CN101268091A - 从无水氯化反应物料制备6-o-酰基氯化蔗糖的新型方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种从含有衍生自6－O－保护的蔗糖的氯化反应的6－O－保护的氯化蔗糖的工艺液流生产氯化蔗糖的方法，其中工艺液流在这样的条件下被处理：防止或逆转6－O－保护的氯化蔗糖去酰化、将其提取到溶剂中、通过饱和氯化钠溶液反复冲洗而从溶剂提取物冲洗掉大部分二甲基甲酰胺、分离6－O－保护的蔗糖作为纯流分并通过对其去酰化获得氯化蔗糖。
Description
技术领域
本发明涉及用于生产1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的新方法和新策略，包括制备全部是6-O-保护的形式且没有TGS残留的氯化反应物料。与TGS相比，以其6-O-保护的形式的TGS可以以更简单的方式被提取并分离。
背景技术
现有技术方法生产TGS的策略主要包括6-O-保护的蔗糖的氯化，其通过使用Vilsmeier-Haack试剂来氯化6-O-保护的蔗糖以形成6-乙酰基-4，1’，6’-三氯半乳蔗糖，所述Vilsmeier-Haack试剂来自诸如三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷等的不同氯化试剂和诸如二甲基甲酰胺(DMF)的三级酰胺(tertiaryamide)。所述氯化反应后，使用适宜的钙、钠等的碱性氢氧化物中和反应物料至pH 7.0～7.5，并且pH进一步升至9.5或更高以使6-乙酰基-4，1’，6’-三氯半乳蔗糖去酰化/去乙酰化形成4，1’，6’三氯半乳蔗糖，即TGS。
在上述方案中，从最终反应混合物纯化TGS是比替代方法更困难的工作，在该替代方法中，将6-O-保护的TGS从反应物料提取到一有机溶剂中、分离、纯化然后进行去酰化。然而，在这种选择，在现有技术方法中，在氯化反应期间该反应混合物经历6-O-保护的TGS缓慢去酰化持续进行以形成相当量的TGS。在该反应期间形成的TGS在中和和过滤后需要大量溶剂对其提取。因此氯化后的中和物料应几乎不含TGS以便于更好的提取以及没有TGS损失。
发明内容
描述了一种从含有6-O-保护的氯化蔗糖的反应工艺液流中生产氯化蔗糖化合物的方法，所述的6-O-保护的氯化蔗糖是衍生自6-O-保护的蔗糖的氯化反应，该方法中工艺液流被弱碱，优选被气态氨中和，保持pH大约5～6，通过加入乙酸酐使中和过程中形成的TGS酰化并保持一段时间足以使因此生成的大部分TGS消失，提取6-O-保护的蔗糖到一溶剂中，利用饱和氯化钠溶液反复冲洗而洗去工艺液流中的DMF，分离6-O-保护的蔗糖作为纯流分并通过对其去酰化获得氯化蔗糖。
具体实施方式
TGS以其6-O-保护的形式时更容易被提取到水不溶性的溶剂中，例如乙酸乙酯、氯仿、甲乙酮等。这使得如果在中和步骤不进行其去保护(deblocking)在策略上更合理。这在反应过程中使DMF去除进一步减少也更有用，这意味着保持TGS以6-O-酰基形式存在是有益的。在本发明的方法中，6-O-酰基TGS的去保护是在利用包括溶剂提取的反应步骤将其全部从反应混合物/工艺液流中分离后进行的。
然而，在氯化反应期间，由于升高的温度和反应物料的强酸性，在6位上的去酰化仍然缓慢进行。这一去酰化的产物在中和后直接表现为TGS。然而，这种过早地去酰化的产物的量低于总反应物料的10％。
然后用适宜的碱中和该氯化反应物料。如果化合物TGS以其6-O-保护的形式，中和反应应该是控制良好的方式。如果已中和物料的pH越过7.0，去酰化反应缓慢发生且形成TGS。
在中和时使用弱碱并保持pH低于5.5导致促进完成并保持绝大部分产物作为6-O-酰化TGS。然而，尽管这些措施，10％～25％的TGS不可避免地在中和步骤中缓慢地去酰化。这些存在于已中和反应物料中的大量去酰化的化合物没有完全从物料中被提取出来并导致提取溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)的巨大消耗。
本发明描述了创新的方法，其中反应物料的中和是在无水条件下进行并且用酰化试剂进一步将反应物料温和地酰化以再次保护反应性的6位。这使得氯化反应物料的中和时形成的任何残留TGS被酰化。
使用Vilsmeier反应(使用三级酰胺)的氯化反应后，利用在反应烧瓶喷射氨气终止该氯化反应。这伴随着添加0.1～0.5体积的三级酰胺(例如二甲基甲酰胺)到反应物料，可选择地用乙酸铵缓冲。将反应物料的pH调节到5～6。
然后搅拌冷却反应物料至0℃。将使用三级酰胺(例如二甲基甲酰胺)稀释1∶2～1∶4倍的酸酐(例如乙酸酐)滴加到反应物料中并且温度控制在低于8℃。
通过TLC检测利用氨进行无水中和期间形成的TGS的消失。在中和时，由于一些点的热量生成，一些6-O-酰基衍生物转变成TGS，其通过加入有限量的酰化试剂(像乙酸酐)而转变回6-O-酰基衍生物并且该酰化反应通过加入1∶1体积的软化水终止。
含有6-O-酰基TGS的反应物料可以通过溶剂提取和分离进行进一步的纯化。
可以被用于提取6-O-保护的氯化蔗糖的溶剂包括一种或多种有机溶剂，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等等。相当量的DMF以此方式被提取到溶剂提取物中，其需要利用适宜的方法将其洗涤掉。在此用于此目的的优选方法包括用饱和盐溶液(盐优选氯化钠)反复冲洗该溶剂提取物，直到DMF的含量显著降低，优选至0.5％或更少。当然，任何其它除去DMF的方法可在本发明的范围内使用。
溶剂中纯化的提取物然后可以进行6-O-保护的氯化蔗糖的分离，其将利用选择产生氯化蔗糖的方法进一步被用于去酰化。优选的发明的氯化蔗糖是三氯半乳蔗糖和优选的6-O-保护的氯化蔗糖是6-O-乙酰基TGS或6-O-苯甲酰基TGS。然而，本发明在其范围内也包括一种或多种其它氯化蔗糖以及一种或多种其它保护的酰基基团。
可以进行本发明所述反应的工艺液流/氯化反应混合物的实施方式包括，氯化步骤后产生的工艺液流，其描述于Mufti等(1983)美国专利no 4380476、Walkup等(1990 No.4980463)、Jenner等(1982)美国专利no.4,362,869、Tulley等(1989)美国专利no.4,801,700、Rathbone等(1989)美国专利no.4,826,962、Bornemann等(1992)美国专利no.5,141,860、Navia等(1996)美国专利no.5,498,709、Simpson(1989)美国专利no.4,889,928、Navia(1990)美国专利no.4,950,746、Neiditch等(1991)美国专利no.5,023,329、Walkup等(1992)5,089,608、Dordick等(1992)美国专利no.5,128,248、Khan等(1995)美国专利no.5,440,026、Palmer等(1995)美国专利no.5,445,951、Sankey等(1995)美国专利no.5,449,772、Sankey等(1995)美国专利no.5,470,969、Navia等(1996)美国专利no.5,498,709、Navia等(1996)美国专利no.5,530,106。
下面描述的是实施例，其说明了本发明的工作而不以任何方式限制本发明的范围。反应物、使用的反应物的比例、描述的反应条件的范围等仅仅是说明性的并且范围延伸至其类似的反应物、反应条件和类似通性的反应。通常，对氯化蔗糖生产领域技术人员显而易见的任何等效替代被包括在本说明书的范围内。因此，提及“一种乙酸酯”包括了可以在本发明讨论中表现出相同功能的任何等效的酰基基团。提及“一种氯化蔗糖化合物”除了三氯半乳蔗糖和蔗糖-6-乙酸酯或苯甲酸酯的优选实施方式外，包括本发明方法可应用的任何氯化蔗糖或蔗糖的酰基衍生物，并且它们全部被包括在权利要求中。实施方式的许多其它改变将被本领域技术人员很容易地预想并且它们也被包括在本说明书的范围内。除非文中不允许，所提及的单数也被认为包括其复数形式，即，使用用于提取的“一种有机溶剂”包括一种有机溶剂或连续使用多种有机溶剂或作为混合物组合使用多种有机溶剂。
实施例1、利用现有技术方法制备TGS
在5L反应烧瓶中，放置1280ml二甲基甲酰胺并冷却到0～5℃。然后在搅拌下缓慢加入635g五氯化磷(5.4mol)，保持反应物料的温度低于30℃。使得形成Vilsmeier且将该物料进一步冷却至低于0℃并且在0～5℃缓慢加入在DMF溶液中的蔗糖-6-乙酸酯(相当于200g)。然后使得该反应物料达到25～30℃并搅拌60min，加热至80℃并保持1h，进一步加热至100℃并保持6h以及最终至110～115℃并保持2～3h。反应进程由HPLC分析监测。获得的TGS含量是42％的蔗糖-6-乙酸酯输入。
实施例2、利用氨气淬灭氯化反应物料
在一个实验中，在无水条件下使用氨气将2.2L含有相当于75g TGS的氯化反应物料进行淬火。将该反应物料冷却至0～5℃的温度。氨气被连接到反应***喷管并且缓慢鼓泡通过该反应物料。将150ml DMF缓慢加入到反应内含物中。该物料保持搅拌且pH调节至5.8。大约185g氨气被消耗用于进行该反应。
在上述淬火反应后，利用HPLC发现反应物料中去酰化的TGS的量是15％。
实施例3、在淬灭物料中TGS的去乙酰化残留物的乙酰化反应
然后将来自实施例2的物料在0℃保持冷却且在持续搅拌下滴加35.8g用1∶2倍v/v DMF稀释的乙酸酐。酰化反应持续3.0h的时间。通过TLC监测去酰化的TGS的消失。其它乙酸酯的形成也被控制。
该反应物料在3.0h后显示的TGS含量小于1％。通过在低于8℃下加入1.8L软化水终止反应。发现反应物料的最终pH是6.0。
实施例4、提取6-O-乙酰基TGS并进一步分离TGS.
自实施例3获得的反应物料(体积：4L)的6-O-乙酰基TGS用1∶3倍乙酸乙酯提取且分离各层。然后浓缩该乙酸乙酯提取物至其初始体积的50％并用1∶0.1倍体积的饱和氯化钠溶液冲洗以从该溶液中除去DMF。重复这一冲洗多至15次以减少DMF含量至低于0.5％。
然后将该乙酸乙酯层浓缩成稠浆液并且随后上样到硅化硅胶。使用pH10.5～11.0的缓冲水溶液将纯6-O-乙酰基TGS洗脱出来并且利用反渗透膜浓缩。
浓缩的水溶液用20％氢氧化钠溶液处理直到达到pH 9.0～9.5并且利用TLC监测去乙酰化反应。彻底去乙酰化后，利用稀释的HCl调节该溶液的pH至7.0。含有15％TGS的水溶液被提取到1∶3.5倍的乙酸乙酯中。
乙酸乙酯层被分离、浓缩并且从溶液结晶的TGS被过滤和干燥。获得的纯TGS是96.3％且发现总产率为22％的蔗糖输入。
实施例5、利用现有技术方法分离TGS
在10L反应烧瓶中，放置2.5L二甲基甲酰胺并冷却到0～5℃。然后在搅拌下缓慢加入1270g五氯化磷(5.4mol)，保持反应物料的温度低于30℃并使得形成Vilsmeier试剂。将该物料进一步冷却至低于0℃并且在0～5℃缓慢加入400g在DMF溶液中的蔗糖-6-乙酸酯。然后使得该反应物料达到25～30℃并搅拌60min，加热至80℃并保持60min，进一步加热至100℃并保持6h以及最终至110～115℃并保持2～3h。反应进程由HPLC分析监测。获得的TGS含量是43.6％的蔗糖-6-乙酸酯输入。
然后用在水中的氢氧化钙浆液中和该氯化反应物料至pH 7.0～7.5。然后pH进一步升至9.5并保持搅拌5h以彻底将6-乙酰基TGS去乙酰化为TGS。通过TLC分析确证去乙酰化反应。然后通过加入稀释的HCl溶液调节该物料的pH至中性。发现已中和物料的总体积是18.5L。
然后将该物料提取到1∶3.5倍的乙酸乙酯中并且分层。然后将乙酸乙酯提取物浓缩至其初始体积的50％并用1∶0.1倍体积的饱和氯化钠溶液冲洗以从该溶液中除去DMF。重复这一冲洗多至15次以减少DMF含量至低于0.5％。
然后浓缩该乙酸乙酯层成稠浆液并且随后上样到硅化硅胶。使用pH10.5～11.0的缓冲水溶液将纯6-O-乙酰基TGS洗脱出来并且利用反渗透膜浓缩。含有15％TGS的水溶液被提取到1∶3.5倍的乙酸乙酯中。
乙酸乙酯层被分离、浓缩并且从该溶液结晶的TGS被过滤和干燥。获得的纯TGS是97.0％且发现总产率为15％的蔗糖输入。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1. 一种从工艺液流生产氯化蔗糖的方法，所述的工艺液流包括从一溶液中纯化6-O-保护的氯化蔗糖和随后去酰化和分离氯化蔗糖，其中所述的溶液是基本上无水的和所述的方法包括下述步骤的一个或多个：
a、在无水条件下通过弱碱中和一酸性的工艺液流，防止pH超过7，优选介于5～6，所述工艺液流含有6-O-保护的蔗糖和具有pH低于5，
b、优选地，通过用酰化试剂处理氯化蔗糖进行酰化以产生6-酰基氯化蔗糖，所述的氯化蔗糖是在所述6-O-保护的氯化蔗糖的无水溶液的纯化之前的方法中，包括具有pH低于5的酸性溶液的中和反应的方法中形成的。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中
a、所述氯化蔗糖化合物包括氯化的蔗糖，包括三氯半乳蔗糖、二氯蔗糖、四氯蔗糖等，
b、所述氯化反应包括将蔗糖或蔗糖衍生物与一种或多种氯化试剂利用一种或多种方法反应，所述方法包括：
i.溶解在吡啶的蔗糖与磺酰氯反应，或
ii.在不含羟基的氮碱并且在非反应性适当极性有机溶剂存在下，蔗糖与亚硫酰氯反应，或
iii.6-O-保护的蔗糖与下述通式的Vilsmeier试剂反应，所述通式为[HClC＝N+R2]Cl-或[HPOCl2OC+＝N+R2]Cl-，其中R表示烷基，优选甲基或乙基，
c、所述弱碱包括当被加入到溶液时不会导致pH提高至大于7的一种或多种碱，包括氨，优选以气态形式等，
d、所述酰化试剂包括乙酸酐等，
e、优选通过一溶剂的提取纯化所述6-O-保护的氯化蔗糖，所述溶剂能够提取6-O-保护的氯化蔗糖，包括使用一种或多种部分可溶的或不溶的有机溶剂，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等，
f、被提取到一种和多种部分可溶的或不溶的有机溶剂中的6-O-保护的氯化蔗糖，优选用饱和盐溶液洗涤以除去二甲基甲酰胺，所述的盐溶液优选氯化钠溶液。
3. 根据权利要求2所述方法，包括步骤：
a、在无水条件下，利用鼓泡喷射氨气作为弱碱通过氯化反应后获得的工艺液流以完成该工艺液流的中和，在整个中和过程中保持工艺液流的pH为大约5.8，优选地可选择地加入乙酸铵缓冲液，
b、冷却至大约0℃并且加入一定量的乙酸酐并使得乙酰化反应发生一段时间足够使在直至本权利要求步骤(a)最后的工艺液流中形成的TGS的大部分乙酰化回去，
c、终止乙酰化反应，优选通过加入1∶1比例的软化水，
d、通过提取，从本权利要求步骤(b)的工艺液流提取6-O-保护的TGS到一溶剂，优选乙酸乙酯，和
e、利用纯化和分离步骤，从本权利要求步骤(d)的工艺液流分离6-O-保护的TGS不含一种或多种其它提取的组分。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(d)所述的纯化包括除去二甲基甲酰胺，缩写为DMF，其利用将其除去的一个或多个步骤，包括利用饱和盐溶液，优选氯化钠溶液重复冲洗，直到工艺液流中的DMF显著降低，优选至0.5％或更少。
Claims (4)
1. 一种从含有6-O-保护的氯化蔗糖的工艺液流生产氯化蔗糖的方法，所述的工艺液流包括由6-O-保护的蔗糖和氯化试剂间的氯化反应产生的酸性反应混合物，其中所述氯化反应完成后随后下述步骤的一个或多个：
a、在无水条件下通过弱碱中和该工艺液流，防止pH超过7，优选介于5～6，
b、通过用酰化试剂处理将步骤(a)的工艺液流酰化以产生6-酰基氯化蔗糖，
c、用一能够提取6-O-保护的氯化蔗糖的溶剂对步骤(b)的工艺液流进行提取，
d、用饱和盐溶液反复地洗涤步骤(c)的提取物以除去二甲基甲酰胺，所述的盐溶液优选氯化钠溶液，
e、分离6-O-保护的氯化蔗糖作为纯流分，
f、从步骤(e)中得到的纯流分中获得氯化的蔗糖。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中
a、所述氯化蔗糖化合物包括氯化的蔗糖，包括三氯半乳蔗糖、二氯蔗糖、四氯蔗糖等，
b、所述氯化反应包括将蔗糖或蔗糖衍生物与一种或多种氯化试剂利用一种或多种方法反应，所述方法包括：
i.溶解在吡啶的蔗糖与磺酰氯反应，或
ii.在不含羟基的氮碱并且在非反应性适当极性有机溶剂存在下，蔗糖与亚硫酰氯反应，或
iii.6-O-保护的蔗糖与下述通式的Vilsmeier试剂反应，所述通式为[HClC＝N+R2]Cl-或[HPOCl2OC+＝N+R2]Cl-，其中R表示烷基，优选甲基或乙基，
c、所述弱碱包括当被加入到溶液时不会导致pH提高至大于7的一种或多种碱，包括氨，优选以气态形式等，
d、所述酰化试剂包括乙酸酐等，
e、所述能够提取6-O-保护的氯化蔗糖的溶剂包括一种或多种部分可溶的或不溶的有机溶剂，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等。
3. 根据权利要求2所述方法，包括步骤：
a、在无水条件下，利用鼓泡喷射氨气作为弱碱通过氯化反应后获得的工艺液流以完成该工艺液流的中和，在整个中和过程中保持工艺液流的pH为大约5.8，可选择地加入乙酸铵缓冲液，
b、冷却至大约0℃并且加入一定量的乙酸酐并使得乙酰化反应发生一段时间足够使在直至本权利要求步骤(a)最后的工艺液流中形成的TGS的大部分乙酰化回去，
c、终止乙酰化反应，优选通过加入1∶1比例的软化水，
d、通过提取，从本权利要求步骤(b)的工艺液流提取6-O-保护的TGS到一溶剂，优选乙酸乙酯，和
e、利用纯化和分离步骤，从本权利要求步骤(d)的工艺液流分离6-O-保护的TGS不含一种或多种其它提取的组分。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中步骤(d)所述的纯化包括除去二甲基甲酰胺，缩写为DMF，其利用将其除去的一个或多个步骤，包括利用饱和盐溶液，优选氯化钠溶液重复冲洗，直到工艺液流中的DMF显著降低，优选至0.5％或更少。
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