氢呋喃中与苯基格氏试剂反应，反应液加入硫酸中，抽滤，收集(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐(VIII)和(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐(IX)；
(4)(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐或(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸盐的四氢呋喃悬浊液与氢氧化钠水溶液反应，然后采用甲苯从反应产物中萃取收集(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯、四氢呋喃溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯、四氢呋喃溶液，然后常压蒸馏除去反应产物中85℃以下馏分，获得(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯溶液。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081001 |