CN101262862A - 含有至少一种萘甲酸衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用 - Google Patents

含有至少一种萘甲酸衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101262862A
CN101262862A CNA2006800339654A CN200680033965A CN101262862A CN 101262862 A CN101262862 A CN 101262862A CN A2006800339654 A CNA2006800339654 A CN A2006800339654A CN 200680033965 A CN200680033965 A CN 200680033965A CN 101262862 A CN101262862 A CN 101262862A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
naphthoic acid
acne
acid derivative
adapalene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800339654A
Other languages
English (en)
Inventor
C·马拉德
E·弗拉拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36337580&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101262862(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of CN101262862A publication Critical patent/CN101262862A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/87—Polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Birds (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及用于局部施用的组合物，其含有在生理学上可接受的介质中的至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。本发明的特征在于所述萘甲酸衍生物是分散于所述组合物中的。本发明特别适用于人类制药或化妆品中。

Description

含有至少一种萘甲酸衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及用于局部施用的组合物，制备这些组合物的方法，以及它们作为美容或药物产品的应用，所述组合物特别为治疗痤疮而设计。
背景技术
痤疮是常见的一种对富含皮脂腺的皮肤(脸，肩部区域，手臂和intertriginal区域)进行攻击的多因素的病状。它是一种最常见的皮肤病的形式。下面5个发病因素在痤疮的形成中起决定性作用：
1.遗传易感性；
2.皮脂(皮脂溢)增生；
3.男性激素；
4.毛囊角化异常(黑头粉刺生成)；以及
5.细菌定殖和发炎因子。
痤疮有几种形式，导致所有形式的痤疮的相同因素是对毛囊皮脂腺的攻击。需要特别提及的是聚合性痤疮(acne conglobata)，颈背的瘢痕瘤痤疮(cheloid acne)，与药物有关的痤疮(medication-related acn)，复发性栗粒状痤疮(recurrent miliary acne，)，坏死性痤疮(necroticacne)，新生儿痤疮(neonatal acne)，经期前痤疮(premenstrual acne)，职业性痤疮(occupational acne)，玫瑰痤疮(acne rosacea)，老年痤疮(senile acne)，日晒痤疮(solar acne)和单纯痤疮(simple acne)。
单纯痤疮，也称为多态性青少年痤疮(polymorphic juvenile acne)是最为常见的一种类型。这种痤疮包括四个阶段，但不一定经过所有的阶段：
-第一阶段对应着黑头粉刺型痤疮(comedonic acne)，其特征是具有大量开放和/或封闭的黑头粉刺(comedone)和细小囊肿(microcysts)；
-第二阶段为丘疹脓疱型痤疮(papulopustular acne)，其严重程度从轻微到中等。其特征是存在开放和/或封闭的黑头粉刺，小囊肿，以及红色丘疹(papules)和脓疱(pustule)。其主要影响脸部并留下少许疤痕；
-第三阶段，或黑头粉刺型痤疮(papulocomedonic acne)，其更为严重，并延伸到背，胸和肩。其伴随着大量疤痕；
-第四阶段，或节性痤疮(nodulocystic acne)，伴随着很多疤痕。其出现节结和疼痛的大量深红色的脓疱。
上面描述的各种形式的痤疮可用活性试剂如抗脂溢性试剂和抗感染试剂，如过氧化苯甲酰(尤其是Pierre Fabre公司出售的产品
Figure A20068003396500081
)，用类维生素A如维A酸(尤其是Galderma公司出售的产品)或用异维A酸(尤其是Laboratoires Roche出售的产品
Figure A20068003396500083
)，或用萘甲酸衍生物进行治疗。萘甲酸衍生物，例如特别是6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，通常被称作阿达帕林(adapalene)(Galderma公司出售的产品
Figure A20068003396500084
)，被广泛描述和认同为与维A酸同样有效的治疗痤疮的有效成分。阿达帕林还具有比上述其它活性试剂导致更少副作用如刺激现象，皮肤干燥或不耐性的优点，从而其被选用于产品中。
当然，已有人在组合物中添加聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物来寻求开发过一些用于增强某些活性试剂局部渗透的组合物(欧洲专利EP 0299758)。其一个例子是由Bertek Pharmaceuticals Inc.出售的产品
Figure A20068003396500085
该产品尤其含有相对于组合物总重量为0.025％重量的溶解于面霜或凝胶类组合物中的维A酸，并含有聚氨酯聚合物(由Bertek Pharmaceuticals Inc.公司出售的2-型多元醇预聚物)以限制皮肤的脱落，刺激和干燥。
美国专利申请US2002/01555180描述了含有以锯棕榈子萃取物(SPBE)作为主要活性物的组合物，其中阿达帕林被用作改善有效成分SPBE对毛囊和皮脂腺的渗透性的试剂。
结果，申请人证明了已知仅能增加某些溶解的活性成分(用显微镜观察时，这些活性试剂无结晶)的局部渗透的聚氨酯聚合物出乎意料地也能促进分散或悬浮在药物组合物，尤其是如萘甲酸衍生物中的不溶化合物的局部渗透。
然而，现有技术中却没有任何一处提及用分散的和不溶性的活性试剂可获得聚氨酯聚合物的抗刺激效果。
考虑到以上所述，本发明拟解决的问题是制备出比现有技术中的具有更少刺激性的稳定组合物，这些组合物含有至少一种处于分散形式的萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物，以及提供制备这些组合物的方法；所述组合物促进了处于分散形式的有效成分的局部渗透。
发明内容
因此，本发明的第一个目的是用于局部施用的组合物，其含有在生理学上可接受的介质中的至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式，所述组合物不含有任何锯棕榈子萃取物。
根据本发明，术语“处于分散形式的活性试剂”是指以固体颗粒悬浮于给定载体中的有效成分。尤其值得一提的是，这种颗粒的尺寸大于10μm。
本发明的第二个目的是用于制备用于局部施用的组合物的方法，其特征在于该方法包括混合含有至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的生理学上可接受的载体的步骤，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式。术语“生理学上可接受的载体”是指与皮肤，粘膜和/或外皮相容的载体。
最后，本发明的第三个目的是上面描述的组合物在制备用于治疗和/或预防与细胞分化和繁殖有关的角(质)化异常相关的皮肤疾病，特别是用于治疗黑头粉刺状痤疮，单纯痤疮，丘疹黑头粉刺型痤疮，节囊肿性痤疮，多态性痤疮，玫瑰痤疮，聚合性痤疮，老年痤疮，以及二级痤疮如日晒痤疮，与药物有关的痤疮或职业性痤疮的药物组合物中的应用。
当组合物含有在生理学上可接受的介质中的至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物时，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式，它显示出良好的化学稳定性，高的抗黑头粉刺效果以及良好的耐受性。
附图说明
在阅读了下面关于附图的非限制性描述后将对本发明有更清晰的理解，其中：
-图1-4示出了在BALB/c鼠耳朵皮肤上分别重复局部施用6天含0.1％阿达帕林的参考凝胶以及含有各种浓度的聚氨酯聚合物及其安慰剂的三种凝胶形式的0.1％阿达帕林配制剂后比较它们的刺激性的研究结果。
-图5-8示出了在RHINO FVB/N RJ-hrrh鼠(Rhino)背部皮肤上分别重复局部施用18天含0.1％阿达帕林的参考凝胶以及含有各种浓度的聚氨酯聚合物及其安慰剂的两种凝胶形式的0.1％阿达帕林配制剂后评价它们的消除黑头粉刺的活性的研究结果。
具体实施方式
本发明的组合物含有至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。
萘甲酸是具有下式结构的化合物：
Figure A20068003396500101
术语“萘甲酸衍生物”是指具有下式(I)结构的化合物：
Figure A20068003396500102
其中R表示氢原子，羟基基团，含有1-4个碳原子的支链或无支链的烷基基团，含有1-10个碳原子的烷氧基基团，或取代或未取代的脂环族基团。
术语“含有1-4个碳原子的直链或支链的烷基基团”优选为甲基，乙基，丙基和丁基基团。
术语“含有1-10个碳原子的烷氧基基团”优选为甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，己氧基和癸氧基基团。
术语“脂环族基团”优选为单环或多环基团，如1-甲基-环己基基团或1-金刚烷基基团。
在可用于本发明组合物中的萘甲酸衍生物中，优先选择的是6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿达帕林)，6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸以及6-[3-(1-金刚烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。
上述萘甲酸衍生物一般是以分散在本发明的组合物中的形式存在。因此，不溶的萘甲酸衍生物均匀地分布在本发明的组合物中。
在本发明的组合物中，萘甲酸衍生物的使用浓度小于或等于组合物总重量的10％，优选在组合物总重量的0.001％-10％之间，优选在0.01％-5％之间，更优选在0.05％-2％之间，最优选在组合物总重量0.1％-0.3％之间。本文中，当给出了浓度范围时，除非特别指明，所述范围的上限和下限均包括在内。
用于本发明组合物中的萘甲酸衍生物最好为阿达帕林。用于本发明组合物中的阿达帕林的浓度在0.01％-0.5％之间，优选等于0.03％，更优选在0.1％-0.3％之间，尤其是在0.1％和0.3％的浓度。
优选地，萘甲酸衍生物是本发明组合物中的唯一有效成分。优选地，阿达帕林是组合物中的唯一有效成分。
本发明的组合物还含有聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。术语“聚氨酯聚合物”是指在欧洲专利EP 0299758中描述的聚亚烷基二醇，并由Bertek Pharmaceuticals Inc出售。本发明的聚氨酯聚合物具有独特的性能赋予它们在化妆品和药物应用方面的有利性质。具体而言，聚氨酯聚合物通过它们的高分子量而显著影响着某些试剂沉积到皮肤上或内。并且，聚氨酯聚合物最好留在皮肤的上层。
在那些可包含在本发明组合物中的聚氨酯聚合物中，可提及的是具有以下通式的聚氨酯聚合物：
Figure A20068003396500121
其中：
R为CH3或H；
n为使聚氨酯聚合物具有分子量至少等于1000的整数，且n最好介于5-55之间；
以及m是介于1-6的数字(包含端值)。
作为可包含在本发明组合物中的聚氨酯聚合物的非限制性例子，可提及的有多元醇预聚物-2(PP-2)和多元醇预聚物-14(PP-14)(名称为聚[氧基(甲基-1，2-乙烷二基)]，α-氢-ω-羟基-，与1，1′-亚甲基双[4-异氰酸根合环己烷]的聚合物)，以及多元醇预聚物-15(PP-15)(名称为聚(氧基-1，2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-，与1，1′-亚甲基双[4-4-异氰酸根合环己烷]的聚合物)，它们可单独选用或作为混合物选用。这三种聚合物由Bertek Pharmaceuticals Inc.公司出售，并分别对应于上面通式中m在1-4范围内的结构，其中对于PP-2，n 12，对于PP-14，n＝51，对于PP-15，n＝8。
可包含在本发明组合物中的聚氨酯聚合物的最佳选择是多元醇预聚物-2(PP-2)。
在本发明组合物中，聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的使用浓度小于或等于组合物总重量的20％，优选在0.5％-20％之间，更优选在1％-10％之间，特别是1％，3％，7％或10％，而最好在小于或等于7％下使用。如此低浓度的聚氨酯聚合物使得能够降低本发明组合物的毒性和一般性刺激。
在本发明组合物中存在的聚氨酯聚合物使得通过其在角质层中沉积而在皮肤上部形成贮藏所。该贮藏所使得萘甲酸衍生物能够逐渐地释放到表皮的较深层中。此外，还令人吃惊地发现，在本发明组合物中所含的聚氨酯聚合物具有抗刺激和湿润性能，这在阿达帕林配制剂中可能特别有利。其原因是萘甲酸衍生物可能会对皮肤产生刺激和具有脱水作用。因此通过降低产生的刺激而获得剂量的增加而将是有利的。
本发明的组合物可以采用通常用于局部施用的任何盖仑氏配制剂形式，特别是水性，水-醇性或油性分散液，洗液类型的分散液，水性，无水的或亲脂性凝胶，将脂肪相分散在水相中(O/W)或反之(W/O)而获得的与奶类似的液体或半液体型乳化剂，或与面霜，面霜-凝胶或润发油类型类似的柔软的、半液体的，或固体度的悬浮液或乳液，或者是离子和/或非离子类型的微乳液，微胶囊，微粒或小泡状分散液。
优选的，本发明的组合物为洗液，面霜-凝胶，凝胶或面霜形式。
本发明技术人员将能够根据期望的盖仑氏配制剂形式而对组成本发明的组合物的赋形剂作出选择，从而体现出本发明组合物的优势特征。
本发明的组合物可特别包含一种或多种以下成分：
a)一种或多种胶凝剂或悬浮剂，
b)一种或多种螯合剂，
c)一种或多种润湿剂，
d)一种或多种防腐剂。
作为可包含在本发明组合物中的胶凝剂或悬浮剂的非限制性例子，可提及的有以通用名
Figure A20068003396500131
出售的卡波姆(carbomer)，BFGoodrich公司以
Figure A20068003396500132
或
Figure A20068003396500133
出售的“对电解质不敏感的”卡波姆，多糖，其非限制性例子包括黄原胶如Kelco公司出售的
Figure A20068003396500134
瓜尔胶，壳聚糖，纤维素和其衍生物如羟乙基纤维素，尤其是Aqualon公司出售的以Natrosol命名的产品，以及SEPPIC公司出售的名称为
Figure A20068003396500136
的丙烯酰胺和丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠的共聚物在异十六烷和聚山梨酸酯80中的40％的分散液。
可提及的优选胶凝剂特别是以Carbopol 974P NF和Carbopol 980NF名称出售的卡波姆。
可提及的螯合剂的非限制性例子包括乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺双(O-羟苯基乙酸)(EDBHA)，羟基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA)，乙基二胺双(O-羟基对甲基苯基)乙酸(EDBHMA)和乙二胺双(5-羧基-2-羟苯基)乙酸(EDBCHA)。
可提及的优选螯合剂特别是以
Figure A20068003396500141
名称销售的乙二胺四乙酸(EDTA)。
在起降低表面张力和使液体扩展得更大的作用的润湿剂中，优选使用的化合物如单独使用或以混合物使用的丙二醇，二丙甘醇，丙二醇二壬酸酯，lauroglycol和乙氧基乙二醇，但不限于这些例子。
可提及的优选润湿剂为丙二醇。
在防腐剂中，可提及的非限制性例子包括单独使用或以混合物使用的苯甲酸及其与卞醇的衍生物，氯化苄铵(benzalkonium chloride)，苯甲酸钠，溴硝丙醇，氯己定，氯甲酚及其衍生物，乙醇，苯乙醇，苯氧基乙醇，山梨酸钾，重氮烷基咪唑脲，苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯。
可提及的优选防腐剂包括单独使用或以混合物使用的苯甲酸酯类和苯氧基乙醇或氯化铵。
本发明组合物可包含一种或多种乳化剂。
表面活性剂型乳化剂是两性化合物，含有与油有亲和力的憎水部分和与水有亲和力的亲水部分，从而在两相间产生键。因此，通过吸附在界面并形成薄层状液体结晶层，离子型或非离子型乳化剂稳定了油/水乳液。
非离子型表面活性剂的乳化能力与分子极性密切相关。该极性由HLB(亲水性/亲脂性平衡)定义。
高的HLB说明亲水性部分占主导，反之，低的HLB说明亲脂性部分占主导。例如，大约大于10的HLB值对应着亲水型表面活性剂。
表面活性剂可根据它们的结构划分为“离子型”(阴离子型，阳离子型或两性离子型)或“非离子型”这两类通用名称。非离子型表面活性剂是在水中不离解成离子从而对pH改变不敏感的表面活性剂。
非离子型表面活性剂特别适合于制备水包油型乳液，而这正是本发明中所采用的类型。因此，形成本发明乳液的乳化***包括至少一种具有亲水性主导部分的非离子型表面活性剂，即其具有大于约10的高的HLB值。
可提及的具有高HLB值的非离子型表面活性剂包括山梨醇酯如以“Tween 80”名(HLB＝15)销售的POE(20)脱水山梨醇单油酸酯；以“Tween 60”(HLB＝14.9)销售的POE(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯；脂肪醇酯如POE(21)硬脂基醚(HLB＝15.5)或Cognis的以“EumulginB2”名称销售的鲸蜡硬脂醇醚20(HLB＝15.5)；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物如Synperonic PE/L44。
优选地，所述高HLB的非离子型表面活性剂具有的HLB在10-18之间。
可提及的低HLB(亲脂性的)非离子型表面活性剂的例子包括山梨醇酯如脱水山梨醇硬脂酸酯(Unichema出售，名称为Span 60)，甘油酯(Cognis出售，名称为Cutina GMSVPH)如单硬脂酸甘油酯(Cognis的Cutina GMS)，Speziol C18 pharma，olipal isostearic(gatefosse)，以及低HLB的蔗糖酯，例如二硬脂酸蔗糖酯。
优选地，所述低HLB的非离子型表面活性剂具有的HLB小于10。
非离子型表面活性剂可单独使用或以两种或多种的混合物使用而形成构成本发明乳液的乳化***。
优选地，乳化***将使用一种或多种高HLB的非离子型表面活性剂/低HLB的非离子型表面活性剂对：具体可能的是含有至少一种HLB大于约10的非离子型表面活性剂和至少一种HLB小于约10的非离子型表面活性剂的非离子型乳化***。
形成上述配对的两种表面活性剂各自的比率通常经过计算使用的脂肪相所要求的HLB来确定。
可提及的优选的乳化剂包括亲水性乳化剂如Tween 80，Uniqema公司出售的名称为
Figure A20068003396500151
的甘油硬脂酸&PEG-100硬脂酸酯；Gattefosse公司出售的名称为Tefose 1500的PEG 6硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯，亲脂性乳化剂如Amerchol出售的Glucate SS(甲基葡糖倍半硬脂酸酯)和Glucamate SSE 20(PEG 20甲基葡糖倍半硬脂酸酯)，Uniqema公司出售的名称为的聚氧乙烯(21)硬脂基醚，Eumulgin B2PH，以及Noveon出售的名称为Pemulen TR1的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联的聚合物。
本发明的组合物也可包含脂肪相。该脂肪相可包括例如，植物油，矿物油，动物油，合成油或硅油，以及它们的混合物。
可提及的矿物油的例子包括各种粘度的液体石蜡，如Esso公司出售的
Figure A20068003396500153
Figure A20068003396500154
和
Figure A20068003396500155
可提及的植物油包括甜杏仁油，棕榈油，大豆油，芝麻油和向日葵油。
可提及的动物油包括羊毛脂，角鲨烯，鱼油，貂油以及由Laserson公司出售的名称为
Figure A20068003396500161
的作为衍生物的角鲨烷。
可提及的合成油包括酯类如鲸蜡硬脂醇异壬酸酯，如CognisFrance公司出售的名称为
Figure A20068003396500162
的产品，己二酸二异丙酯，如ISF公司出售的名称为
Figure A20068003396500163
的产品，棕榈酸异丙酯，如Croda公司出售的名称为
Figure A20068003396500164
的产品，己二酸异丙酯，如Croda公司出售的名称为Crodamol DA的产品，以及辛酸/癸酸三酸甘油酯，如Hüls/Lambert Rivière公司出售的名称为
Figure A20068003396500165
的产品。
可提及的硅油包括二甲聚硅氧烷，如以名称Dow Corning 200
Figure A20068003396500166
出售的产品，环甲硅氧烷，如Dow Corning公司出售的名称为Dow Corning 244的产品或SACI-CFPA公司出售的名称为
Figure A20068003396500168
的产品。
也可使用如天然或合成蜡这样的固体脂肪物质。此种情况下，本领域技术人员将能够根据有无这些固体的存在而调整制备时的加热温度。
对于本发明的组合物，以液体石蜡，特别是
Figure A20068003396500169
和
Figure A200680033965001610
为优选。
本发明的组合物也可含有任何常用于化妆品或药物中的添加剂，例如表面活性剂，中和剂，防晒剂，抗氧化剂，填料，电解质，染料，常用矿物或有机酸或碱，香料，精油，化妆品活性剂，润湿剂，维生素，鞘脂类，自晒黑(self-tanning)化合物如DHA，镇静剂和皮肤保护剂如尿囊素，促渗透剂，或它们的混合物。特别的是，本发明的组合物不含以下活性剂：乙醇酸，水杨酸，视黄醇，维A酸，视黄醛，壬二酸和乙炔维甲酸。本发明技术人员将能够对这些或其它选择的添加化合物，和/或它们的量作出选择，从而不会或基本上不会对本发明组合物的优势特征造成负面影响。
这些添加剂在组合物中的比率为组合物总重量的0.001％-20％。
在本发明的一个特别实施方式中，组合物是水包油(O/W)乳液形式的洗液，面霜或面霜-凝胶型，含有：
-0.1％-0.3％的萘甲酸衍生物；
-1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；
-0.1％-3％的胶凝剂或悬浮剂；
-0.01％-1.5％的螯合剂；
-0.1％-10％的润湿剂；
-0.1％-20％的润肤剂；
-0.1％-30％的脂肪相；
-0.01％-3％的防腐剂；
-0-10％的乳化剂。
在本发明的一个特别实施方式中，组合物是凝胶形式，含有：
-0.1％-0.3％的萘甲酸衍生物；
-1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；
-0.1％-3％的胶凝剂；
-0.01％-1.5％的螯合剂；
-1％-10％的润湿剂；
-0.01％-3％的防腐剂。
在本发明的另一个特别实施方式中，组合物是洗液形式，并在水中含有：
-0.1％-0.3％的萘甲酸衍生物；
-3％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物，优选为2型多元醇预聚物；
-0.2％的胶凝剂或悬浮剂；
-0.1％的螯合剂；
-2％-6％，优选为4％的润湿剂；
-0.1％-20％的润肤剂；
-7％的脂肪相；
-1％-1.5％的防腐剂；
-4％-6％的乳化剂。
本发明的主题还包括以上面描述的组合物作为药剂。
本发明的主题还包括制备上面描述的组合物的方法。该方法的特征在于包括混合含有至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的生理学上可接受的载体的步骤，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式。
其它可能的赋形剂和添加剂可作为化合物的化学性质和选择的盖仑氏配制剂形式的函数而引入。
本发明组合物的制备是根据所选择的盖仑氏配制剂形式而在2或4步操作中进行，仅在制备乳液类型的配制剂如面霜，洗液或面霜-凝胶时进行2步额外的步骤。
在一个或其它步骤中引入多元醇预聚物取决于多元醇预聚物的亲脂性或亲水性性质。因此，具有亲脂性性质的PP-2型多元醇预聚物在对凝胶的中和步骤之后被引入到脂肪相中用于乳化。具有亲水性性质的PP-15型多元醇预聚物在胶凝剂分散之后被引入到活性水相当中。
因此本发明组合物的制备按以下步骤进行：
a)使萘甲酸衍生物与至少一种润湿剂，至少一种螯合剂，至少一种胶凝剂，任选的亲水性乳化剂和润肤剂在水中混合，直至所述萘甲酸衍生物完全分散，以获得水性活性相；
b)为产生乳化，任选地使至少亲脂性乳化剂，油和/或固体脂肪物质与防腐剂混合，以获得脂肪相；
c)任选地将在b)中获得的脂肪相引入a)中获得的水性活性相，以获得乳液；
d)如果需要，将胶凝剂中和剂引入在c)中获得的乳液或引入在a)中获得的水相，以获得期望的pH，并加入余量的水；聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物根据它的亲脂性或亲水性性质而定引入到在a)中获得的水性活性相或在b)中获得的脂肪相或在步骤d)中。
更具体地，本发明组合物的制备包括以下步骤：
步骤a：水性活性相的制备：
用反絮凝离心机向作为最终产品接受器的烧杯中在搅拌下引入纯净水，有效成分(阿达帕林)，在制备水包油乳液情况下的任选的亲水性乳化剂(如Arlacel 165FL或Tween 80)，润肤剂(如甘油或丙二醇)，润湿剂(如Synperonic PE/L62或Synperonic PE/L44)，螯合剂(如EDTA)，胶凝剂(如Carbopol，Pemulen TR1，Xantural，Methocel或Simulgel 600)。在不加热下搅拌混合物直至完全分散。当混合物变均匀后，在水浴中使水相温度达到60℃，并引入防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯)。
步骤b(任选的)：脂肪相的制备：
用反絮凝离心机向另一个烧杯中在搅拌下引入亲脂性乳化剂(如Glucate SS，Glucamate SSE 20或Brij 721，Tefose 1500，Eumulgin B2PH)，油性化合物(如isostearic olepal，Cetiol SN，Crodamol DA，SpeziolC18，Miglyol 812或Cosbiol)以及防腐剂(如苯氧基乙醇和对羟基苯甲酸丙酯)。在水浴中使混合物温度达到60℃，并在匀化后向组合物中引入挥发性硅氧烷聚合物(如果有的话)。
步骤c(任选的)：乳化：
在60℃下用反絮凝离心机边搅拌边逐渐地将脂肪相引入到水相中，以进行乳化。持续加热5分钟，然后移去热盘使产品逐渐冷却。根据粘度调节搅拌。
步骤2和3是任选的，仅在制备乳液类型的配制剂如面霜，洗液或面霜-凝胶时采用。
步骤d：中和：
如果需要，在40℃下引入胶凝剂中和剂(如三乙胺或10％氢氧化钠溶液)，使pH达到5.5±0.5。此时产品具有较浓稠的密度。在制造末期，再次检测pH。如果在正常范围，则加入足量的水。最后一次对产品进行均质，以确保阿达帕林有效成分的良好分散(通过显微镜观察，揭示出无凝结物的均匀分散)，然后包装产品。
聚氨酯聚合物类型的化合物优选为多元醇预聚物，根据它的亲脂性或亲水性性质而在步骤a)中引入(用于含有亲水聚合物的凝胶或乳液配制剂)或在步骤b)中引入(用于含有亲脂聚合物的乳液配制剂)或在步骤d)中引入(用于含有亲脂聚合物的凝胶配制剂)。
本发明还涉及上面描述的新型组合物在化妆品和皮肤医学中的应用。
具体的，本发明涉及上面描述的组合物在制备用于治疗和/或预防与细胞分化和繁殖有关的角化异常相关的皮肤疾病，特别是用于治疗单纯痤疮，黑头粉刺状痤疮，丘疹脓疱型痤疮，丘疹黑头粉刺型痤疮，节囊肿性痤疮，聚合性痤疮，颈背的瘢痕瘤痤疮，复发性栗粒状痤疮，坏死性痤疮，新生儿痤疮，职业性痤疮，玫瑰痤疮，老年痤疮，日晒痤疮和与药物有关的痤疮的药物组合物中的应用。
更具体的，本发明涉及上面描述的组合物在制备用于治疗或预防单纯痤疮的药物组合物中的应用。
所述本发明的组合物优选经局部施用。
此外，本发明还涉及本发明组合物在对容易发生痤疮皮肤的治疗，对皮肤或头发油腻外观的抵制，对保护不受有害阳光损害或对油腻皮肤的生理学治疗，或对由阳光引起的老化或随年纪老化的抵制中的美容应用。
下面，本发明将通过以下实施例进行描述：
实施例1：含阿达帕林和聚氨酯聚合物的凝胶类型配制剂的生产
生产以4步进行：
第1步，水相的制备：
向烧杯中引入纯净水，EDTA和对羟基苯甲酸甲酯。然后将烧杯置于水浴(或热盘)上，使溶液温度达到80℃±5℃，苯甲酸酯类溶解。然后，用配备有反絮凝离心桨的Rayneri混合器搅拌烧杯直至完全分散。然后大量加入Carbopol 980NF，混合物搅拌至完全分散。
第2步，活性相的制备：
向另一个烧杯中引入丙二醇和Synperonic PE/L62。然后引入阿达帕林，用Ultra-Turrax混合器(桨速：540rpm；叶轮式混合器20500rpm)搅拌烧杯。当阿达帕林完全分散后(通过显微镜观察，揭示出无凝结物的均匀分散)，将该相加入到剩余的配制剂中。
第3步：中和：将足量的10％(m/m)氢氧化钠水溶液加入配方相中，使配制剂pH 5.5±0.5。
第4步：进入聚氨酯聚合物(多元醇预聚物-2)。
用足量的水使混合物达到需要的体积。
实施例2：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的凝胶类型的配制 剂：
根据实施例1中描述的步骤制备配方。
成分                          含量(％m/m)
纯净水                        80.00
Na2EDTA                       0.10
对羟基苯甲酸甲酯              0.10
Carbopol 980NF                1.00
丙二醇                        4.00
Synperonic PE/L62             0.20
阿达帕林                      0.10
多元醇预聚物-2                1.00
10％氢氧化钠溶液              qs pH 5.5±0.5
纯净水                        qs 100
实施例3：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的凝胶类型的配制 剂：
根据实施例1中描述的步骤制备配方。
成分                          含量(％m/m)
纯净水                        80.00
Na2EDTA                       0.10
对羟基苯甲酸甲酯              0.10
Carbopol 980NF                1.00
丙二醇                        4.00
Synperonic PE/L62             0.20
阿达帕林                      0.10
多元醇预聚物-2                3.00
10％氢氧化钠溶液              qs pH 5.5±0.5
纯净水                        qs 100
实施例4：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的凝胶类型的配制 剂：
根据实施例1中描述的步骤制备配方。
成分                          含量(％m/m)
纯净水                        80.00
Na2EDTA                       0.10
对羟基苯甲酸甲酯              0.10
Carbopol 980NF                1.00
丙二醇                        4.00
Synperonic PE/L62             0.20
阿达帕林                      0.10
多元醇预聚物-2                10.00
10％氢氧化钠溶液              qs pH 5.5±0.5
纯净水                        qs 100
实施例5：实施例2的配制剂的化学稳定性：
  T 0   T 1个月   T 2个月   T 3个月   T 6个月
  0.9999mg/g±0.3％(100.0％)   1.008mg/g±0.3％(100.8％)   0.9913mg/g±0.5％(99.1％)   0.9852mg/g±0.6％(98.5％)   1.000mg/g±0％(100.0％)
实施例2中描述的凝胶配制剂的化学稳定性通过HPLC在室温下(RT)6个月内进行测量。结果表明，该组合物在室温下6个月内是化学稳定的。
实施例6：实施例3的配制剂的化学稳定性：
  T 0   T 1个月   T 2个月   T 3个月   T 6个月
  1.0052mg/g±0.3％(100.5％)   1.008mg/g±0.7％(100.8％)   0.9972mg/g±0.2％(99.7％)   0.9863mg/g±0.1％(98.6％)   0.9872mg/g±0.6％(98.7％)
实施例3中描述的凝胶配制剂的化学稳定性通过HPLC在室温下(RT)6个月内进行测量。结果表明，该组合物在室温以及恒定的pH下6个月内是化学稳定的。
并且，组合物的pH经测量显示出良好的稳定性。
实施例7：本发明的面霜-凝胶，面霜或洗液类型的水包油乳液配 制剂的一般制造方法
生产以4步进行：
第1步，水性活性相的制备：
用反絮凝离心机向作为最终产品接受器的烧杯中搅拌下引入纯净水，有效成分(阿达帕林)，亲水性乳化剂如Arlacel 165FL或Tween 80，润肤剂如甘油或丙二醇，润湿剂如Synperonic PE/L44，螯合剂如EDTA以及胶凝剂如Carbopol，Pemulen TR1，Xantural，Methocel或Simulgel600。在不加热下搅拌混合物直至完全分散。当混合物变均匀后，在水浴中使水相温度达到60℃，并引入对羟基苯甲酸甲酯。
第2步：脂肪相的制备：
用反絮凝离心机向另一个烧杯中搅拌下引入亲脂性乳化剂如Glucate SS/Glucamate SSE 20或Brij 721，Tefose 1500，Eumulgin B2PH，油性化合物如isostearic olepal，Cetiol SN，Crodamol DA，SpeziolC18，Miglyol 812或Cosbiol以及防腐剂如苯氧基乙醇和对羟基苯甲酸丙酯。在水浴中使混合物温度达到60℃，并在匀质后向组合物中引入挥发性硅氧烷聚合物(如果有的话)。
第3步：引入多元醇预聚物：
如果是亲脂性的多元醇预聚物-2，则在开始称出重量时引入脂肪相中。另一方面，如果是亲水性的多元醇预聚物-15，则在胶凝剂分散后将其引入到水相中。
第4步：乳化：
在60℃下用反絮凝离心机边搅拌边逐渐地将脂肪相引入到水相中，进行乳化。
保持加热5分钟，然后移去热盘使产品逐渐冷却。
根据粘度调节搅拌。如果需要，在40℃下引入胶凝剂中和剂(如三乙醇胺或10％氢氧化钠溶液)，使pH达到5.5±0.5。此时产品具有较浓稠的密度。在制造末期，再次检查pH。如果在正常范围，则加入足量的水。最后一次对产品进行均质，以确保阿达帕林有效成分的良好分散(通过显微镜观察，揭示出无凝结物的均匀分散)，然后包装产品。
实施例8：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜类型的配制 剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                          含量(％m/m)
阿达帕林                      0.10
Glucamate SSE 20              3.50
Glucate SS                    3.50
对羟基苯甲酸丙酯              0.10
苯氧基乙醇                    0.50
Cosbiol                       6.00
多元醇预聚物-2                3.00
Mirasil CM5                   13.00
Na2EDTA                       0.10
Carbopol 974P NF              0.40
甘油                          3.00
对羟基苯甲酸甲酯              0.10
三乙醇胺                      qs pH 5.5±0.5
纯净水                        qs 100
实施例9：会01％阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜类型的配制 剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                          含量(％m/m)
阿达帕林                      0.10
Glucamate SSE 20              3.50
Glucate SS                    3.50
对羟基苯甲酸丙酯              0.10
苯氧基乙醇                    0.50
Cosbiol                       6.00
多元醇预聚物-2                10.00
Mirasil CM5                   13.00
Na2EDTA                       0.10
Carbopol 974P NF              0.40
甘油                          3.00
对羟基苯甲酸甲酯              0.10
三乙醇胺                      qs pH 5.5±0.5
纯净水                        qs 100
实施例10：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-15的面霜类型的配 制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                        含量(％m/m)
阿达帕林                    0.10
Glucamate SSE 20            3.50
Glucate SS                  3.50
对羟基苯甲酸丙酯            0.10
苯氧基乙醇                  0.50
Cosbiol                     6.00
多元醇预聚物-15             3.00
Mirasil CM5                 13.00
Na2EDTA                     0.10
Carbopol 974P NF            0.40
甘油                        3.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.10
三乙醇胺                    qs pH 5.5±0.5
纯净水                      qs 100
实施例11：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-15的面霜类型的配 制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                        含量(％m/m)
阿达帕林                    0.10
Glucamate SSE 20            3.50
Glucate SS                  3.50
对羟基苯甲酸丙酯            0.10
苯氧基乙醇                  0.50
Cosbiol                     6.00
多元醇预聚物-15             10.00
Mirasil CM5                 13.00
Na2EDTA                     0.10
Carbopol 974P NF            0.40
甘油                        3.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.10
三乙醇胺                    qs pH 5.5±0.5
纯净水                      qs 100
实施例12：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配 制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                        含量(％m/m)
阿达帕林                    0.10
对羟基苯甲酸甲酯            0.15
Na2EDTA                     0.10
Methocel E4M Premium        0.10
Pemulen TR 1                0.30
Isostearic olepal           2.00
Cosbiol                     8.00
多元醇预聚物-2              3.00
Cetiol SN PH                8.00
对羟基苯甲酸丙酯            0.05
10m/m％氢氧化钠             qs pH 5.5±0.5
纯净水                      qs 100
实施例13：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配 制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                         含量(％m/m)
阿达帕林                     0.10
对羟基苯甲酸甲酯             0.15
Na2EDTA                      0.10
Methocel E4M Premium         0.10
Pemulen TR1                  0.30
Isostearic olepal            2.00
Cosbiol                      8.00
多元醇预聚物-2               5.00
Cetiol SN PH                 8.00
对羟基苯甲酸丙酯             0.05
10m/m％氢氧化钠              qs pH 5.5±0.5
纯净水                       qs 100
实施例14：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配 制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                         含量(％m/m)
阿达帕林                     0.10
对羟基苯甲酸甲酯             0.15
Na2EDTA                      0.10
Methocel E4M Premium         0.10
Pemulen TR1                  0.30
Isostearic olepal            2.00
Cosbiol                      8.00
多元醇预聚物-2               7.00
Cetiol SN PH                 8.00
对羟基苯甲酸丙酯             0.05
10m/m％氢氧化钠              qs pH 5.5±0.5
纯净水                   qs 100
实施例15：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配 制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                     含量(％m/m)
阿达帕林                 0.10
对羟基苯甲酸甲酯         0.15
Simulgel 600PHA          1.00
Brij 721                 3.00
Arlacel 165FL            3.00
Na2EDTA                  0.10
对羟基苯甲酸丙酯         0.05
多元醇预聚物-2           3.00
Cosbiol                  5.00
Cetiol SN PH             5.00
10m/m％氢氧化钠          qs pH 5.5±0.5
纯净水                   qs 100
实施例16：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                    含量(％m/m)
阿达帕林                0.10
对羟基苯甲酸甲酯        0.15
Simulgel 600PHA         1.00
Brij 721                3.00
Arlacel 165FL           3.00
Na2EDTA                 0.10
对羟基苯甲酸丙酯        0.05
多元醇预聚物-2          5.00
Cosbiol                 5.00
CetiolSN PH             5.00
10m/m％氢氧化钠          qs pH 5.5±0.5
纯净水                   qs 100
实施例17：含0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配 制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                     含量(％m/m)
阿达帕林                 0.10
对羟基苯甲酸甲酯         0.15
Simulgel 600PHA          1.00
Brij 721                 3.00
Arlacel 165FL            3.00
Na2EDTA                  0.10
对羟基苯甲酸丙酯         0.05
多元醇预聚物-2           7.00
Cosbiol                  5.00
Cetiol SN PH             5.00
10m/m％氢氧化钠          qs pH 5.5±0.5
纯净水                   qs 100
实施例18：含0.3％阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配 制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                     含量(％m/m)
阿达帕林                 0.30
甘油                     7.00
对羟基苯甲酸甲酯         0.20
Na2EDTA                  0.10
Carbopol 981NF           0.15
对羟基苯甲酸丙酯         0.10
Eumulgin B2PH            3.00
Arlacel 165FL            3.00
Speziol C18 Pharma       2.00
Mygliol 812N                7.00
多元醇预聚物-2              3.00
Mirasil CM5                 6.00
Synperonic PE/L44           0.20
丙二醇                      4.00
Simulgel 600PHA             0.80
10m/m％氢氧化钠             qs pH 5.5±0.5
纯净水                      qs 100
实施例19：含0.3％阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜-凝胶类型 的配制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                       含量(％m/m)
阿达帕林                   0.30
Na2EDTA                    0.10
对羟基苯甲酸甲酯           0.20
Xantural 180               0.10
甘油                       5.00
Pemulen TRI                0.35
对羟基苯甲酸丙酯           0.10
Mygliol 812                7.00
多元醇预聚物-2             3.00
Tween 80V Pharma           1.00
Synperonic PE/L44          0.20
丙二醇                     5.00
10m/m％氢氧化钠            qs pH 5.5±0.5
纯净水                     qs 100
实施例20：含0.3％阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜-凝胶类型 的配制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                      含量(％m/m)
阿达帕林                  0.30
Na2EDTA                    0.10
对羟基苯甲酸甲酯           0.20
甘油                       5.00
对羟基苯甲酸丙酯           0.10
Mygliol 812                7.00
多元醇预聚物-2             3.00
Synperonic PE/L44          0.20
丙二醇                     5.00
10m/m％氢氧化钠            2.20
纯净水                     qs 100
实施例21：含0.3％阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜-凝胶类型 的配制剂：
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
成分                       含量(％m/m)
阿达帕林                   0.30
Na2EDTA                    0.10
对羟基苯甲酸甲酯           0.20
Pemulen TR1                0.30
甘油                       5.00
Carbopol 981NF             0.20
对羟基苯甲酸丙酯           0.10
Mygliol 812                7.00
多元醇预聚物-2             3.00
Tween 80V Pharma           1.00
丙二醇                     5.00
Synperonic PE/L44          0.20
10m/m％氢氧化钠            qs pH 5,5±0.5
纯净水                     qs 100
实施例22：含0.1％阿达帕林和3％PP-2的洗液类型的配制剂
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
  成分   含量(％m/m)
  Titriplex III   0.1
  Nipagin M   0.2
  Carbopol 981   0.2
  Phenoxetol   1.0
  Nipasol M   0.1
  Speziol C18Pharma   2.0
  Tefose 1500   5.0
  Miglyol 812N   7.0
  多元醇预聚物-2   3.0
  阿达帕林   0.1
  Synperonic PE/L44   0.2
  丙二醇USP/EP   4.0
  10m/m％氢氧化钠   qs pH 5,5±0.5
  纯净水   qs 100
实施例23：含0.3％阿达帕林和3％PP-2的洗液类型的配制剂
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
  成分   含量(％m/m)
  Titriplex III   0.1
  Nipagin M   0.2
  Carbopol 981   0.2
  Phenoxetol   1.0
  Nipasol M   0.1
  Speziol C18Pharma   2.0
  Tefose 1500   5.0
  Miglyol 812N 7.0
  多元醇预聚物-2   3.0
  阿达帕林   0.3
  Synperonic PE/L44   0.2
  丙二醇USP/EP   4.0
  10m/m％氢氧化钠   qs pH 5,5±0.5
  纯净水   qs 100
在0时刻的特征：
  宏观外表   呈流体的有光泽的白色奶
  T＝24小时的pH   5.4
  微观外表   小球≤2.5-12.5μm阿达帕林以10-25μm的小块很好地分散
  粘度：τ(4s-1)流动阀值Pa·s-1   12
  T0时的分析检验   99.6％
测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下：
Figure A20068003396500341
因此，组合物在化学和物理上是稳定的。
实施例24：含0.3％阿达帕林和3％PP-2的洗液类型的面霜-凝胶 配制剂
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
  成分   含量(％m/m)
  Titriplex III   0.1
  Nipagin M   0.2
  甘油   7.0
  Carbopol 981NF   0.15
  氯化苄铵   0.05
  Nipasol M   0.1
  Eumulgin B2PH   3.0
  Speziol C18Pharma   2.0
  Miglyol 812N   7.0
  多元醇预聚物-2   3.0
  Arlacel 165FL   3.0
  Mirasil CM5   6.0
  Synperonic PE/L44   0.2
  丙二醇USP/EP   4.0
  阿达帕林   0.3
  Simulgel 600   0.8
  10m/m％氢氧化钠   qs pH 5,5±0.5
  纯净水   qs 100
在0时刻的特征：
  宏观外表   有光泽的浓稠的白色奶
  T＝24小时的pH   5.7
  微观外表   小球≤2.5μ最大达10μ阿达帕林以≤25-10μm的小块很好地分散
  粘度：τ(4s-1)Pa·s-1   44
  T0时的分析检验   98.2％
测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下：
Figure A20068003396500361
因此，组合物在物理和化学上是稳定的。
实施例25：含0.3％阿达帕林和3％PP-2的洗液类型的配制剂
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
  成分   含量(％m/m)
  Titriplex III   0.1
  Nipagin M   0.2
  Carbopol 980NF   0.15
  Carbopol 981NF   0.3
  甘油   3.0
  Phenoxetol   1.0
  Nipasol M   0.2
  Glucate SS   1.0
  Glucamate S SE 20   5.0
  Miglyol 812N   6.0
  多元醇预聚物-2   3.0
  Q7-9120硅氧烷聚合物流体20cSt   1.0
  Synperonic PE/L44   0.2
  丙二醇USP/EP   4
  阿达帕林   0.3
  10m/m％氢氧化钠   qs pH 5,5±0.5
  纯净水   qs 100
在0时刻的特征：
  宏观外表   有光泽的白色奶
  T＝24小时的pH   5.4
  微观外表   小球≤2.5μm阿达帕林以2.5-20μm的小球形式分散
  粘度：τ(4s-1)Pa·s-1 37
  T0时的分析检验   102.0％
测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下：
Figure A20068003396500371
Figure A20068003396500381
因此，组合物在化学和物理上是稳定的。
实施例26：含0.3％阿达帕林和3％PP-2的面霜-凝胶类型的配制 剂
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
  成分   含量(％m/m)
  Titriplex III   0.1
  Nipagin M   0.2-
  丙二醇   3.0
  甘油   5.0
  Nipabutyl   0.2
  Nipasol M   0.1
  Miglyol 812N   7.0
  多元醇预聚物-2   3.0
  苯甲醇   1.0
  Synperonic PE/L44   0.2
  丙二醇USP/EP   4.0
  Simulgel 600PHA   2.0
  阿达帕林   0.3
  纯净水   qs 100
在0时刻的特征：
  宏观外表   呈流体的有光泽的白色奶
  T＝24小时的pH   5.2
  微观外表   小球≤2.5-12.5μm阿达帕林以2.5-20μm的小球形式分散
  粘度：τ(4s-1)流动阀值Pa·s-1   18
  T0时的分析检验   98.7
测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下：
Figure A20068003396500391
因此，组合物在物理和化学上是稳定的。
实施例27：含0.3％阿达帕林和3％PP-2的洗液类型的配制剂
根据实施例7中描述的步骤制备配方。
  成分   含量(％m/m)
  Titriplex III   0.1
  Pemulen TR1NF   0.3
  甘油   5.0
  Carbopol 981NF   0.2
  Nipasol M   0.2
  Nipabutyl   0.2
  Miglyol 812N   7.0
  苯甲醇   1
  多元醇预聚物-2   3.0
  Synperonic PE/L44   0.2
  Tween 80V Pharma   1.0
  丙二醇USP/EP   7.0
  阿达帕林   0.3
  10m/m％氢氧化钠   qs pH 5,5±0.5
  纯净水   qs 100
在0时刻的特征：
  宏观外表   凝胶状的有光泽的白色奶
  T＝24小时的pH   5.6
  微观外表   小球≤2.5-7.5μm阿达帕林为2.5-12.5μm的小球
  粘度：τ(4s-1)Pa·s-1   34
  T0时的分析检验   99.4
测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下：
Figure A20068003396500411
因此，组合物在物理和化学上是稳定的。
实施例28：活体内释放-渗透研究
本项研究旨在比较未在含1％PP-2(实施例2的配制剂)的凝胶中配入0.1％(m/m)阿达帕林，未在含3％PP-2(实施例3的配制剂)的凝胶中配入0.1％(m/m)阿达帕林，以及含0.1％阿达帕林的参考凝胶对人皮肤的活体内释放-渗入。
用置于静止状态下16小时的切除的人皮肤进行了吸收研究。使用了3个由妇女(68岁)获得的皮肤样品。对1cm2面积的皮肤涂抹10mg的每种试剂(10μg的阿达帕林)。研究结束时，用HPLC法并用荧光检测器评价了在不同时间收集的阿达帕林在流体馏分中和残余在皮肤内的浓度(基于确认的方法。定量极限：1ng·ml-1)。
实验结果总结在下表中：
 含0.1％阿达帕林的参考凝胶  实施例2的配制剂   实施例3的配制剂
 在表皮+角质层中吸收的剂量 0.11μg 0.10μg 0.21μg
 在真皮中吸收的剂量  0.013μg  0.003μg   0.009μg
 表皮/真皮比率  9  33   23
这些结果表明，不论测试的是哪种配方，阿达帕林主要是分布在表皮中(包括角质层)，在真皮中的量较少。实施例2和3的配制剂的表皮/真皮比率显著高于含0.1％阿达帕林的参考凝胶的表皮/真皮比率。这些结果表明，按本发明在配制剂中配入PP-2而使阿达帕林主要存在于角质层和真皮上层，从而显著改善了阿达帕林在皮肤中的分布。因此，该例证明了本发明配制剂的“贮藏所效应”。
实施例29：在BALB/c鼠上的耐受性研究
本研究旨在比较在BALB/c鼠耳朵皮肤上分别重复局部施用6天含0.1％阿达帕林的参考凝胶以及含有各种浓度的聚氨酯聚合物及其安慰剂的三种凝胶形式的0.1％阿达帕林配制剂后比较它们的刺激性的研究结果。
将BALB/c鼠分成10组(约8周大的雌性鼠)，对其耳朵内一面上每日局部施用1次(20μl)测试产品，并连续施用6天。测试产品为：
第1组：丙酮(对照载体)
第2组：安慰剂参考凝胶(对照载体)
第3组：实施例2(1％PP-2)的安慰剂配制剂(不含0.1％阿达帕林)(对照载体)
第4组：实施例3(3％PP-2)的安慰剂配制剂(不含0.1％阿达帕林)(对照载体)
第5组：实施例4(10％PP-2)的安慰剂配制剂(不含0.1％阿达帕林)(对照载体)
第6组：含0.1％阿达帕林的参考凝胶
第7组：实施例2的配制剂(1％PP-2)
第8组：实施例3的配制剂(3％PP-2)
第9组：实施例4的安慰剂配制剂(10％PP-2)
第10组：丙酮+0.1％(m/m)阿达帕林
评价通过Oditest法测量耳朵厚度以及临床观察第2天到第19天的动物来进行。
结果在下表和图1-4中给出，其中：
-图1示出了在第2天到第19天之间平均鼠耳厚度的动力学，图中曲线对应以下各种测试产品：
·丙酮(曲线(1A))
·安慰剂参考凝胶(曲线(1B))
实施例2(1％PP-2)的安慰剂(曲线(IC))
实施例3(3％PP-2)的安慰剂(曲线(1D))
实施例4(10％PP-2)的安慰剂(曲线(1E))
这些安慰剂动力学表明使用的各种安慰剂配制剂无刺激，与丙酮作用类似。
-图2示出了在第2天到第19天之间平均鼠耳厚度的动力学，图中曲线对应以下各种测试产品：
·丙酮(曲线(2A))
·丙酮+0.1％阿达帕林(曲线(2B))
·安慰剂参考凝胶(曲线(2C))
·含0.1％阿达帕林的参考凝胶(曲线(2D))
·实施例2(1％PP-2)的安慰剂(曲线(2E))
·实施例2(1％PP-2)(曲线(2F))
这些动力学表明含0.1％阿达帕林的参考凝胶从第6天开始出现刺激，与其安慰剂(安慰剂参考凝胶)相比，曲线下面积增加了31％。类似的，产品丙酮+0.1％阿达帕林也产生刺激，与其安慰剂(丙酮)相比，曲线下面积增加了30％。出乎意料的是，根据实施例2(1％PP-2)的配制剂的刺激性仅为含0.1％阿达帕林的参考凝胶的一半，并与其安慰剂(安慰剂实施例2(1％PP-2))相比，曲线下面积仅增加了15％。
-图3示出了在第2天到第19天之间平均鼠耳厚度的动力学，图中曲线对应以下各种测试产品：
·丙酮(曲线(3A))
·丙酮+0.1％阿达帕林(曲线(3B))
·安慰剂参考凝胶(曲线(3C))
·含0.1％阿达帕林的参考凝胶(曲线(3D))
·实施例3(3％PP-2)的安慰剂(曲线(3E))
·实施例3(3％PP-2)(曲线(3F))
这些动力学也出乎意料地表明根据实施例3的配制剂的刺激性也小于含0.1％阿达帕林的参考凝胶。根据实施例3的配制剂(3％PP-2)与其安慰剂(安慰剂实施例3(3％PP-2))相比，曲线下面积也仅增加了19％。
-图4示出了在第2天到第19天之间平均鼠耳厚度的动力学，图中曲线对应以下各种测试产品：
·丙酮(曲线(4A))
·丙酮+0.1％阿达帕林(曲线(4B))
·安慰剂参考凝胶(曲线(4C))
·含0.1％阿达帕林的参考凝胶(曲线(4D))
·实施例4(10％PP-2)的安慰剂(曲线(4E))
·实施例4(10％PP-2)(曲线(4F))
这些动力学表明根据实施例4的配制剂的刺激性小于含0.1％阿达帕林的参考凝胶。类似地，根据实施例3的配制剂(3％PP-2)与其安慰剂(安慰剂实施例4(3％PP-2))相比，曲线下面积仅增加了22％。
比较上面实施例2-4中分别描述的各种配制剂的动力学可看出这三种配制剂具有非常相似的动力学。因此不太可能将它们区别开来。出乎意料的是，这三种配制剂均比含0.1％阿达帕林的参考凝胶和在丙酮中的0.1％(m/m)阿达帕林的刺激性小。
耳朵厚度动力学的曲线下面积(AUC)的结果总结表
Figure A20068003396500451
研究结果表明，在第1天到第19天向BALB/c鼠耳朵重复局部施用20μl的测试产品后：
-测试安慰剂(分别为“安慰剂参考凝胶”，“实施例2的安慰剂”，“实施例3的安慰剂”，和“实施例4的安慰剂”)无刺激并显示出完全可重合的动力学；
-实施例2，3，4中描述的测试配制剂与它们的安慰剂相比分别使耳朵厚度增加了15％，19％和22％。它们均比“含0.1％阿达帕林的参考凝胶”刺激性更小，且相互之间很难区别。
该例证明了根据本发明的配制剂显示出比“含0.1％阿达帕林的参考凝胶”更好的活体内耐受性。
下表比较了含0.1％阿达帕林的各种配制剂和未处理的安慰剂，从而证明聚氨酯聚合物对耐受性的影响。
Figure A20068003396500461
因此不管聚氨酯聚合物1的含量是3％或10％，配制剂均比无聚氨酯聚合物存在时的耐受性提高了2倍。
实施例30：在Rhino鼠上的消除黑头粉刺的活性的研究
本研究旨在RHINO FVB/N RJ-hrrh鼠(Rhino)背部皮肤上分别重复局部施用18天含0.1％阿达帕林的参考凝胶以及含有各种浓度的聚氨酯聚合物及其安慰剂的两种凝胶形式的0.1％阿达帕林配制剂后评价它们的消除黑头粉刺的活性的研究结果。
将Rhino鼠分成7组(约7周大的鼠)，对其背部皮肤每日局部施用1次(50μl)测试产品，并连续施用18天。测试产品为：
第1组：丙酮(对照载体)
第2组：实施例3(3％PP-2)的安慰剂配制剂(不含0.1％阿达帕林)(对照载体)
第3组：丙酮+0.01％(m/m)2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正对照)
第4组：丙酮+0.1％(m/m)阿达帕林
第5组：含0.1％阿达帕林的参考凝胶
第6组：实施例2的配制剂(1％PP-2)
第7组：实施例3的配制剂(3％PP-2)
通过临床观察背部表皮，依据以下观察参数评价耐受性：水肿，红斑和鳞片，一周3次，19天。
通过测试在第4，11和19天的经皮水分流失(TWL)，测量表皮厚度，计数黑头粉刺的数目/cm，以及在第4，11和19天对动物称重来评价消除黑头粉刺的活性。
图5示出了用于评价在第1天和第19天之间各种测试产品耐受性的曲线下面积的结果：
·丙酮(对照载体)(曲线(5A))
实施例3的配制剂(3％PP-2)，无0.1％阿达帕林(对照载体)(曲线(5B))
丙酮+0.01％(m/m)2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正对照)(曲线(5C))
丙酮+0.1％(m/m)阿达帕林(曲线(5D))
·含0.1％阿达帕林的参考凝胶(曲线(5E))
·实施例2的配制剂(1％PP-2)(曲线(5F))
·实施例3的配制剂(3％PP-2)(曲线(5G))
本研究结果显示，根据权利要求2和3的配制剂比含0.1％阿达帕林的参考凝胶的刺激性更新。这些根据实施例2(1％PP-2)和3(3％PP-2)的配制剂相对于含0.1％阿达帕林的参考凝胶，显示出分别为45％和22％的曲线下面积的有效减少。
图6示出了用各种测试产品进行局部治疗第18天后的经皮水分流失(TWL)的曲线下面积(AUC)的结果：
·丙酮(对照载体)(曲线(6A))
实施例3的配制剂(3％PP-2)，无0.1％阿达帕林(对照载体)(曲线(6B))
丙酮+0.01％(m/m)2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正对照)(曲线(6C))
丙酮+0.1％(m/m)阿达帕林(曲线(6D))
·含0.1％阿达帕林的参考凝胶(曲线(6E))
·实施例2的配制剂(1％PP-2)(曲线(6F))
·实施例3的配制剂(3％PP-2)(曲线(6G))
TWL通过测量在皮肤表面以上10mm厚的层中建立的水蒸气梯度来对皮肤屏障中的损害进行定量。
该项研究的结果表明，本发明实施例2和3的配制剂分别增加了TWL129％和118％。这些数值显著低于在丙酮+0.01％(m/m)2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(332％)和丙酮+0.1％(m/m)阿达帕林(299％)配制剂中的增加，且小于在含0.1％阿达帕林的参考凝胶(152％)配制剂中的TWL增加。因此，图6示出了根据本发明的配制剂提供了比0.1％阿达帕林的参考凝胶更好的对皮肤屏障的保护。
图7示出了用各种测试产品进行18天局部治疗后表皮厚度的测量结果：
·丙酮(对照载体)(曲线(7A))
实施例3的配制剂(3％PP-2)，无0.1％阿达帕林(对照载体)(曲线(7B))
丙酮+0.01％(m/m)2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正对照)(曲线(7C))
·丙酮+0.1％(m/m)阿达帕林(曲线(7D))
·含0.1％阿达帕林的参考凝胶(曲线(7E))
·实施例2的配制剂(1％PP-2)(曲线(7F))
·实施例3的配制剂(3％PP-2)(曲线(7G))
该项研究结果表明，在所有含阿达帕林的配制剂中均观察到了相同的表皮厚度的增加。
图8示出了用各种测试产品进行18天局部治疗后Rhino鼠背部每厘米(cm)的黑头粉刺数目：
·丙酮(对照载体)(曲线(8A))
实施例3的配制剂(3％PP-2)，无0.1％阿达帕林(对照载体)(曲线(8B))
丙酮+0.01％(m/m)2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正对照)(曲线(8C))
丙酮+0.1％(m/m)阿达帕林(曲线(8D))
·含0.1％阿达帕林的参考凝胶(曲线(8E))
·实施例2的配制剂(1％PP-2)(曲线(8F))
·实施例3的配制剂(3％PP-2)(曲线(8G))
该项研究表明，用安慰剂(丙酮或无0.1％阿达帕林的实施例3的配制剂(3％PP-2))治疗的皮肤显示出类似的每厘米数目较多的在58和60之间的黑头粉刺。另一方面，用含有有效成分阿达帕林(丙酮+0.1％(m/m)阿达帕林，含0.1％阿达帕林的参考凝胶，实施例2和3的配制剂)的配制剂治疗的皮肤显示出形成对比的每厘米数目较多的在25和27之间的黑头粉刺。由图8看出，本发明的配制剂与含0.1％阿达帕林的参考凝胶相比具有消除黑头粉刺的活性。
下表示出了研究中7组鼠在第19天和第1天之间的重量变化：
Figure A20068003396500501
改性研究结果表明，局部施用18天后，动物未显示出任何的减重。并且，上表还表明在用对照治疗的动物和用各种阿达帕林配制剂治疗的动物之间没有显著区别。
该实施例以及后面的研究证明了本发明的配制剂比含0.1％阿达帕林的参考凝胶显示出更佳的活体内耐受性，从事还具有与含0.1％阿达帕林的参考凝胶等同的消除黑头粉刺的活性。
实施例31：活体内释放-渗透研究
本项研究旨在比较未在含3％PP-2(实施例23的配制剂)的洗液中配入0.3％(m/m)阿达帕林，未在含3％PP-2(实施例25的配制剂)的洗液中配入0.3％(m/m)阿达帕林，以及含0.1％阿达帕林的参考凝胶对人皮肤的活体内释放-渗入。
用置于静止状态下16小时的切除的人皮肤进行了吸附研究。使用了3个由妇女(68岁)获得的皮肤样品。对1cm2面积的皮肤涂抹30mg的每种试剂(30μg的阿达帕林)。研究结束时，用HPLC法并用荧光检测器评价了在不同时间收集的阿达帕林在流体馏分中和残余在皮肤内的浓度(基于确认的方法。定量极限：1ng·ml-1)。
实验结果总结在下表中：
  参考0.1％阿达帕林凝胶   配制剂实施例23   配制剂实施例25
  在角质层中吸收的剂量   0,14μg   0,39μg   0,41μg
  在表皮中吸收的剂量   0,05μg   0,08μg   0,10μg
在真皮中吸收的剂量 0,004μg   0,005μg 0,01μg
  在表皮+角质层+真皮中吸收的剂量 0,194μg 0,47μg 0,52μg
这些结果表明在经测试的本发明配制剂中，阿达帕林主要分布在角质层中。这些结果表明，在本发明配制剂中PP-2的存在不会影响有效成分的渗透。

Claims (27)

1.一种组合物，其含有在生理学上可接受的介质中的至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式，所述组合物不含有任何锯棕榈子萃取物。
2.权利要求1的组合物，其特征在于萘甲酸衍生物是具有式(I)结构的化合物：
Figure A20068003396500021
其中R表示氢原子，羟基基团，含有1-4个碳原子的支链或无支链的烷基基团，含有1-10个碳原子的烷氧基基团，或脂环族基团。
3.权利要求1或2的组合物，其特征在于萘甲酸衍生物的浓度为组合物总重量的0.001％-10％重量之间，优选在0.01％-5％重量之间，更优选在0.05％-2％重量之间。
4.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于萘甲酸衍生物选自6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸以及6-[3-(1-金刚烷基)-6-己氧基苯基]-2-萘甲酸。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其特征在于萘甲酸衍生物是6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。
6.权利要求5的组合物，其特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的浓度为组合物总重量的约0.1％重量。
7.权利要求5的组合物，其特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的浓度为组合物总重量的约0.3％重量。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其特征在于萘甲酸衍生物是唯一存在的有效成分。
9.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于聚氨酯聚合物类型的化合物是选自2型多元醇预聚物，14型多元醇预聚物，以及15型多元醇预聚物中的一种或它们的混合物。
10.权利要求9的组合物，其特征在于聚氨酯聚合物类型的化合物是2型多元醇预聚物。
11.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于聚氨酯聚合物类型的化合物的浓度为组合物总重量的0.5％-20％重量，优选为1％-10％重量。
12.权利要求11的组合物，其特征在于聚氨酯聚合物类型的化合物的浓度为组合物总重量的1％，3％，7％或10％重量，优选为小于或等于7％。
13.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于其是水性，水-醇性或油性分散液，洗液类型的分散液，水性，无水的或亲脂性凝胶，将脂肪相分散在水相中或反之而获得的与奶类似的液体或半液体型乳化剂，或与面霜，凝胶、面霜-凝胶或润发油类型类似的柔软的，半液体的，或固体的悬浮液或乳液，或者是离子和/或非离子类型的微乳液，微胶囊，微粒或小泡状分散液。
14.权利要求13的组合物，其特征在于其为凝胶形式。
15.权利要求13的组合物，其特征在于其为面霜形式。
16.权利要求13的组合物，其特征在于其为洗液形式。
17.权利要求13的组合物，其特征在于其为面霜-凝胶形式。
18.权利要求14的组合物，其特征在于其在水中含有：
-0.1％-0.3％的萘甲酸衍生物；
-1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；
-0.1％-3％的胶凝剂；
-0.01％-1.5％的螯合剂；
-1％-10％的润湿剂；以及
-0.01％-3％的防腐剂。
19.权利要求15-17中任一项的组合物，其特征在于其在水中含有：
-0.1％-0.3％的萘甲酸衍生物；
-1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；
-0.1％-3％的胶凝剂或悬浮剂；
-0.01％-1.5％的螯合剂；
-1％-10％的润湿剂；
-0.1％-20％的润肤剂；
-0.1％-30％的脂肪相；
-0.01％-3％的防腐剂；
-0-10％的乳化剂。
20.权利要求19的组合物，其特征在于其在水中含有：
-0.1％萘甲酸衍生物；
-3％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物，优选为2型多元醇预聚物；
-0.2％的胶凝剂或悬浮剂；
-0.1％的螯合剂；
-2％-6％，优选为4％的润湿剂；
-0.1％-20％的润肤剂；
-7％的脂肪相；
-1％-1.5％的防腐剂；
-4％-6％的乳化剂。
21.作为药剂的前述权利要求中任一项的组合物。
22.权利要求1-20中任一项的组合物的制备方法，其特征在于该方法包括混合含有至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的生理学上可接受的载体的步骤，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式。
23.权利要求22的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a)使萘甲酸衍生物与至少一种润湿剂，至少一种螯合剂，至少一种胶凝剂，任选的亲水性乳化剂和润肤剂在水中混合，直至所述萘甲酸衍生物完全分散，以获得水性活性相；
b)为产生乳化，任选地使至少亲脂性乳化剂，油和/或固体脂肪物质与防腐剂混合，以获得脂肪相；
c)任选地将在b)中获得的脂肪相引入a)中获得的水性活性相，以获得乳液；
d)如果需要，将胶凝剂中和剂引入在c)中获得的乳液或引入在a)中获得的水相，以获得期望的pH，并加入余量的水；聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物根据它的亲脂性或亲水性性质而定引入到在a)中获得的水性活性相或在b)中获得的脂肪相或在步骤d)中。
24.权利要求22或23的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
步骤(a)：水性活性相的制备：
用反絮凝离心机向烧杯中在搅拌下引入纯净水，萘甲酸衍生物，在制备水包油乳液情况下的任选的亲水性乳化剂，润肤剂，润湿剂，螯合剂和胶凝剂；
在不加热下搅拌混合物直至完全分散；
当混合物变均匀后，在水浴中使水相温度达到60℃，并引入防腐剂对羟基苯甲酸甲酯；
选择步骤(b)：脂肪相的制备：
用反絮凝离心机向另一个烧杯中在搅拌下引入亲脂性乳化剂，油性化合物以及防腐剂；
在水浴中使混合物温度达到60℃，如果需要，在匀化后向组合物中引入挥发性硅氧烷聚合物；
选择步骤(c)：乳化：
在60℃下用反絮凝离心机边搅拌边逐渐地将脂肪相引入到水相中，以进行乳化；
持续加热5分钟，然后使产品逐渐冷却；
根据粘度调节搅拌；
步骤d：中和：
如果需要，在40℃下引入胶凝剂中和剂，使pH达到5.5±0.5；
再次检测pH，并用水补充体积；
产品经匀化后包装；
根据其亲脂性或亲水性性质，在步骤a)或步骤b)或步骤d)期间引入聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。
25.权利要求1-20任一项的组合物在制备用于治疗和/或预防与细胞分化和繁殖有关的角化异常相关的皮肤疾病，特别是用于治疗单纯痤疮，黑头粉刺状痤疮，丘疹脓疱型痤疮，丘疹黑头粉刺型痤疮，节囊肿性痤疮，聚合性痤疮，颈背的瘢痕瘤痤疮，复发性栗粒状痤疮，坏死性痤疮，新生儿痤疮，职业性痤疮，玫瑰痤疮，老年痤疮，日晒痤疮和与药物有关的痤疮的药物组合物中的应用。
26.权利要求1-20任一项的组合物在制备用于预防和治疗单纯痤疮的药物组合物中的应用。
27.权利要求1-20任一项的组合物在对容易发生痤疮皮肤的治疗，对皮肤或头发油腻外观的抵制，对保护不受有害阳光损害或对油腻皮肤的生理学治疗，或对由阳光引起的老化或随年纪老化的抵制中的美容应用。
CNA2006800339654A 2005-09-16 2006-09-15 含有至少一种萘甲酸衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用 Pending CN101262862A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0509493 2005-09-16
FR0509493A FR2890861B1 (fr) 2005-09-16 2005-09-16 Compositions comprenant au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethanes ou des derives de celui-ci, leurs procede de preparation, et leur utilisation
US60/725,279 2005-10-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410147828.XA Division CN104013540A (zh) 2005-09-16 2006-09-15 含有萘甲酸衍生物和聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101262862A true CN101262862A (zh) 2008-09-10

Family

ID=36337580

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800339654A Pending CN101262862A (zh) 2005-09-16 2006-09-15 含有至少一种萘甲酸衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用
CN201410147828.XA Pending CN104013540A (zh) 2005-09-16 2006-09-15 含有萘甲酸衍生物和聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410147828.XA Pending CN104013540A (zh) 2005-09-16 2006-09-15 含有萘甲酸衍生物和聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用

Country Status (6)

Country Link
US (3) US7998467B2 (zh)
KR (1) KR101358490B1 (zh)
CN (2) CN101262862A (zh)
AR (1) AR057866A1 (zh)
BR (1) BRPI0617045B8 (zh)
FR (1) FR2890861B1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2890861B1 (fr) * 2005-09-16 2010-05-28 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethanes ou des derives de celui-ci, leurs procede de preparation, et leur utilisation
FR2909000B1 (fr) 2006-11-28 2009-02-06 Galderma Res & Dev S N C Snc Compositions comprenant du peroxyde de benzoyle, au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethane ou des derives de celui-ci, et leurs utilisations.
WO2010093873A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Incept, Llc Drug delivery through hydrogel plugs
US20100261795A1 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Pierre Fabre Dermocosmetique Usa Antiacneic compositions
FR2944207B1 (fr) * 2009-04-09 2011-05-06 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un complexe compose d'un derive d'acide naphtoique et d'au moins une cyclodestrine et leurs utilisations
WO2014164617A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 Avon Products, Inc Cosmetic use of napthoic acid derivatives
US9820920B2 (en) * 2014-09-30 2017-11-21 L'oreal High UV protection alcohol-free emulsion system, that is clear on application
CN108504078B (zh) * 2017-02-28 2022-04-19 科思创聚合物（中国）有限公司 一种组合物及其制备方法和应用
US9987239B1 (en) 2017-03-14 2018-06-05 Rey Ventures, LLC Pharmaceutical retinoid preparation for topical use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66710B1 (en) * 1987-07-16 1996-01-24 Univ California Compositions for enhancing the cutaneous penetration of pharmacologically active agents
JPH061851A (ja) * 1992-06-19 1994-01-11 Toyo Ink Mfg Co Ltd 顔料組成物および水性顔料分散体
US6358541B1 (en) * 2000-05-03 2002-03-19 David S. Goodman Topical preparation for the treatment of hair loss
US7820186B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Galderma Research & Development Gel composition for once-daily treatment of common acne comprising a combination of benzoyl peroxide and adapalene and/or adapalene salt
EP1532974B1 (en) * 2002-03-12 2008-12-17 Galderma Research & Development Composition comprising 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid for the treatment of dermatological disorders
FR2890861B1 (fr) * 2005-09-16 2010-05-28 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethanes ou des derives de celui-ci, leurs procede de preparation, et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080050579A (ko) 2008-06-09
FR2890861B1 (fr) 2010-05-28
FR2890861A1 (fr) 2007-03-23
AR057866A1 (es) 2007-12-26
US7998467B2 (en) 2011-08-16
US20080253986A1 (en) 2008-10-16
CN104013540A (zh) 2014-09-03
US8435502B2 (en) 2013-05-07
US8709392B2 (en) 2014-04-29
BRPI0617045A2 (pt) 2011-07-12
US20130245123A1 (en) 2013-09-19
BRPI0617045B8 (pt) 2021-05-25
US20110256078A1 (en) 2011-10-20
KR101358490B1 (ko) 2014-02-06
BRPI0617045B1 (pt) 2020-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101262862A (zh) 含有至少一种萘甲酸衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物，其制备方法和应用
US10821075B1 (en) Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface
JP5074401B2 (ja) 少なくとも１つのナフトエ酸誘導体および少なくとも１つのポリウレタンポリマータイプの化合物またはその誘導体を含む組成物、その調製方法、およびその使用
RU2429815C2 (ru) Безводная многофазная гелевая система
US8128947B2 (en) Surfactant-free dispersions, compositions, and use in topical formulations
US8568704B2 (en) Dermatological/pharmaceutical compositions comprising benzoyl peroxide, at least one naphthoic acid compound and at least one polyurethane polymer
CN103142460A (zh) 含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途
JP2003523373A (ja) ゲル化された水性化粧品組成物
CN101631594A (zh) 包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳液
US20090191245A1 (en) Reduced-irritant dermatological compositions comprising at least one naphthoic acid compound and benzoyl peroxide and treatment of keratinization disorders therewith
US20150342920A1 (en) Dermatological compositions comprising at least one retinoid compound, an anti-irritant compound and benzoyl peroxide
US8937098B2 (en) Dermatological compositions comprising at least one naphthoic acid compound and at least one film-forming agent and treatment of keratinization disorders therewith
US9132291B2 (en) Water-in-oil emulsion compositions containing gellan gum for topical delivery of active ingredients to the skin or mucosa
CA2906800A1 (en) Topical compositions for reducing the effects of aging

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20080910