CN101262859A - 诊断和治疗用共轭芳香族化合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭示化合物、组合物和使用所述化合物和组合物治疗包括癌前和癌症病况的过度增生性病况的方法。在一个实施例中，所述化合物包括可以在所述方法中用作能够与免疫***相互作用从而监测或刺激免疫功能的偶联剂的共振调节化合物。所述共振调节剂具有固有的电磁特性，而将免疫细胞吸引到已施用所述共振调节剂的目标区域。所述目标区域的电磁特性(诸如电压振幅)在存在所述共振调节剂的情况下将变化，并且充当免疫功能的指示剂。还可以将外部刺激物(诸如，所施加的电磁场)施加到所述共振调节剂以增强其免疫刺激和引诱剂特性。本文还揭示共振调节剂的特定实例，并且这些物质一般具有共振分子内偶极矩，能够与生物环境静电相互作用。在某些实例中，所述化合物聚集在治疗作用的部位处以增强其治疗活性。在其它实例中，所述化合物将刺激血小板的产生。

Description

诊断和治疗用共轭芳香族化合物
政府支持声明
美国政府可以享有本发明的某些权利。与本发明研发有关的部分工作是根据美国癌症学会(National Cancer Institute)许可号R43CA89772-01进行的。
相关申请案的交叉参考
本申请案主张先前于2005年5月4日申请的美国临时申请案第60/678,089号的权益，所述申请案全部并入本文用作参考。
技术领域
本发明涉及例如在诊断和/或治疗感染性和肿瘤性疾病的过程中监测和改变免疫功能的方法。本发明还揭示治疗诸如与感染性病原体和/或发炎相关的过度增生性病变等病变的方法。
背景技术
免疫疗法涉及调节个体的免疫反应以改善保持健康的先天性能力。人们已经认识到，电磁场与生物功能(诸如免疫功能)之间存在关联。举例来说，美国专利第4,670,386号中揭示，通过将肿瘤细胞暴露于高频电磁辐射从而使癌细胞中偶极分子组分的极性产生周期性、快速交替改变来诱导强抗原性肿瘤特异性抗原的表达。然而，极高频辐射的缺点之一在于，其将引起对生物组织产生不合需要且潜在有害的加热。
电磁辐射与免疫功能之间的关系还于美国专利第6,038,478号中得以描述，所述专利中揭示，可以通过将电极施加到所需位置并且用足够的电流刺激组织以吸引淋巴细胞来将淋巴细胞吸引到所需的位置处。美国专利公开案2002/0072646中还揭示，可使用低能交变电流磁场来诱导免疫反应。类似地，WO 02/062418中曾揭示，可以通过将个体暴露于磁场或角度调节过的极高频电磁场来增强免疫功能。
如The Biomedical Engineering Handbook(CRC Press 1995)第50章中所述，生物***经常具有与其相关的电活性。这一活性可以是恒定直流(direct current，DC)电场、恒定载荷粒子或电流流量，或与某种时间依赖性或生化现象相关的时变电场或电流。生物电现象与离子或带电分子在生物结构中的分布和由特定过程引起的这一分布的改变相关。
已将电磁生物阻抗测量用于诊断目的。举例来说，WO 01/076475中已揭示使用交变磁场在生物组织中诱导电涡流。还使用振荡器电路在线圈毗邻的目标组织中产生电流。由于所得电压的振幅与组织的导电性成正比，故将生物阻抗改变用于检测与肿瘤(诸如***肿瘤)相关的组织改变。WO 01/67098中揭示了用于区别组织类型的另一种组织阻抗测量装置。这两个PCT公开案(WO 01/076475和WO 01/67098)的公开内容都并入本文用作参考。
电磁场对生物有机体和其细胞组分的影响也曾有所了解。然而，难以对这种相互关系加以利用，并且仍需要将免疫***与电磁辐射外部调节源更加有效地偶联。
蛋白磷酸酶是由至少两个单独且不同的家族构成：蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。人类蛋白酪氨酸磷酸酶(人PTP)是存在于所有真核生物中的多样性蛋白大家族。各PTP均由至少一个保守结构域构成，所述结构域具有11个残基长的序列基序，含有已知对催化活性至关重要的半胱氨酸和精氨酸残基。PTP序列与丝氨酸或苏氨酸、酸性或碱性磷酸酶并无类似性。PTP家族内的结构多样性主要是由与催化结构域的NH2-或COOH-末端连接的非催化序列的多样性引起。有许多涉及胞内磷代谢(phosphate metabolism)的PTP和结构域。胞外区段的多样性可能反映PTP所暴露并且催化磷酸转移(phosphate transfer)的配体的多样性。
一般将PTP分成两个亚类。第一亚类是由含有单一保守催化性磷酸酶结构域的低分子量胞内酶构成。所有已知的胞内型PTP都含有单一保守催化性磷酸酶结构域。第一类PTP的实例包括胎盘PTP 1B、T细胞PTP、大鼠脑PTP、神经元磷酸酶(neuronalphosphatase；STEP)和含有与细胞骨架蛋白同源的区域的细胞磷酸酶。
第二PTP亚类包含高分子量受体连接PTP，也称为R-PTP。R-PTP一般包括胞内催化区、单一跨膜区段和推定的配体结合胞外结构域。与高度同源的R-PTP的胞内催化区相比，R-PTP中推定的配体结合胞外“受体”结构域的结构和尺寸相差甚大。所有R-PTP都具有串联重复的催化性磷酸酶同源结构域，但称为HPTPβ的R-PTP显著不同，仅具有一个催化性磷酸酶结构域(Tsai等人，J.Biol.Chem.266(16)：10534-10543(1991))。
R-PTP的一个实例为白细胞共同抗原(leukocyte common antigen；LCA)(Ralph，S.J.，EMBO J.6：1251-1257(1987))。LCA是一个在所有白细胞和其造血祖细胞表面上表达的高分子量糖蛋白家族。对来自数个物种的LCA序列检测到了显著的类似性程度(Charbonneau等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：7182-7186(1988))。LCA在文献中具有不同的名称，包括T200、用于B细胞形式的B220、小鼠的同种异型标记Ly-5和最近提出的CD45(Cobbold等人，Leucocyte Typing III，A.J.McMichael等人编，第788-803页(1987))。据悉，CD45对于T细胞活化起着关键作用。这些研究在Weiss A.，Ann.Rev.Genet.25：487-510(1991)中作了评述。
R-PTP的另一个实例是白细胞共同抗原相关分子(LAR)(Streuli等人，J.Exp.Med.168：1523-1530(1988))。此外，已公开的申请案W092/01050中揭示了人R-PTP-α、β和γ，并且报导了在这三种R-PTP和此蛋白家族其它成员的保守结构域中所发现的结构同源性的性质。
胞外PTP与表面识别和白细胞粘附分子表面识别相关。PTP不仅与人类细胞关联，而且还存在于原核生物和病毒以及细菌中。在病原菌耶尔森菌(Yersinia)(腺鼠疫的致病因子)中，Yop2b酪氨酸特异性PTP是重要的毒力决定因子(virulence determinant)。
多项研究都已经证实PTP在生理过程中的重要性。据悉，T和B淋巴细胞、粒细胞和巨噬细胞的表型缺陷和增生行为是癌症和自体免疫疾病发展的关键问题。
发明内容
本文揭示化合物、组合物和使用所述化合物和组合物调节、尤其刺激对(例如)癌症治疗有益的免疫反应的方法。在一个实施例中，所述化合物具有下式：
Figure A20068002075100261
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100262
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与R4一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；且
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环。
在一个实施例中，所述化合物经生物分子衍生化，所述生物分子例如为碳水化合物、氨基酸、肽、脂肪酸、核苷或核酸。一方面，使用所述衍生化反应增强化合物的溶解性和/或使化合物靶向特定组织、细胞或受体。在一个实施例中，如关于上述通式所述，视情况经取代的苯基包含所述生物分子。
在一个实施例中，所述化合物为有效刺激治疗反应的共振调节剂。因此，本文揭示一种通过向需要治疗(诸如免疫刺激)的个体投与治疗有效量的共振调节化合物来刺激治疗反应(诸如免疫反应)的方法，所述共振调节化合物具有共振分子内偶极矩(或电子密度)从而使其能够与生物环境相互作用。所述化合物的投与可以采用多种形式，包括(但不限于)局部施用于目标区域、将颗粒***皮肤、放入患病器官中和吸入。共振调节化合物能够刺激免疫反应，部分特征在于，免疫细胞(诸如淋巴细胞)渗透到邻近所述共振调节化合物的目标区域中。随着免疫细胞进入目标区域，所述目标区域的电磁特性也会改变，并且可以对这些电磁变化进行检测(例如通过由共振调节剂所提供的电磁信号来检测)以测量个体免疫反应的适合性(adequacy)。例如通过缺乏预期免疫细胞聚集和所采用的适当治疗性或预防性干预，可以以此方式迅速检测免疫反应缺乏。一种所述干预是将共振调节化合物暴露于外部电磁刺激，从而在目标区域局部增强免疫反应且于整个身体远端增强免疫反应。所述电磁刺激的实例为在整个电位上流过化合物的电流、感应磁场或施加于化合物的辐射能(诸如，激光能)。
共振调节化合物的特定实例包括芳基化合物，尤其具有经吸电子基团取代的芳基的化合物。在一个实施例中，共振调节化合物具有上文所述的通式。
在某些实施例中，所述化合物包括例如具有上式的化合物；其中n为0，诸如下式化合物：
其中，R7和R8独立地为-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R6、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6；
各R5独立地为H、低碳烷基、碳水化合物、脂肪酸、氨基酸、肽、核苷或核酸；R6为低碳烷基或C-糖苷；且Ar、X和Y如上文所述。
在另一实施例中，X表示一键结。X表示一键结的示范性结构包括
Figure A20068002075100282
当n＝0时，所述化合物的示范性实施例是由下式表示：
Figure A20068002075100283
其中Ar、Y、R7和R8如上文所定义。
在一个实施例中，所述化合物具有下式：
Figure A20068002075100291
其中G表示-CH2-、-C(O)-、-N-、-、-O-或-S-；n为0或1；且Y′、Q、Y、X、Ar、R7和R8如上文所述。
本文所揭示的其它化合物包括具有下式的化合物：
Figure A20068002075100292
其中，R5为H、-OR6、-SR6、-SO2N(R6)2、-SO2CN、-SO2R7、-SO2N3、N3、-CN、-N(R6)C(O)R7或-R7；
R1和R6独立地为H或低碳烷基；
R2和R7独立地为低碳烷基；且Ar为如上文所述的芳基。
本文所述化合物的特定实施例包括芳基腙。其它实例包括芳基硝基腙，诸如苯腙，诸如多芳基单硝基苯腙或二硝基苯腙，例如
Figure A20068002075100293
Figure A20068002075100301
其中R1为氢、羟基、羟基苯基(诸如2-或4-羟基苯基)、乙酸基、磷酸基、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸基、甲磺酸基、磷酸基、琥珀酸基；
R2为未经取代的(C6H5)或经取代苯基，诸如C6H4OH、C6H4N3、C6H4CN、4-HO-C6H4-C6H4、C6H4OPO2OH、C6H4OSO2H、C6H4NH2、C6H4NHMe2、C6H4OSO2Me、C6H4OCO(CH2)xCO2H或C6H5Cl；
Ar为硝基苯基，诸如C6H3-2，4(NO2)2、C6H4-4(NO2)、C6H4-3(NO2)或C6H3-2，4(NO2)2；
R3＝-O-、-S-、-CH2、-N-、-、-CHA-和-CHOA-；其中A＝芳基、酯、酰胺、脂质、碳水化合物或肽；
Y＝H、(CH)xCH3(x＝0-12)、-S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸基或酰胺；且
Z＝H、(CH)xCH3(x＝0-12)、-S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸基或酰胺。
在特定实施例中，这些化合物具有共振分子内偶极矩，据悉，这些化合物能够与生物环境静电相互作用，且在特定实例中能够与R-PTP的胞外催化受体(诸如见于R-PTPCD45+PTP亚型的受体)或通常与淋巴细胞相互作用。这种相互作用将淋巴细胞(诸如T淋巴细胞)吸引到施加了化合物的目标区域。尽管共振调节化合物能够非共价联结，但通常缺乏实质的化学反应性，无法产生局部化学反应。尽管如此，所述共振调节化合物仍看似例如通过调动来自***网络的淋巴细胞(例如，T淋巴细胞，诸如CD45+T淋巴细胞，例如CD45RO+或CD45RA+淋巴细胞)来活化免疫功能，并且将免疫学活性集中在已暴露于化合物的身体目标区域。共振调节化合物还能够通过与免疫细胞的分布网络(诸如见于淋巴***的网络)相互作用来刺激远离目标区域的位置处(例如脾中)的免疫***。这种对免疫反应的调动可以用于治疗感染或肿瘤。
所述化合物活化远离所述化合物所施用于身体部位处的免疫***活性的能力，将允许所述化合物在对目标细胞本身实质上不存在细胞毒性或其它药理作用(诸如***或抗***活性)的情况下充当免疫刺激剂。由于所述化合物活化影响目标细胞的免疫反应，因此将引发身体的自然防御从而间接达成预期治疗作用。因此，药物可以保留在身体表面上(例如皮肤上)，并且在不穿透皮肤而与目标细胞(诸如非典型增生细胞、肿瘤细胞或病毒感染的细胞)接触的情况下具有其远端免疫效果。所述药物还可以诸如片剂或晶体等新颖剂型分配，所述剂型能够提供与需要免疫刺激的环境的长时间接触，而无需使所述药物与作为治疗干预目标的细胞接触。其它这样的剂型包括容器(诸如密封带或防渗袋)，可以将所述容器固定于皮肤上，以在甚至不与个体身体接触或渗入或穿过皮肤的情况下来发挥其远端免疫活化特性，或通过将所述剂型引入其以固体(包括结晶)形式发挥其作用的皮肤中来发挥所述特性。剂型还可包括片剂或栓剂，可以将所述剂型引入体腔而非血管(诸如***、***或腹膜)中以将其溶解于体液中进而与患病组织(诸如，***宫颈、***上皮细胞或腹膜转移)接触。
所述化合物的某些实施例具有细胞毒性。示范性细胞毒性化合物将在特定组织、细胞或受体(例如目标细胞)处成核或自组装。一方面，所述化合物对特定细胞类型具有选择性细胞毒性。在某些实例中，在肿瘤细胞处的靶向自聚集将能够达成药物活性的局部增加。
在特定实施例中，例如将化合物以凝胶形式局部施用于皮肤表面来施加于个体的皮肤，或另外例如皮内放入所述化合物的晶体或颗粒来引入皮肤中，以此来投与所述化合物。然而，还可以通过将所述化合物引入身体中，例如引入患病器官或肿瘤(诸如，恶性肿瘤或转移性病变)中来投与所述化合物，以刺激局部免疫反应、调动淋巴***的淋巴细胞并引导目标器官或肿瘤处的免疫反应。所述化合物还可以气雾剂制剂形式用于气管支气管或口咽投药。在一个实例中，将所述化合物局部施用于转移性病变或上皮病变(诸如，胸壁乳腺癌病变或子宫颈上皮细胞癌)或施用于其附近。将所述化合物施用于个体上皮或表皮表面上就治疗而言足够接近病变的区域，以刺激目标区域的免疫反应。在浅表病变(诸如，乳腺肿瘤术后胸壁复发或子宫颈或***上皮癌)的实例中，将所述化合物直接施用于所述病变。
在其它实施例中，不是将化合物施用于皮损(诸如，原发性肿瘤或皮肤转移)上，而是放在不与化合物接触的体内下层肿瘤上方的体表上，致使肿瘤和化合物被所述化合物无法穿过的体壁结构(integumentary structure)分开。因此，可以将化合物施用于个体的皮肤上或上方，以使其对体内较深处的肿瘤细胞(诸如，淋巴***内的转移性细胞，或诸如子宫、***、***或***等器官或结构内的肿瘤)具有抗肿瘤作用。
所述化合物可用于治疗内部或外部体表病变。所述病变包括***与生殖器病变，诸如生殖器或***病变，例如疣或恶性肿瘤，诸如原发性恶性肿瘤。在特定的所述实例中，所述病变为内部病变，诸如女性生殖道的生殖器疣，诸如子宫颈疣。在一个实施例中，所述病变为癌前病变。事实上，在一些实例中，所述病变为***瘤病毒相关病变，诸如HPV诱导的病变。在其它实例中，所述病变为非性病疣，诸如掌跖疣、丝状疣、扁平疣或脂溢性疣。在某些实施例中，可使用所述化合物诸如通过治疗癌前病变和预防或延缓组织瘤形成来发挥预防性作用。所述化合物特别适于治疗由多种病原体引起的生殖器病变，包括***癌和外生殖器癌，诸如原发性***癌或外阴癌。
在特定实例中，将化合物局部施用于体表病变，或例如通过将颗粒注入或放入病变中来将所述化合物引入皮肤内。或者，将所述药剂以药垫形式施用于病变处，并且使所述药垫在病变上方的适当位置处保留一段较长的时间，诸如一天或数天或一周或数周。
在其它实例中，所述病变是由感染或发炎诱导的皮损。所述病变可能为病毒诱导的病变，诸如疣，例如***瘤病毒诱导的疣。或者，所治疗的病变为细菌(例如葡萄球菌(staphylococcus))或病毒(例如，疱疹病毒(herpes virus))引起的皮肤感染，或皮肤肿瘤(例如，皮肤癌，诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌，或原发性黑色素瘤)。
可以通过将化合物暴露于电磁场(诸如，时变电场、时变磁场和/或辐射电磁场)(例如诱导所述化合物共振调节作用增加的电磁场)，来增强所述化合物的免疫刺激活性或PTP活化活性或免疫调节活性。举例来说，可以通过将磁性探针置于已投与个体的化合物附近，或通过提供流过两个电极之间化合物的电流，或通过以激光能照射化合物的激光来诱导此类电磁场。在特定实施例中，可以通过使用便利的贴片或颗粒将化合物施用于皮肤的目标区域，并且以增加化合物共振调节作用的方式诱导电磁场，来便利地上调免疫***的活性。以此方式，皮肤表面的共振调节剂可充当外部施加电磁场与免疫***之间的便利偶联剂，从而可以局部增加尤其共振调节剂所在处的免疫功能。然而，据悉，可以全身性地增强远离共振调节化合物处的免疫功能。
化合物与PTP(诸如免疫***组分)相互作用的能力还使得所述化合物能够用于监测免疫功能。据观察，将化合物施用于目标区域(例如，以贴片形式施用于皮肤)将会调动PTP表达细胞，诸如免疫***的细胞组分。通过与树突状细胞和其它早期淋巴样细胞静电相互作用并吸引所述细胞，将明显地发生对免疫细胞的吸引。这些细胞聚集在共振调节剂的附近，并且改变其所聚集的目标区域中的电磁特征(诸如生物阻抗)。电磁特征的变化可甚至在不存在所施加的电极间的电压电位的情况下，例如通过跨目标区域的可检测的电压差振幅的改变来检测。在特定实施例中，将电极与化合物接触放置，并且通过所述化合物随时间的共振调节作用来产生固有变化电压。使用这些变化电压电位的振幅来监测免疫功能。举例来说，当与正常对照相比较时，电极之间电压振幅的降低即是免疫功能低下的指示。
可以监测波形(或其它电磁特征)的振幅来测定个体免疫***对化合物的反应。电压振幅随时间的增加表明已发生免疫反应(并且诸如淋巴细胞的免疫效应细胞已迁移到目标区域)。如果振幅的增加在预定临界值以下(诸如预期增加至少10％、25％或50％)，那么可能需要采取其它诊断或治疗干预来评定或纠正引起免疫功能低下的原因。举例来说，可以对引起免疫反应低下的感染性、毒性或肿瘤性原因进行仔细的研究。或者，可以通过将共振调节化合物暴露于诱导化合物共振调节作用增加的电磁场来上调免疫反应。另一种方法是用适当的抗感染或抗肿瘤化疗剂来起始对个体的治疗。
通过将所述药剂投与个体(例如，通过局部施用于皮肤转移上方或附近处的目标区域)，可以达成所述药剂对于肿瘤特别有效的治疗作用。随后，可视情况将外部电磁场施加于所述药剂，以增加其共振调节作用并由此增加其免疫刺激作用。举例而言，外部电磁场可通过诱导局部磁场的磁性探针、施加于电极间的感应外部电流或刺激共振调节化合物共振调节作用的激光来产生。所得抗原提呈细胞(诸如，树突状细胞)和免疫效应细胞(诸如T细胞)到目标区域的调动增加将有助于针对肿瘤目标的直接免疫监督和免疫效应活性。所述药剂例如可以用于治疗子***、***癌或***癌，诸如HPV已诱导细胞恶性转化的HPV感染相关癌症。
在特定实施例中，所述药剂可以刺激RPTP表达细胞的免疫反应或针对RPTP表达细胞的免疫反应，所述RPTP表达细胞诸如CD45+细胞，诸如CD45+T淋巴细胞或表达RPTP或CD45+的感染细胞。所述细胞的实例为响应于病毒感染细胞而产生的淋巴细胞，诸如感染***瘤病毒(例如人***瘤病毒(HPV)或免疫缺陷病毒(诸如HIV))的细胞。
在监测免疫反应的特定方法中，将化合物与个体接触放置(例如，放于个体皮肤上或皮肤内)。在关于所述方法的一个方面中，所述化合物为共振调节剂，因此，所述化合物固有的共振调节作用将产生所述化合物的特征波形。监测从所述化合物检测到的波形(诸如，电压电位或其它电磁波的变化)以检测化合物所产生的与免疫功能改变相关的波形。在特定实施例中，通过检测所述化合物随时间的电压变化，例如通过检测振幅随时间由将可见的预期增加而降低的波形，来监测波形。在所述方法的一些实施例中，一旦检测到与免疫功能改变相关的波形，则响应对波形的检测进行诊断或治疗干预。
举例来说，所述干预可以为设计成检测免疫功能改变的特定特征(诸如，免疫反应所涉及的特定细胞(诸如T淋巴细胞)数量或功能的降低)或免疫功能改变的原因(诸如，感染免疫缺陷病毒，或存在改变免疫功能的肿瘤性病况，诸如肿瘤)的诊断干预。或者，对于免疫功能改变的检测将引起治疗干预，诸如投与抗肿瘤或抗感染治疗(诸如，抗生素或抗病毒药物)和/或调节化合物的共振以增强免疫功能。调节化合物的共振可以包括，将感应电磁场施加于所述化合物，从而增强所述化合物的共振调节作用，进而改善免疫功能。在特定实施例中，经改善的免疫功能引起对于将T淋巴细胞(诸如，CD45+T淋巴细胞)调动到施用共振调节化合物的部位的改善。
所述方法还包括如下***的方法：将肿瘤暴露于治疗有效剂量的共振调节化合物，并将外部电磁场施加于所述化合物以增加所述化合物的共振调节作用，借此增加所述化合物的抗肿瘤作用来***。或者，可使用所述方法，通过投与治疗有效量的所述化合物来治疗感染(诸如，细菌感染，如鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)感染；或病毒感染，诸如HPV或HIV感染；或PTP被病原体表达的其它感染)。在特定实例中，治疗量足以与细胞的PTP胞外受体相互作用从而活化所述受体。在任一种治疗方法的特定实例中，将所述化合物施用于个体的皮肤，或施用于感染或肿瘤区域。举例而言，所述化合物可以局部用凝胶的形式施用于个体的皮肤，或施用于感染***瘤病毒(诸如，HPV)的泌尿生殖器或***与生殖器上皮(诸如，***、***或子宫颈上皮)。在一些实例中，所述上皮为非典型增生上皮或化生上皮，诸如子宫颈上皮内或高级或鳞状上皮内瘤变(CIN/HSIL)、***上皮内瘤变(AIN/HSIL)或鳞状细胞癌。在特定实例中，施用0.25％凝胶形式的化合物，即将所述化合物局部施用于个体历时一段足以产生治疗作用的时间，诸如至少5天。在特定治疗方法中，每日施用凝胶，和/或有效量为至少2克含有至少0.25％化合物的局部用凝胶。
所述化合物的特有特性还使其能够用于在活体外或活体内集中树突状细胞和/或淋巴细胞的方法中。举例来说，可以通过将生物组织(或细胞)暴露于有效量的药剂来集中所述生物组织(或培养物)中的RPTP+细胞，诸如淋巴细胞(例如，CD45+细胞，诸如T淋巴细胞)。在一个实例中，将所述药剂施用于个体的皮肤以将RPTP+细胞(诸如，淋巴细胞)集中于施用所述药剂的部位处和其周围。然而，可以将RPTP+细胞(诸如淋巴细胞和/或树突状细胞)吸引到引入药剂的身体的任何目标区域，诸如***、结肠或***肿瘤。或者，可以将所述药剂引入含有RPTP+细胞(诸如淋巴细胞和/或树突状细胞)的组织培养物中以将所述细胞吸引到所述药剂处。细胞亚群的选择性集中可以此方式达成。还可以使用所述药剂增加CD45RO+细胞和CD45RB+细胞的浓度，例如通过诱导这些细胞表面标记的表达来实现。在特定实施例中，发生CD45RO+的选择性表达，这与细胞毒性活性有关。
本文还揭示一种例如在治疗血小板减少症的过程中，例如通过刺激血小板产生来刺激血小板水平的方法。本方法的一个实施例包括用本文所述的化合物来治疗血小板计数减少的个体。在某些实例中，血小板减少的个体因肿瘤性、自体免疫性或感染性病症而具有降低的血小板水平。在特定实例中，个体患有自体免疫性血小板减少症，或例如由细胞毒性抗肿瘤药物诱导的毒性血小板减少症。
所述化合物、组合物和其使用方法的前述和其它目的、特征和优势将从下文对参考随附图式进行的若干实施例的详细描述而得到较为清晰的了解。
附图说明
图1为共轭芳基腙与CD45+T淋巴细胞表面受体之间的相互作用的示意图。
图2说明A-007的结构式。
图3为共轭芳基腙的共振结构的示意图。
具体实施方式
I.缩写
A-007：4，4′-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙
AMTR：A-007磁性晶体管共振仪
An：抗原
APC：抗原提呈细胞
BDP-DNP：2，6-二苯亚甲基环己酮-2，4-二硝基苯腙
DC：树突状细胞
DNP：二硝基苯腙
PTP：蛋白酪氨酸磷酸酶
II.术语
除非另作说明，否则技术性术语是根据常规用法使用。分子生物学中常见术语的定义可见于以下文献：Benjamin Lewin，Genes V，Oxford University Press出版，1994(ISBN0-19-854287-9)；Kendrew等人(编)，The Encyclopedia of Molecular Biology，BlackwellScience Ltd.出版，1994(ISBN 0-632-02182-9)；和Robert A.Meyers(编)，MolecularBiology and Biotechnology：a Comprehensive Desk Reference，VCH Publishers，Inc.出版，1995(ISBN 1-56081-569-8)。除非另作相反说明，否则诸如本发明全文所使用的变量与前文所定义的变量相同。
如果这些术语中任一术语与并入本文用作参考的文献矛盾，那么以这一文献中所述的术语含义为准。
为便于对本发明各实施例进行评述，提供以下特定术语解释：
烷基：烷基为具有1到24个碳原子的分枝或未分枝饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。“低碳烷基”为具有1到10个碳原子的分枝或未分枝饱和烃。
芳基：芳基表示任何碳基芳香族基团，包括(但不限于)苯基、萘基、芴基等。术语“芳香族基团”还包括“杂芳基”。术语杂芳基是指芳香族基团的环内并入至少一个杂原子的芳香族基团。杂原子的实例包括(但不限于)氮、氧、硫和磷。芳基可以经一个或多个包括(但不限于)以下基团的基团取代：烷基、炔基、烯基、芳基、卤素、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基；或芳基可未经取代。
类似地，术语“芳烷基”是指具有与芳基连接的如上文所定义的烷基的芳基。芳烷基的实例为苯甲基。
动物：活的多细胞脊椎动物生物体，种类包括例如哺乳动物和鸟类。术语哺乳动物包括人类与非人类哺乳动物。类似地，术语“个体”包括人类与兽类个体。
抗原：可刺激动物的抗体产生或T细胞反应的化合物、组合物或物质，包括注入动物体内或动物吸收的组合物。抗原与具有特定体液免疫或细胞免疫功能(包括由异源免疫原诱导的免疫功能)的产物反应。术语“抗原”包括所有相关的抗原表位。
癌：指恶性肿瘤或病变。实例包括***、外阴、***、子宫颈或外皮(integument)的原发性癌症。***癌的实例为侵袭性鳞状细胞癌。***癌的一个实例为鳞状细胞癌。这些肿瘤中任一肿瘤都能够用本文所述的方法来治疗。
CD标记：能够充当不同种类淋巴细胞的细胞表面标记的分化群(cluster ofdifferentiation；CD)标记。已研究出一套***命名法，其中通过某些单克隆抗体与某些人类白细胞抗原(HLA)的结合来测定CD。其它有关CD标记的信息例如揭示于Roitt等人，Immunology(第6版)，2001中。某一CD标记亚群为作为白细胞共同抗原(LCA)的CD45标记。作为CD45+细胞亚群的CD45RA、CD45RB和CD45RO都为限制性LCA，并且在Roitt等人，附录2中得以进一步描述。
这些LCA的某些特征如下表中所示：
  名称   表达  分子量(M.W.)  功能   其它名称
  CD45   白细胞  180-240  酪氨酸磷酸酶，增大通过B细胞和T细胞抗原受体的信号转导，具有由不同剪接产生的多种同功型   白细胞共同抗原(LCA)、T200、B220
 (isoform)(参看下文)
  CD45RO   T细胞亚群、B细胞亚群、单核细胞、巨噬细胞  180  不含A、B和C外显子的CD45同功型
  CD45RA   B细胞、T细胞亚群(天然T细胞)、单核细胞  205-220  含A外显子的CD45同功型
  CD45RB   T细胞亚群、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、粒细胞  190-220  含B外显子的CD45同功型   T200
趋化性：生物体或单一细胞(诸如白细胞)响应化学化合物而移动。如本文所使用，趋化性可以响应所述化合物的任何物理特性(包括静电特性)而发生。
化疗；化疗剂：如本文所使用，对治疗诸如以异常细胞生长为特征的疾病(诸如肿瘤)等疾病具有治疗有益性的任何化学药剂。在一个实施例中，化疗剂为用于***(诸如实体肿瘤)的药剂。所属领域技术人员可容易地鉴别可供使用的化疗剂(例如，参看Slapak和Kufe，Principles of Cancer Therapy，第86章，Harrison′s Principles ofInternal Medicine，第14版；Perry等人，Chemotherapy，第17章，Abeloff，ClinicalOncology第2版，2000Churchill Livingstone，Inc；Baltzer L，Berkery R(编者)：OncologyPocket Guide to Chemotherapy，第2版St.Louis，Mosby-Year Book，1995；Fischer DS，Rnobf MF，Durivage HJ(编者)：The Cancer Chemotherapy Handbook，第4版St.Louis，Mosby-Year Book，1993)。
衍生物：衍生物用于指衍生自或理论上可衍生自母体化合物的化合物或化合物的一部分。
树突状细胞(DC)：树突状细胞为涉及初次免疫反应的主要抗原提呈细胞(APC)。树突状细胞包括浆细胞样树突状细胞和髓系树突状细胞。这些树突状细胞的主要功能是鉴别和加工组织中的抗原、迁移到淋巴器官和提供抗原信息以便活化T细胞级联。未成熟树突状细胞来源于骨髓并且以未成熟细胞的形式存在于外周血中。
DC能够从未成熟的抗原捕获细胞发展成成熟的抗原提呈T细胞启动细胞；将抗原转化成免疫原并表达诸如细胞因子、趋化因子、共刺激分子和蛋白酶等分子以起始免疫反应。
腙：具有结构R2C＝NNR2的化合物，与酮或醛的不同之处在于，双键氧由＝NNR2替换。腙通常是由肼与羰基缩合形成。芳基腙为其中至少一个R基团是芳基的腙，例如苯基(苯腙)。硝基苯腙为苯环上具有一个或多个NO2取代基的苯腙。
免疫反应：生物体对外来(非自体)药剂的反应。针对刺激物的免疫反应是通过免疫***细胞(诸如B淋巴细胞或T淋巴细胞)实现。在一个实施例中，所述反应特异性针对特定抗原(“抗原特异性反应”)。
感染病原体：能够感染个体的病原体，其包括(但不限于)病毒、细菌和真菌。
固有电磁波形：所产生作为化合物特征的波形，其与诸如有意施加电流、电位或磁场等主动诱导的电磁现象无关。波形的实例为通常以可预测的方式(例如，如由正弦波所定义)通过随时间交替改变电压所产生的波形，例如在正电位与负电位之间交替的波形。可以用各种电磁监测装置(诸如测量与化合物接触的两个电极之间电位的电压计)监测波形。
干预：干预是所采取的检测或影响个体的生理或医学状态的行动。诊断干预可例如通过进行诸如血液检验、活检、成像研究或体格检查等实验室试验来检测个体的状态。治疗干预是例如通过进行手术、投与药物或其它治疗或进行任何其它治疗程序而影响个体的状态。
分离：“分离”生物组分(诸如，树突状细胞或淋巴细胞，或这些细胞的群体)已与天然产生所述组分的生物体的细胞中的其它生物组分实质上分开或与所述其它生物组分纯化分离。
免疫功能低下的实验室证据：一般在医学上公认为免疫功能低下证据的客观实验数据，诸如在特定实验中低于公认标准的白血细胞计数、降低的淋巴细胞(诸如，T淋巴细胞)浓度，或免疫***中任何细胞的活性普遍降低的证据。在特定实例中，所述数据证实细胞免疫功能或体液免疫功能或二者都降低。
缺乏化学反应性：某些共振调节化合物具静电活性，但在生理条件(在体内)下因其共振稳定作用而实质上无反应性。所述化学反应性缺乏将导致在全身(诸如口服或经静脉内)投与后所排出的化合物实质上完全不改变。所述反应性缺乏的实例可例如通过体内不存在A-007的N-甲基化作用来了解。
白细胞(leukocyte/white cell)：保护身体以免受感染性生物体和外来物质影响的血液中的细胞。白细胞是在骨髓中产生。白血细胞有5种主要类型，分为2个主要类别：多形核白细胞(中性、嗜酸性、嗜碱性多形核白细胞)和单个核白细胞(单核细胞和淋巴细胞)。当存在感染时，白细胞的产生将增加。
肿瘤：异常细胞增生，包括良性和恶性肿瘤，以及其它过度增生性病症。
可选的或视情况：这些术语表明，随后所述的事件或情况可以但非必需发生，并且这一表述包括所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
***瘤病毒：***瘤病毒是小的无包膜病毒，具有二十面体对称病毒壳粒和约8000bp的双链环形DNA基因组。所有***瘤病毒都具有类似的遗传构成。所述病毒基因组分成编码病毒DNA复制和细胞转化所需基因的早期区，编码衣壳蛋白的晚期区，和含有复制起点和多个转录和复制控制元件的调控区。
***瘤病毒具有高度的种属特异性。有关人***瘤病毒(HPV)自然传播到其它种属的实例尚未可知。***瘤病毒还呈现显著程度的细胞嗜性，仅感染皮肤或粘膜的表面鳞状上皮细胞并引起大部分良性上皮细胞肿瘤。特定病毒类型看似对皮肤或粘膜类型具有偏好。举例来说，HPV-11可以感染生殖器或呼吸道粘膜上皮细胞，但不易于感染其它身体部位的皮肤上皮细胞。然而，***瘤细胞会诱导可导致侵袭性癌症发展的细胞增生和转化。HPV感染与子***和***癌的发展有关。
生殖器疣通常是由HPV引起。***瘤病毒将引起皮肤和粘膜上的小规模生长(疣)。生殖器和***区域感染HPV将导致在***、外阴、尿道、***、子宫颈和***周围(肛周)产生疣(***与生殖器湿疣)。已将HPV分成50多种不同类型。数种类型(包括第6类和第11类)与凸起且粗糙的易于可见的生殖器疣(尤其女性中)相关。其它类型与扁平疣有关。更重要的是，数种类型与子宫颈的癌前和恶性病变有关。这些类型包括第16、18、31、39、45、51和52类。研究还证实，HPV与疱疹病毒同时存在是发展子***的良好预示。
也易于识别外生殖器病变。***上的生殖器疣倾向于比女性生殖器或任一性别的***周围的生殖器疣更干且更受限。所述生殖器疣在潮湿的生殖器区域中生长最佳，并且为可能单个或成簇出现的凸起且粗糙的肉色“疣状”肿瘤。如果不加治疗，那么***和外阴周围的疣可能迅速扩大，呈现出“菜花样”外观。对于女性而言，HPV可以侵入***和子宫颈。这些疣呈扁平状，并且如果不借助特殊程序，则不易于观察到。由于HPV能够导致子宫颈的癌前病变(子宫颈病变)，故诊断和治疗这一病况就显得极为重要。定期巴氏涂片(Pap smear)对于检测HPV极为重要。
***瘤病毒相关病变：存在***瘤病毒感染证据的病变，所述证据例如为鉴别出与病变相关的HPV。
医药剂或药物：当向个体适当投药时，能够诱导所需治疗或预防作用的化学化合物或组合物。医药剂包括(但不限于)化疗剂和抗感染剂。
医药学上可接受的载剂：可用于本发明中的医药学上可接受的载剂为常规载剂。E.W.Martin所著的Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第19版，(1995)中描述了适于本文所述化合物的医药递送的组合物和调配物。
一般来说，载剂的性质将视所用特定投药模式而定。举例来说，不经肠调配物一般包含作为媒剂的可注射流体，所述流体包括医药学和生理学上可接受的流体，诸如水、生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油等。对于固体组合物(例如，粉剂、丸剂、片剂或胶囊形式)而言，常规无毒固体载剂可包括例如医药级甘露糖醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除生物中性载剂外，待投与的医药组合物可含有极少量无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂，和pH值缓冲剂等，例如乙酸钠或失水山梨醇单月桂酸酯。
纯化：术语“纯化”无需绝对纯度；而只是作为一个相对术语。因此，例如纯化淋巴细胞制剂为淋巴细胞以比其在体内自然环境中高的浓度存在的制剂。
共振调节剂(resonance modulator)：具有共振分子内偶极矩(或电密度)从而能够与生物环境静电相互作用的化合物。共振调节剂的特征还在于，振荡频率波的发射是由化合物的分子内共振所产生。据悉，这种共振能够传送与免疫***细胞(诸如树突状细胞)相互作用的电配置以上调和/或增强免疫功能。共振调节剂能够吸引免疫细胞，将其集中到共振调节剂附近的外周免疫***目标区域中，并且在一些情况下对循环免疫细胞(诸如，外周血和诸如***或脾等淋巴组织中的免疫细胞)具有远距离作用。许多共振调节剂都具有结晶结构。关于选择共振调节剂候选物的分析实例揭示于实例14中。
∑波：所记录的来自晶体和组织培养物的∑波是由心脏和体内其它生物节律所产生的电能基线上并高于所述基线的波形。因此，∑波将测量暴露于A-007后随时间的电压改变和随时间的振幅增加。
需要免疫刺激的个体：患有将从免疫***的一般刺激或特殊刺激获益的病况的个体。实例包括免疫缺陷个体(诸如，感染HIV或近期接受过化疗或其它免疫抑制剂的人员)，和患有可以通过免疫反应刺激改善的病况的人员(诸如，感染改变免疫功能的病原体或肿瘤(诸如淋巴瘤)的个体)。在某些实例中，所述个体需要免疫刺激以用于除肿瘤外的其它病况，例如因感染或免疫减弱(例如，感染或药物诱导的免疫缺陷)导致的病况。在其它实例中，需要免疫刺激的个体为具有免疫功能低下实验室证据的个体。
治疗有效剂量：足以抑制或预防疾病进展，或使疾病消退，或能够减轻由疾病所引起的症状(诸如，疼痛或肿胀)的剂量。
血小板减少症：是关于血小板(血栓细胞)计数减少的术语。所属领域技术人员已知正常的血栓细胞水平，并且这些水平易于通过自动化方式测定。正常水平将随实验室所用检测方式不同而不同。然而，血小板减少症会导致凝血和病理性出血(例如，牙龈、鼻子或内部器官出血)减少。
与免疫功能改变有关的波形：所记录的免疫功能增强或降低的个体体内呈现的波形。举例来说，将共振调节化合物施用于个体后，电压电位波形的振幅将随时间增加。振幅增加是正常免疫功能的结果，并且振幅增加表明免疫细胞(诸如淋巴细胞)的调动和其迁移到施用化合物的部位。然而，见于同一个体健康期间所取得的基线测量值以下的振幅增加，或在个体群体的统计学正常范围以下的增加都可以视为与免疫功能改变(降低)有关。相反，大于正常(如对特定个体或群体所确定)的振幅增加表明超出正常的免疫功能。
除非另作解释，否则本文所使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所了解相同的含义。除非文中另作清楚说明，否则单数形式“一”和“所述”包括多个参考物。类似地，除非文中另作清楚说明，否则词语“或”旨在包括“和”。术语“包含”表示“包括”。此外，材料、方法和实例仅出于说明目的提供而并非出于限制。
III.若干实施例的描述
本文所述的特定方法涉及使用腙化合物治疗感染性、肿瘤性和/或发炎性病况。示范性方法包括对体表病变(诸如感染性、肿瘤性或发炎性病变，例如疣)的便利有效治疗。
不希望受理论束缚，某些化合物充当共振调节剂和PTP活化剂。在某些实例中，所述化合物充当免疫刺激剂和/或免疫***与外部监测器或调节器之间的偶联剂。据悉，所述化合物还可与PTP相互作用，例如与免疫***的细胞组分(诸如，CD45+受体淋巴细胞或树突状细胞)相互作用以促进免疫细胞的成熟，并且促进将具有免疫功能的其它细胞组分募集到免疫反应中。化合物将免疫细胞吸引到调节剂附近的能力还允许针对需要免疫反应治疗局部病况的体内目标区域(诸如肿瘤)的免疫反应。然而，在某些实施例中，所述化合物还能够引发远距离处(诸如，远离淋巴组织或转移性病变处)的免疫反应。因此，所述化合物提供与免疫***的新颖界面，而允许收集有关免疫状态的信息并进行干预(包括免疫功能的操纵)。
共振结构说明电子密度移位的化合物的组成电子结构。据称，多种可替代形式的结构为共振结构，并且可以将分子描述为这些结构的共振杂化体。本文所述的共轭芳香族化合物一般包含具有移位电子密度的多种可替代形式的结构。
本文所述的共振调节剂的特定实例为2，4-二硝基苯腙(也称为A-007)，其中所述化合物为：
Figure A20068002075100421
且R1为OH，R2为C6H4OH且X为C6H3-2，4(NO2)2。本文还揭示共振调节化合物的许多其它实例，其中一部分化合物如附图12、16和17中所示。这些化合物包括甲酰基和乙酰基巴比妥酸苯腙类似物。另一个实例为2，6-二苯亚甲基环己酮-2，4-二硝基苯腙
Figure A20068002075100422
其中X为硝基苯基(C6H3-2，4(NO2)2)，R1为H，R2为未经取代的苯基，且R3为CH2。
本文所述的共振调节剂化合物(包括4，4′-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙(A-007))因通常对细胞膜受体具有亲和力而特别适于充当传感剂和免疫调节剂。这种对于RPTP+细胞膜受体的亲和力的一个实例为如图1中所示的A-007与CD45+T淋巴细胞表面受体之间的相互作用。据悉，这些相互作用将诱导与所述化合物相互作用的细胞成熟，从而促进细胞反应。
实例1
苯腙共振调节
本实例揭示具有调节与传感剂功能的特别合适的共轭芳香族化合物。某些所述化合物包括多芳基单硝基或二硝基苯腙，诸如
其中R1为氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸基、磷酸基、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸基、甲磺酸基、磷酸基、亚硝基、琥珀酸基或能够以氢键结合的其它水溶性亲电子基团；R2为C6H5、C6H4OH、C6H4N3、C6H4CN、4-HO-C6H4-C6H4、C6H4OPO2OH、C6H4OSO2H、C6H4NH2、C6H4NHMe2、C6H4OSO2Me、C6H4OCO(CH2)xCO2H或C6H5Cl；且Ar为C6H3-2，4(NO2)2、C6H4-4(NO2)、C6H4-3(NO2)或C6H3-2，4(NO2)2。
如图3所示，这些化学结构能够在共轭电子富集/贫乏区的多偶极构型之间共振，从而允许分子间氢键迁移，并且使与互补位点的亲核/亲电吸引在特定时刻存在。如图1所示，这些共振小偶极子能够吸引氨基酸(诸如，半胱氨酸、苏氨酸、精氨酸)、碳水化合物(粘多糖)和糖蛋白中所存在的(例如)-SH、-COOH、-NH2-CH-NH3 +，所有这些基团都是免疫***细胞调控剂的必要组分。举例来说，据悉，与淋巴细胞上CD45+RA受体表面上的3或4个氨基酸的简单相互作用将诱导能够起始T细胞级联的经修饰表面蛋白(RO、RB)的表达以及CD4+/CD8+流入组织、器官和循环中。在通过电刺激调节氢键和吸引的“特定时刻”中，固有存在的与这些结构的瞬时静电相互作用将增加并且可以通过NMR光谱进行定量。
能够通过共轭和芳基键连接的多种共振结构的多个电负性部分的存在将产生振荡频率波。本文所述的某些共振调节剂(诸如A-007)因具有过量的供静电相互作用的电子而具有充足的“电子计数”。所述过量将允许吸引存在于蛋白和其它生物分子中的亲电/亲核中心，并且所述亲电/亲核中心无需发生反应(通过转移电子和形成共价键)来使结构稳定。事实上，据悉与环境的简单“调逗(flirtation)”将在不改变共振调节剂结构的情况下，诱导其它多分子(诸如CD45+受体)构型的改变。
在特别揭示的实施例中，共振调节剂具有上式，其中R1为OH，R2为C6H4OH且X为C6H3-2，4(NO2)2(A-007)。这种化合物具有高电负性。此外，如图3所示，A-007可以数种共振形式呈现，作为可为本文所揭示的额外化合物。由腙产生的代表性振荡频率波与树突状细胞和其它早期淋巴细胞元件静电相互作用而促进免疫功能。可以将这种相互作用并入一个或多个Dirac方程中以用公式表示与潜在选择性和诊断性淋巴细胞组分的流入相关的皮肤量子分子改变。
据悉，所述化合物的某些共振形式的稳定作用是在结合以后出现，随着共振调节剂与淋巴细胞相互作用，所述稳定作用将引起频率改变并引起测试区电流出。这种相互作用通常为非共价相互作用，诸如静电相互作用。共振周期将被这种相互作用扰乱，并且已对所述干扰进行监测(例如，通过检测电压波形随时间的改变)并将其用作对活性的指示。波形图案的变化表明正在发展的细胞免疫反应(诸如，树突状细胞和淋巴细胞渗透)的存在。预期波形的缺乏或其它所检测到的干扰图案也可用于检测需要进一步研究和/或治疗的异常免疫反应。因此，共振调节剂充当免疫活性与外部监测器之间的偶联剂。
所述共振调节剂不仅能够检测细胞免疫活性，而且还能够将免疫***与可用于改变所述活性的外部物理调节器相偶联。举例来说，可使用磁共振仪探针(例如通过将探针施用于皮肤表面或皮肤表面附近)来将磁场施加于皮肤表面。磁性探针将活化共振调节剂、刺激共振能量流出和促进组织T细胞接触。因此，如果个体无法通过未经刺激的T细胞-共振调节剂相互作用来诱导免疫调节，那么由外部程控磁场所提供的进一步极化可将附加的刺激物提供给免疫反应。所述外部磁场与A-007作为共振调节剂的使用被称作AMTR(A-007磁性晶体管共振仪)。
因此，一些所述的方法涉及使用各种共振调节剂，诸如腙，其能够充当免疫特性的量子化学调节剂/传感剂/输送剂。因此，这些药剂可用于证明并且治疗经由生物网络与***路联系的上皮表面(诸如皮肤)改变。皮肤中淋巴细胞与前体细胞的外周调节是全身淋巴细胞的早期预警网络，和生命***借以检测异常变化和外来物质(病毒、细菌、化学物质、癌细胞等)的自然机制。癌症和外来化学/生物物质的入侵会产生需要进行监测/改变以确保健康的电行为改变和突现行为改变。因此，监测这种外周调节状态的能力将提供重要且新颖的医学诊断和治疗工具。
实例2
4，4′-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙(A-007)的抗肿瘤和免疫调节特征
本实例证实，包括4，4′-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙在内的所述化合物在抗癌试验(IND 47，470)中具有显著的抗癌活性。具体来说，在用局部用A-007(呈0.25％凝胶形式)治疗的53人中，观察到37％客观缓解率，其中10例完全反应。
表1.皮肤转移对每日两次局部施用于癌变的A-007的0.25％凝胶的反应
  癌症  #  施用量(g)   M/F#   反应   持续时间(周)   毒性
  乳腺癌   27   0.01-2.43   30F  5例CR、7例PR、6例稳定   6周-14.5个月   7例皮肤毒性(轻度)
  黑色素瘤   5   0.02-0.50   3F/2M  1例PR、3例NR   3-15   2例皮肤毒性(轻度)
  KS   4   0.02-0.22   1F/3M  2例PR，2例NR   11   0
  H/N(鳞状细胞)   1   0.091   1M  NR   0   0
  NHL   4   0.02-0.16   1F/3M  1例PR   3.5年   0
  血管肉瘤   2   0.02-0.06   1F/1M  2例NR   0   0
  ***与生殖器癌   10   0.05   9F/1M  5例CR，2例PR   1.8+年   0
注：KS＝卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)；H/N-头/颈癌；NHL＝非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins′lymphoma)；CR＝完全反应；PR＝部分反应(大于50％)；NR＝无反应。所有治疗患者在起始A-007治疗前都已接受至少2个全身治疗方案(***与生殖器癌接受局部手术)。
某些所述化合物并不是通过细胞毒性机制起作用。这可以例如通过实质缺乏A-007诱导的局部或全身毒性来证实。由经A-007局部治疗的人类皮肤的活检进行的组织化学分析确认，在治疗期间，出现多种T淋巴细胞(CD4+、CD3+、CD8+和CD45+)的渗透增加。还在经治疗的区域中观察到CD11c+树突状细胞的皮肤渗透增加。截至目前，免疫组织化学(IHC)研究发现，暴露于A-007后，活体外和活体内都发生免疫调节。因此，本文所述的化合物可在不扩散通常引起间接临床害处的细胞毒性的情况下具有治疗作用。
X射线结晶学数据表明，A-007(单斜晶体形式)基本上是以两个独特分子的形式存在，所述两个分子的不同之处仅在于双-二苯基甲烷基团内的取向，其中如随图所示，所述环几乎彼此垂直(且在各旋转异构体中所述环的方向旋转约90°)。两种旋转异构体都展现出-HN-N＝C-部分的-NH与邻硝基氧之间的强分子内氢键。因此，A-007中存在至少三个可有助于其整体生物活性的独特部分-二羟基-二苯基甲烷、腙和二硝基苯基部分。然而，尽管A-007具有高亲电性，但其在人体的生理条件下实质上缺乏化学反应性。举例来说，通常可能预测腙基上的NH会经历活体内甲基化或酰基化，但当将A-007投与人类个体时实质上不存在所述修饰。事实上，所述药物实质上是以未改变的形式排出。此外，A-007极难溶解于体液中并且无法大量吸收到血液中。在用局部A-007治疗过的任何个体的血液中未检测到A-007。有关A-007的血浆分析也证实其稳定性。
Figure A20068002075100461
A-007的X射线结晶学特征
实例3
对免疫***的影响
淋巴***包括与含有特有的网状***形式的淋巴组织的其它结构和器官连通的***。***包括毛细***，毛细***汇合成结构类似于静脉的较大***，但管壁较薄且瓣膜较多。***分布于全身各处，其中在面颈、腋窝、胸腔、肠、腹股沟、肘和膝中浓度最高。皮肤中的浅***一般与静脉伴行，而深***一般与动脉伴行。这些***使全身的淋巴液连成网络，也是起监督和抵御外来细胞(诸如微生物和癌细胞)作用的免疫***的重要分布方面。
淋巴***含有若干种淋巴细胞。这些淋巴细胞中有一些是通过释放细胞毒性物质直接或间接破坏外来细胞的T细胞。其它淋巴细胞是B细胞，其可分化成分泌对抗抗原的抗体从而帮助消除所述抗原的浆细胞。***可过滤淋巴液所携带的外来物质，从而能够使隔离的外来物质随后经吞噬作用而被破坏。脾、胸腺和扁桃腺为其它产生B细胞、T细胞和其它淋巴细胞的淋巴器官。
当真皮和表皮中存在肿瘤细胞时，来自淋巴***的树突状细胞将与肿瘤细胞相互作用，并且募集***中的其它免疫效应细胞(诸如T淋巴细胞)。
CD45+表面受体存在于淋巴内皮细胞上，特别是存在于树突状细胞上。树突状细胞(DC)是与免疫反应起始有关的抗原提呈细胞(APC)。因起到免疫***哨兵(sentinel)的作用，DC将负责抗原(An)采集和随后将抗原转运到T淋巴细胞富集区。DC存在于淋巴组织(诸如外周皮肤组织)以及淋巴器官中。当未成熟DC与抗原相互作用且因此活化后，成熟APC能够产生特异性免疫反应。次级淋巴器官(诸如皮肤)将天然T淋巴细胞与经An刺激的DC(APC)募集到T细胞富集的淋巴区/网络(***等)。共定位这些早期免疫反应构成T细胞活化的感知。
随着淋巴细胞群的分布性信息的汇集，癌症和所投与的化学物质在健康皮肤中都可以产生突现行为。有效识别反应需要DC(APC)与淋巴细胞的细胞因子效应物二者。由于化学物质和肿瘤细胞通常具有有限的微组织化学(MHC)抗原表达并且缺乏共刺激分子，故其并非APC的有效调节剂。癌症和类缘病发生和发展的一个机制为缺乏原本在淋巴网络中产生突现行为的MHC抗原特性。类似地，危及生命的化学物质和/或生物接触也会诱导突现的淋巴行为模式。本文所揭示的药剂(包括A-007)是赋予充足的电即可充当半抗原/An、和/或通过电磁场效应(EFE)来调节或上调突现的淋巴细胞网络的有机分子。所揭示化合物包括一类在本文中称为共振调节剂的新颖新生分子(renaissance molecule)。据悉，CD45+受体的上调是在癌症患者体内所观察到的A-007诱导免疫调节的一个起始位点。
CD45+在树突状细胞、淋巴细胞、单核细胞和白细胞以及一些肿瘤细胞上被表达为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，其将与其它PTP成员一起负责使酪氨酸残基磷酸化。用抗CD45抗体阻断CD45+受***点抑制T细胞活化并且防止天然T细胞的丝裂原(凝集素)活化。CD45+受体表面含有精氨酸、丝氨酸/苏氨酸和半胱氨酸部分，所述部分能够与自然配体结合和/或将所述自然配体转移到APC表面，并且水解酪氨酰基磷酸酯。某些所揭示化合物(包括例如A-007)不会抑制或阻断CD45+，但如图1所示，会通过与Arg、Cys、Ser/Threo等静电/非共价结合来上调CD45+淋巴细胞和树突状细胞(形成APC)。A-007的不同共振状态能够与不同的免疫细胞相互作用。
A-007活化的DC能够以天然的人血外周单核细胞(PBMC)起始有丝***事件，并且上调人外周树突状细胞中的CD45+与CD11c+受体。在局部治疗皮损期间，当暴露于局部A-007后，癌症组织中的树突状细胞将从CD45RA+上调到CD45RO+/CD45RB+。因此，A-007并非CD45+的抑制剂，而是所述分子位点的上调剂或调节剂。这些特性使得A-007晶体或植入皮肤的A-007颗粒能够增大局部与较远的免疫细胞群体(诸如，脾树突状细胞群体)，并且增加免疫效应细胞(诸如CD8+细胞毒性淋巴细胞，即CTL)的浓度。下文将提供官能团取代可能对A-007的分子内/分子间氢键和静电相互作用产生的影响。
这一证据表明，A-007有能力在皮肤和其它上皮表面外周与树突状细胞相互作用从而诱导抗原提呈细胞(APC)成熟。此外，至少一种细胞表面受体(CD45+)看似由A-007上调。据悉，这种初始相互作用是通过树突状细胞和其它淋巴细胞前体(诸如抗原提呈细胞)发生。通过这种化学相互作用，将能够通过淋巴细胞识别级联-CD4+、CD8+等和相关细胞因子的成熟来感应和调节APC和其它早期识别细胞。
使A-007适于作为免疫调节剂的A-007的一些特有特性可通过当在用于引入电流的两个电线之间的载玻片上蒸发时，其晶体排列成特有图案的能力来说明。通过在空气中在分别与9伏电池正负极引线连接的两个电线之间的载玻片上蒸发A-007的醇(5％)溶液，可以获得这种晶体排列。A-007在阳极处集中成纵向图案，而非扩散于整个场中的“点状”图案。当蒸发磁场中存在的醇溶液时，在所述载玻片的中间形成紧密凝集晶体的单线。因此，A-007具有与感应电磁场相互作用的电磁特性。这种特征还可用作关于其它共振调节剂的筛选实验。
A-007的这些特有的电磁特性将通过本化合物的电导率来进一步说明。所述电导率是使用解剖显微镜的放大作用由与两个微电极连接的A-007晶体测量得到。电极在晶体表面上相隔约1.5-2mm并且由接触位来测量能量。使用Fluke ScopeMeter记录所产生的频率(Hz)。未涉及外部施加的电流；因此，所测量的频率表示晶体的自然物理特性。据悉，这些从基线频率的偏移是从环境累积并间歇释放的一种平动能量。基线频率很可能是来自环境的电磁辐射。从基线频率至少30-40Hz的偏移是由从基线频率约60Hz的间歇偏移(由频率峰值所示)所引起的晶体共振而产生。这种发射自然能量频率(例如，偏离基线至少20Hz的频率，例如介于30-40Hz之间的频率)和/或每5分钟发射至少一次(例如每3分钟至少一次)的能力是共振调节剂特征的另一实例，这将允许筛选和选择共振调节剂用于另外测试。
当将晶体或压力压制的化学物质颗粒浸入具有天然人淋巴细胞(从外周血获得)的组织培养基中时，淋巴细胞和树突状细胞将聚集于所述晶体或颗粒周围。将A-007晶体(0.5mg)放入含有5％牛血清白蛋白、抗菌保存剂青霉素/链霉素和从健康人血液棕黄色层(buffy coat)所获得的天然淋巴细胞的RPMI培养基中。与A-007晶体接触后，出现凝集并且有丝***活性增加，同时活化的树突状细胞定殖到A-007共振调节剂区域中。
药剂诱导培养物中天然淋巴细胞聚集到测试剂周围的能力被认为是确定所述药剂是否为适用于本文所述方法中的共振调节剂的另一因素。在一小时内诱导聚集的能力是所述化合物适于进行进一步研究的特别强有力的指示。“聚集”是指淋巴细胞数量的实质增加，诸如通过显微镜可见的增加。
共振调节剂的另一个特有的电磁特征在于，电磁波(诸如电流)振幅的增加可测量为淋巴细胞的成熟和在晶体周围的凝集。
为获得这些波形，如图4所示，将A-007集中于无菌玻璃显微镜载片上。将干燥的载片浸入具有RPMI(5％牛白蛋白)的培养皿中，同时将一对无菌微电极***所述培养基(相距约5cm)中并且与A-007线的相对端接触放置，并记录电压。A-007不溶于培养基中并且在载片上保持连续。不存在任何感应电流；因此，所测量的电流为共振调节化合物的固有特征。
暴露于A-0071小时后，当淋巴细胞迁移到A-007晶体并且与其连接时，所测量到的电压振幅随时间而增加。由于晶体不溶解，故其保持可用的连续相互作用。在活体外，淋巴细胞最终将在约24小时后因缺乏细胞维持所需的细胞因子而死亡。
因此，可用于选择共振调节剂的另一个特征在于，当将共振调节剂放入具有天然淋巴细胞的培养物中时，增加所述化合物所产生的固有电流下的交变电压振幅的能力。
实例4
监测免疫功能
由于本文所述的化合物(包括共振调节剂)具有非同寻常的特性，故可将其用于监测与免疫***相关的电活性。示范性化合物可用作分析装置以测量和控制免疫特征，其中T淋巴细胞与频率反应之间存在线性关系。存在微平衡的原因是，50Hz A-007晶体的质量灵敏度为约0.057Hzcm2ng-1，这比电子精密天平的质量灵敏度0.1μg高约50倍。所述晶体可用于测量细胞元件的电磁特性。在特定实施例中，选择质量灵敏度为至少约0.01、0.03或0.05Hzcm2ng-1的晶体。可以将所述晶体与石英微晶体组合以扩大电相互作用(压电共振效应)并且改善传播。在特定实例中，将提供占组合物总重量10-50％量的石英微晶体。
因此，所述晶体能够容易地转化RPTP+细胞(诸如淋巴细胞)群体与皮肤组织的等效电路之间的相互作用，从而允许完整描述在腙和其它共振调节剂存在下的振荡。基本上，共振调节剂充当偶极矩和与细胞元件(诸如组织和外周免疫***的细胞)的静电相互作用的共振仪。共振调节剂将允许监测这些相互作用以用于诊断目的，并且出于治疗干预目的而加以改变。
使用共振调节化合物监测免疫功能的能力将允许早期诊断个体识别生物伤害(诸如毒素或外来抗原)能力的改变。举例来说，暴露于外来化学物质或生物剂的个体可能无法识别所述暴露并可能因此无法作出适当反应。然而，如果共振调节剂检测到免疫***功能的改变，那么这种改变的免疫状态将充当提醒个体注意可能出现未知毒素暴露的哨兵事件。类似地，暴露于环境压力(诸如病毒/细菌和外伤事件)的个体可能具有不识别外来病毒、化学物质或癌症的树突状细胞。所述树突状细胞功能的降低可能允许有效突破免疫防御并且通过突现行为机制危及生命。
共振调节剂可用于检测和定量与正常身体免疫功能和自然监督活动相关的皮肤细胞概况改变的方法中。动物研究和人体研究证实，共振调节剂(诸如A-007)不是由皮肤吸收，而是吸引并且在外周活化树突状细胞群体、CD8+细胞毒性淋巴细胞和对外来暴露或刺激的自然调节所需的其它细胞群体。在身体无法响应所提及的传感剂/刺激物存在的情形下，需要进行侵略性的健康监测和治疗。
监测装置可以采用贴片的形式，它将使共振调节剂始终与个体皮肤保持接触。可定期将所述贴片与电压计连接，例如提供从示波器获得的类型的波形迹线形式的输出的电压计。接着评估电压振幅随时间的改变以确定与在健康个体中所观察到的改变相比，所述振幅如何改变。在一个实例中，预期电压波形振幅在存在共振调节剂的情况下将增加预定值(例如至少10％或25％)。小于预定值的振幅改变可以视作病理损伤(诸如暴露于毒素或病原体)的指示。这一结果可表明，需要更多特殊的测试，诸如环境毒素或病原体的检测，或检测肿瘤或肿瘤进展的成像测试。或者，异常测试可以促使治疗(或更具侵略性的治疗)起始，诸如投与化疗剂。
所见的固有振幅和振幅改变将随各共振调节化合物不同而不同。因此，特定振幅改变不能代表所有的共振调节化合物。尽管如此，对于共振调节剂这一特征和其充当免疫功能界面的能力的识别都可以作为所述方法的基础。既然已鉴别出这一特征，那么就能够测定由各种化合物所产生的特定的固有振幅和将见于特定疾病状态或常见免疫损伤的振幅改变。
在一些实施例中，可以将压电晶体引入共振调节剂化合物中以通过转换器效应提供最大的A-007递送。
实例5
其它化合物实例
本文揭示具有免疫调节和/或抗肿瘤活性的多种化合物，这些化合物中有许多也具有共振调节特性。这些化合物能够治疗体表病变，诸如疣和癌症，诸如***与生殖器癌、生殖器癌、生殖道癌或皮肤癌。在一个实施例中，所述化合物具有以下通式：
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100511
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与R4一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；且
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环。
某些实施例包括上式化合物，其中n为1或更高数值。在一个实施例中，所述化合物是由下式表示：
Figure A20068002075100512
其中，R5和R6独立地为-OR7、-SR7、-SO2N(R7)2、-SO2CN、-SO2R8、-SO2N3、N3、-CN、-N(R7)C(O)R8、-R7；
R7为H、低碳烷基、碳水化合物、脂肪酸、氨基酸、肽、核苷或核酸；且
R8为低碳烷基或C-糖苷。
在另一实施例中，所述化合物具有下式：
Figure A20068002075100521
在某些实施例中，所述具有上述通式的化合物中n等于0。所述化合物的某些实例具有下式：
其中，R7和R8独立地为-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R6、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6；
各R5独立地为H或低碳烷基；R6为低碳烷基；且Ar、X和Y如上文所述。
本文所揭示的其它化合物包括具有下式的化合物：
其中，R5为H、-OR6、-SR6、-SO2N(R6)2、-SO2CN、-SO2R7、-SO2N3、N3、-CN、-N(R6)C(O)R7或-R7；
R1和R6独立地为H或低碳烷基；
R2和R7独立地为低碳烷基；且Ar为如上文所述的芳基。
在一个特定实例中，所述化合物为单芳基或多芳基单硝基或二硝基苯腙，诸如
其中R1为氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸基、亚硝基、磷酸基、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸基、甲磺酸基、磷酸基、琥珀酸基或能够以氢键结合的其它水溶性亲电子基团；R2为C6H4OH、C6H4N3、C6H4CN、4-HO-C6H4-C6H4、C6H4OPO2OH、C6H4OSO2H、C6H4NH2、C6H4NHMe2、C6H4OSO2Me、C6H4OCO(CH2)xCO2H或C6H5Cl；且Ar表示经一个或多个硝基部分取代的芳基。在某些实施例中，Ar包含C6H3-2，4(NO2)2、C6H4-4(NO2)、C6H4-3(NO2)或C6H3-2，4(NO2)2。在特定实例中，R1为OH，R2为C6H4OH且X为C6H3-2，4(NO2)2。
在一个实施例中，有用化合物是由下述结构表示：
其中R1为氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸基、磷酸基、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸基、甲磺酸基、磷酸基、亚硝基、琥珀酸基或能够以氢健结合的其它水溶性亲电子基团；R2为C6H5、C6H4OH、C6H5、C6H4N3、C6H4CN、4-HO-C6H4-C6H4、C6H4OPO2OH、C6H4OSO2H、C6H4NH2、C6H4NHMe2、C6H4OSO2Me、C6H4OCO(CH2)xCO2H或C6H5Cl；X为C6H3-2，4(NO2)2、C6H4-4(NO2)、C6H4-3(NO2)或C6H3-2，4(NO2)2；且Y为-O-、-S-、-CH2-、-N-、-、-CHA-或-CHOA-，其中A为芳基、酯、酰胺、脂质、碳水化合物或肽残基。在特定实例中，R1为OH，R2为C6H4OH且Ar为C6H3-2，4(NO2)2。
在另一实施例中，所述化合物具有以下结构：
Figure A20068002075100542
其中R1为氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸基、磷酸基、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸基、甲磺酸基、磷酸基、亚硝基、琥珀酸基或能够以氢键结合的其它水溶性亲电子基团；R2为C6H4OH、C6H4N3、C6H4CN、CH3、4-HO-C6H4-C6H4、C6H4OPO2OH、C6H4OSO2H、C6H4NH2、C6H4NHMe2、C6H4OSO2Me、C6H4OCO(CH2)xCO2H或C6H5Cl；X为C6H3-2，4(NO2)2、C6H4-4(NO2)、C6H4-3(NO2)或C6H3-2，4(NO2)2；Y为H、(CH)xCH3(x＝0-12)、-S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸基或酰胺；且Z为H、(CH)xCH3(x＝0-12)、-S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸基或酰胺。在特定实例中，R1为H或OH，R2为C6H4OH或C6H5，且Ar为C6H3-2，4(NO2)2。
其它有用化合物揭示于WO 94/05276(′276号公开案)中，所述专利并入本文用作参考。现已发现，′276号公开案中所揭示的化合物具有免疫调节和/或共振调节活性。所述化合物的实施例具有下式：
Figure A20068002075100551
其中G表示-CH2-、-C(O)-、-N-、-、-O-或-S-；n为0或1；R7和R8独立地为-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R6、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6；Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
各R5独立地为H或低碳烷基；且R6为低碳烷基。
本文所述化合物的某些实施例可通过下式说明：
Figure A20068002075100552
其中R2为H、低碳烷基或视情况经取代的苯基；R3为H，或与R2一起形成视情况经取代的杂环或碳环，该环视情况与芳基稠合；R4、R5和R6独立地选自H、-OH和-OR7。
所述许多化合物的结构和合成方法先前已于美国专利第4,732,904号中描述，所述专利并入本文用作参考。未描述于该专利中的一些化合物包括10-[(2，4-二硝基苯基)亚肼基]-1，2-二羟基-10H-蒽-9-酮(DNPA)。这一化合物的合成是通过将0.1摩尔的1，2-二羟基-9，10-蒽酮溶解于50ml乙醇和5ml硫酸中来进行。搅拌下，将溶液小心加热到60℃，并且在持续搅拌下，缓慢加入50ml乙醇中的0.1摩尔2，4-二硝基苯腙。将溶液加热2小时并且在冰箱中进行冷却。得到DNPA的深红色晶体；熔点：240-242℃；产率92％。分析产物中的C20H12N4O7-实验值：C，63.98；H，3.46；N，11.13；NMR和质谱结果一致。适用于本文所述组合物和方法中的其它化合物揭示于2004年9月16日公开的WO2004/078174中。该公开案中所揭示的化合物已并入本文用作参考。
共振调节剂的其它实例提供于实例13中。
实例6
供个体投药的调配物
所述药剂可以多种形式提供，诸如晶体、颗粒或凝胶/乳剂。所述药剂可例如经皮下植入，或施用于免疫***可能削弱或可能接触能够下调免疫***的致死性或毒性物质的患者的上皮表面。可将所述药剂并入使其与目标位点电磁接触的任何形式(诸如，贴片或二维或三维基质)中。如本文所述，“电磁接触”是指足够接近以发挥其免疫调节作用。在一些实例中，将所述药剂施用于所治疗病变(诸如肿瘤或非典型增生上皮)处或其上方。需要时，还可以将所述药剂化学改性(例如)以形成聚合物。所述药剂还可用于检测与癌症相关的免疫功能改变，其中存在免疫***自体调节作用的缺乏。
在一个实例中，A-007的颗粒是通过压制50mg纯化合物并且将其按尺寸制作成16号规格(gauge)来制备。大量A-007是使用GLP/GMP工艺规程制备，不含添加剂。视100％A-007颗粒的溶出特性而定，可向其中加入添加剂(硬脂酸、聚维酮等)或其它医药学上可接受的载剂。可以将颗粒制成例如25mg、50mg和75mg的剂量。可以根据所观察到的物理特性(诸如溶出速率)和动物毒性来对颗粒浓度进行调整。治疗有效剂量可以通过已知方式来测定，并且待投与的剂量可以随所治疗病况或疾病的严重程度而变化。
所述药剂还可以凝胶的形式(诸如丙二醇/甲基纤维素制剂)提供，以施用于需要集中免疫反应的目标区域(诸如身体的一部分)。可将凝胶提供于管中，诸如悬浮于凝胶中的50mg活性剂。这些凝胶对于施用于皮肤或其它上皮表面(例如，胸壁皮肤、脚部皮肤、面部或***与生殖器区域，或子宫颈粘膜)而言极为便利。在一些实施例中，从长敷涂管(诸如直肠或***敷涂器)中分配凝胶，例如经直肠或***内施用凝胶。
或者，可以将颗粒***目标区域(诸如胸壁)中。在其它实例中，将所述药剂悬浮于四氢呋喃(THF)或其它无毒气雾剂中，并且将其引入气管支气管或口咽区域以治疗口腔癌或上呼吸道癌症。
已发现，所述颗粒将刺激尿酸晶体沉积，这将产生痛性结节。因此，施用于皮肤表面将优于***皮肤中，但任一种方法都将会产生本文所述的免疫调节作用。
实例7
免疫活性的外部监测器
如前文所述，所述药剂可在存在与病理病况相关的突现行为改变的情况下监测和/或上调免疫特性。
在最简单的监测器形式中，监测器是一种用于检测所述药剂(诸如，共振调节剂)与生物***相互作用时电磁特性改变的装置。所述相互作用在活体外或活体内都可观察到。因此，可将监测器施用于个体，或从个体获取的生物样本(诸如组织培养物)以供进一步分析。
共振调节剂(A-007)是以0.25％丙二醇/甲基纤维素凝胶(0.5g)的形式提供于淋巴瘤患者的皮肤上。尽管以凝胶的形式展示，但也可以乳剂或简单晶体(50mg)或颗粒(50-100mg)的形式施用，可以用16号规格的套管针将其施用于上皮表面或皮肤(或其它表面)上或***其中。在一个实施例中，将所述药剂以橙色凝胶的形式施用于皮肤，并且用具有两个用作心电图引线的类型的分开贴于皮肤表面的电极贴片(electrode tab)的2×3的
Figure A20068002075100571
贴片覆盖。将电极定位于凝胶的任一侧上使其能够测量跨凝胶电压电位的位置处。随后接触电压计的两个探针，一个探针与每一电极贴片接触。优选将电压计与测量电压随时间改变的示波器相关联，从而可见所检测电压随时间的振幅。在特定实施例中，电压计为具有允许过滤电压波形以去除背景电压并且允许在计算机上观察、记录、测量和分析所述波形的软件的Fluke
Figure A20068002075100572
Scopemeter 192/196/199。接着，观察电压振幅随时间的改变以监测对共振调节剂的免疫反应。
确定将共振调节剂施用于皮肤时的基线振幅和/或频率后，接着将电极与示波器连接以监测测试位点的电递送的振幅和频率。对于诸如A-007的共振调节剂而言，电压振幅随时间的改变将增加。
在将贴片放于正常个体的适当位置7天后，再次将电压表探针尖与电极引线连接，并且记录电压随时间的改变。测量是由与凝集相关的电活性和通过使活性树突状细胞迁移到贴片目标区域中所引起的有丝***活性增加构成。波形振幅(如从零点测量)增加约25％，从3伏增加到4伏。
尽管本实例已说明用电压计测量电活性的改变，但还可以用检测局部化学物质-细胞相互作用的改变的外部激光束传感器来感测电极。由于所述化学物质能够通过共振传导电能，故所述化学物质将提供有关细胞相互作用关联性的各阶段的信号。举例来说，可使用分子扫描仪(诸如激光器)在化学物质的吸收波长(对于A-007而言为404nm)处激发所述化学物质或对其进行分析。一种所述分子扫描仪为Edmund Industrial Optics固态可调谐激光器(波长为425nm)，该激光器通过程控来记录或产生与A-007共振和细胞相互作用相关的特定激发。与条形码扫描仪类似，这些高效激光器可以通过程控来识别纳米级的A-007光谱特征。
实例8
免疫功能调节的增强
所述化合物还提供一种增强例如免疫功能低下个体的免疫功能的相对简单的方法。所述个体例如可能患有免疫缺陷疾病(诸如，HIV/AIDS)或毒素诱导的免疫缺陷(诸如，由抗肿瘤化疗药物或环境毒素诱导的白细胞减少症)。其他个体可能具有通常见于恶性肿瘤患者的一类免疫功能低下。或者，所述个体可能具有免疫功能低下的客观实验室证据，而不论是否了解导致免疫功能低下的根本原因。所述化合物可以充当与免疫***的偶联剂或界面，从而不仅能够监测免疫***，而且还能在治疗上操纵免疫***。
如所述，可以通过将所述药剂引入目标区域(诸如肿瘤附近)中或邻近目标区域处来将目标免疫反应导向目标区域。然后，将共振调节剂暴露于刺激所述药剂的电磁场特性的电磁场来刺激所述共振调节剂。举例来说，可以将所述药剂暴露于外部磁场或电场。所述电磁场的一个实例为将提供最高浓度的共振调节剂共振形式(诸如图3所示的A-007形式之一)从而提供与细胞受体表面的最大界面的信号传导或调谐频率的电磁场。在本实例中，应选择激光器来施加具有类似于A-007波长(400-450)的激光能形式的电磁场。尽管A-007不具有产生激光的特性，但程控激光器能够识别其光谱特征。由2AA或3V电池产生的简单磁场能够非特异性地活化A-007的表面凝胶，或用9V电池产生的简单磁场来非特异性地活化皮下颗粒。更为特别的可调谐激光器将能够扫描所述区域并且能够更特异性地施加最优化电磁场。选择所需频率将增加见于共振调节剂的电压振幅随时间的改变，并且随之增强或活化免疫反应。
为治疗存在于真皮与表皮上的肿瘤，可将共轭芳香族化合物施用于皮肤表面含有肿瘤的目标区域上。尽管所述化合物将树突状细胞和淋巴细胞吸引到目标区域，但肿瘤通常能够规避正常的免疫监督，因此通过增强共振调节剂的活化来进一步刺激免疫反应将极为有利。定位于将化合物施用于皮肤的区域上的磁性探针可提供所述增强的活化。将磁性探针与包括振荡器电路、频率计数器、电源和示波器的装置连接。将所述装置活化以将磁脉冲施加于化合物，从而增强其共振调节特性。
适当磁脉冲发生器的实例为The Magnetic Pulser，这是购自Health Canada的MPG5型High Intensity Momentary Time-Variant Pulsed DC Magnetic Field Therapy Generator。磁脉冲发生器(MPG5)经设计成产生可用于刺激共振调节剂化合物的强(约43、133高斯(Gauss))瞬时(约2.5mS)脉冲直流磁场。可以施加磁脉冲持续一段足以增强所述化合物活性的时间。举例来说，可施加脉冲直流磁场持续5-60分钟或更长时间。
由2AA或3V电池产生的简单磁场将活化A-007的表面凝胶，或用9V电池将活化皮下颗粒。更为特别的可调谐激光器将能够扫描所述区域(诸如，已局部施用所述化合物的区域)以提供对于待施加电磁场的更为特定的指示。选择所施加场的所需频率将会使由共振调节剂产生的能量振幅最大化。施加电磁场的持续时间将随个体的免疫状态而变化；较长的刺激时间将有助于具有较弱免疫状态的个体。尽管可使用普通磁场，但优选的方法是将波长或能量特异性可调谐发射机用于广泛治疗区域。可以通过简单可用的方式(诸如外周T细胞流式细胞术分析)监测免疫状态来评定治疗作用。这些易于使用并且便利的测试将提供对选择施加于特定共振调节剂的电磁场的特征的额外指导。
在一个实例中，所施加的电磁刺激物为美国专利第6,190,893号所施加类型的电场，所述专利并入本文用作参考。用于电刺激的装置包括沿目标区域的一个边缘延伸的金线阴极，和沿目标区域的相对边缘定位的银线阳极。将263A型EG&G Princeton AppliedResearch Potentiostat/Galvostat(Oakridge，TN)用作恒定电位源。可以在100mV的稳定电位下施用电刺激物至少1小时的时间段。
许多其它装置可用于将电磁场施加于人体或组织培养物中的共振调节剂。举例来说，PCT公开案WO 02/102457(并入本文用作参考)中揭示一种设备，其包括转换器和将AC信号施加于所述转换器的发生器，由此产生具有介于0.1Hz与4000Hz之间的基频的电磁场。类似装置在美国专利第5,968,527号中也有描述，所述专利并入本文用作参考。
在一些情形中，需要使用生物阻抗装置将刺激物提供给共振调节剂，并且监测已施用共振调节剂的目标区域的电特性。直接生物阻抗测量***使用电流发生器来产生经过人体或动物体部分的连续恒定振幅和频率的电流，以用于测量组织电导率的目的。通常使用在30KHz-30MHz范围内的频率。对身体部分中的连续电流的阻抗将产生跨所述身体部分的电压差，用生物阻抗计来测量所述身体部分中的阻抗。生物阻抗装置的实例展示于WO 01/76475、美国专利第4,805,621号和美国专利第5,529,072号中。将生物阻抗探针放于已施用共振调节剂的目标区域上，并且引入跨目标区域的电压差。生物阻抗的改变还用于监测个体免疫***的状态。据悉，生物阻抗的增加将视作免疫状态的改善。
实例9
所述化合物于治疗淋巴瘤中的用途
如实例7所述，将A-007的0.25％凝胶(0.5g)施用于一位42岁淋巴瘤患者的皮肤，出现患者的外周淋巴细胞概况(如通过总淋巴细胞计数所测量)的改善以及∑波幅的增加，这表明出现与A-007相关的皮肤活性的增加。用
Figure A20068002075100601
ScopeMeter示波器和能够记录并拣选环境背景噪音的PC程序(192/196/199)来进行感测。在本特定实例中，电压振幅增加25％将视作对免疫功能的正调节，这与淋巴细胞概况的改善相符。
实例10
所述化合物于治疗子***中的用途
连续5天每天施用A-007的0.25％凝胶(2g)的一位23岁早期子宫颈原位癌女性患者在连续一年以上的时间内没有复发。表皮中的癌细胞消失，产生正常表现的上皮细胞和CD45+T淋巴细胞的流入。所述反应与T淋巴细胞组织模式增加和癌细胞消失相关。
实例11
蛋白酪氨酸磷酸酶
人蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是存在于所有真核生物中的多样性蛋白大家族。各PTP都是由至少一个保守结构域构成，所述结构域具有11个残基长的序列基序，含有已知对催化活性至关重要的半胱氨酸和精氨酸残基。PTP序列与丝氨酸或苏氨酸、酸性或碱性磷酸酶并无类似性。PTP家族内的结构多样性主要是由与催化结构域的NH2-或COOH-末端连接的非催化序列的多样性引起。有许多涉及胞内磷代谢的PTP和结构域。胞外区段的多样性可能反映PTP所暴露并且催化磷酸转移的配体的多样性。
胞外PTP是一类与表面识别和白细胞粘附分子的表面识别相关的PTP受体。PTP不仅与人类细胞关联，而且还存在于原核生物和病毒以及细菌中。在病原菌耶尔森菌(Yersinia)(腺鼠疫的致病因子)中，Yop2b酪氨酸特异性PTP是重要的毒力决定因子。
多项研究都已经证实PTP在生理过程中的重要性。据悉，T和B淋巴细胞、粒细胞和巨噬细胞的表型缺陷和增生行为是癌症和自体免疫疾病发展的关键问题。
如Z.Jia等人，Structural Basis for Phosphotyrosine Peptide Recognition by ProteinTyrosine Phosphatase 1B，Science 268：1754-1758，1995中所评述，PTP的催化结构域在结晶学研究中已得以描述。该参考文献和Z.Xu等人的Negative regulation of CD45bydifferential homodimerization of the alternatively splied isoforms，Nature Immunology3：764-771，2002中都揭示了表达PTP的各类细胞、细菌和病毒。本实例将评述关于芳基腙作为PTP调节剂的相互作用和结果。
有关4，4′-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙(A-007)和其结构特性关系(图1和图3)的评述表明，该化合物不满足Lipinski的“五法则”。“五法则”预测，对于吸收或渗透而言，药物很可能具有小于5个氢键供体；小于10个氢键受体；分子量小于500；和/或log P计算值小于5(CAChe Group，Fujitsu，Beaverton，OR)。显然，如通过结晶学可见，A-007和其它腙具有大于5个氢键供体(Klein，C.L.，Gray.D.和Stevens，E.D.，Crystaland molecular structures of benzophenone phenylhydrazone derivatives with anticanceractivity，Structural Chemistry 4：377-383，1993)。因此，本专利中所述的与淋巴细胞和癌细胞的外部结合与有关A-007型芳基腙的结构行为观察结果相符，这表现在：所述药物实质上不经施用所述药物的皮肤吸收。因此，如由电磁效应所预期，所述药物能够在一定距离实现其作用。
如图1所示，A-007充分适合CD45+PTP亚型的胞外催化受体。此外，包括下式在内的其它化合物也充分适合这些受体。
Figure A20068002075100611
子***细胞(已通过HPV诱导的突变转化)在A-007晶体存在的情况下经历细胞死亡；有力地支持A-007通过其共振来催化升级受体的半胱氨酸残基的HS-SH二聚化和死亡的能力。这已在子***患者中得到验证(表2)。连续5天每天经***内投与2克剂量的具有0.25％A-007的局部用凝胶。在不含HPV或未经HPV转化的良性成纤维细胞或健康上皮细胞中未观察到A-007诱导的细胞死亡。将包括诸如A-007等共振调节剂在内的化合物局部施用于感染HPV的个体的子宫颈/***上皮膜将引起癌细胞的消除，以及病毒粒子的消除和CD45RO+CD4+与CD8+T淋巴细胞的上调。局部施用A-007的最终治疗作用是诱导感染HIV的细胞的死亡(表2和图10和13)。如表2可见，A-007会增加T淋巴细胞特别是CD45+、CD123+、CD4+和CD8+细胞的存在。在特定实例中，特别关注到CD45+、CD4+和CD8+细胞的增加。具体来说，关注到CD45RO+、CD45RA+和CD45RB+的增加。
表2.将A-007(0.25％凝胶)经***内施用于患癌症人类的影响＊
  患者/组织学   HPV＊＊(反应) 反应＊＊＊(癌症) T细胞概况+(组织/血液)   毒性   所施用的A-007的量(mg)
  ***癌(V-1)   无病毒   ＞75％4个月 CD45+(↑100％)CD8+(↑25％)   无   2.5
  ***癌(V-2)   +(CR)   CR3.6年 CD45+NA CD4+(↑20％)CD8+(↑25％)   无   2.5
  CIN II(V-3)   +(CR)3.6年   CR3.6年 CD45CD4+(↑38％)CD8+(↑12％)   无   2.5
  CA In Situ(V-7)   +(CR)3.1年   CR3.1年 CD45RO+(↑50％)CD4+(↑40％)   无   2.5
  CINI(V-8)   +(CR)3年   CR3年 CD45RO+(↑50％)CD8+(↑50％)   无   5
  CINI(V-9)   +重新定位(非书面报导-NED)2.7+年   +(CR)2.7年 CD45RO+(↑80％)CD4+(↑15％)CD8+(↑20％)   无   2.5
  CINII(V-11)   +HR→LR1.6年   CR2.5年 CD45+(↑20％)CD45RB+(↑53％)CD123+(↑21％)CD8+(↑28％)   无   2.5
  CA/CIN    II(V-12)   +HR→LR2年   CR1.6年 CD45RO+(↑67％)CD4+(↑55％)CD8+(↑36％)   无   5
  子***(V-13)   +HR→LR2.2年   CR2.2年 CD45RB+(↑72％)CD45RA+(↑14％)CD4+(↑9％)   无   2.5
  CIN  II/疣(V-14)   +(CR)1.6年   CR1.6年 CD45+(↑45％)CD45RA+(↑50％)CD8+(↑60％)   无   5
  CIN I/VAIN I(V-15)   +(CR)1.6年   CR1.6年 CD45+(↑30％)CD4+(↑10％)CD8+(↑10％)   无   5
  CIN  II/疣(V-16)   +(CR)1.5年   CR1.5年 CD45+(↑15％)CD45RO+(↑31％)CD8/4+NC   无   2.5
  CIN I(V-17)   +(CR)1.2年   CR1.2年 CD45+(↑16％)CD8+(↑30％)   无   2.5
*所述凝胶(0.25％)是经***内投与(连续5天每天2g；可以每3-6周重复投与)。**存在HPV滴度以及HPV滴度改变。注：对V-4到V-6和V-10的患者进行评估但未进行治疗。CR-完全反应。***反应和持续时间从第一次反应日期计。NA-不适用。NC-无改变。+通过局部治疗发生改变。两位病理学家分别对IHC结果进行评论。未观察到CD11c的改变。NED-无疾病证据。
尽管所述化合物在本实例中是以凝胶的形式展示，但还可以乳剂或简单晶体(50mg)或颗粒(50-100mg)的形式施用，可以用16号规格的套管针将其施用于上皮表面或皮肤(或其它表面)上或***其中以供短期治疗。
当将HeLa癌细胞(HPV+)与A-007晶体一起培育24小时时，所述癌细胞将经历渐进性坏死和死亡。健康癌细胞完全迁移到晶体。随后，所述细胞通过细胞膜化学界面和PTP受体的调节而下调，因与DNA凝集相关的致密小体(pyknotic)改变而变暗，从而导致死亡(成群暗染色细胞减少)。所述晶体对细胞的吸引与分子内共振和相关磁化模式有关。
天然T淋巴细胞也在存在A-007的情况下随活性淋巴细胞+的凝集而被活化。
因此，A-007和其它所述化合物(诸如所述的腙类)不仅可以在使HPV阳性上皮细胞对活性T细胞的攻击变得敏感中起到独特作用(表2)，而且还可以对HPV阳性细胞和A-007直接作用从而引起细胞和病毒死亡(表2)。在表2中，患者经治疗后不再感染病毒，这表明所述药剂还具有抗病毒特性。因此，A-007不仅实现T淋巴细胞中CD45+活性的上调，而且还实现胞外膜失调和感染HIV细胞的消除。
这些发现表明，感染HPV的子宫颈上皮细胞和T淋巴细胞含有能够与包括A-007在内的所述药剂相互作用的胞外膜结合PTP。HPV病毒可能含有活性胞外PTP受体，当暴露于本文所述的化合物时，所述受体会经历失调和死亡。不管实际机制如何，都已发现所述化合物具有针对HPV的有效抗病毒活性。此外，据悉，T淋巴细胞能够经共振调节剂(诸如A-007)活化以利于表面膜CD45+RO PTP的存在，这被认为是通过在催化受***点内形成HS-SH而发生的。CD45+RA T淋巴细胞代表不能够攻击外来细胞的静止细胞或天然细胞，因此，转化成CD45+RO标记就代表着免疫***细胞的细胞毒性臂的活化。如表2所示，共振调节剂具有实质的抗病毒(抗HPV)与抗肿瘤活性。经所述药剂治疗后，CD45+RO细胞的比例实质增加。
表达PTP的细胞(诸如鼠疫耶尔森菌病原体)或感染病原体的PTP+细胞(诸如，感染HPV的上皮细胞)也可以因A-007而凝集。据悉，这种凝集是因半胱氨酸氧化和二硫键形成而发生的。二硫键的形成将破坏细胞完整性和细胞死亡-释放病毒。在A-007的存在下，病毒PTP细胞膜因病毒失活而发生自氧化。表1中的大部分患者也具有能够经A-007治疗清除的含HPV诱导的核内改变(CIN)的HPV+增生性子宫颈细胞。这进一步强调，包括诸如A-007等共振调节剂在内的所述化合物具有破坏感染HPV的良性细胞和增生性细胞以及恶性细胞的能力。
对PTP CD45受体具有改进结合亲和力以及上调作用的腙类似物(诸如，2，6-二苯亚甲基环己酮-2，4-二硝基苯腙)的抗癌和抗病毒活性也可通过暴露于紫外线而增强。紫外线将诱导A-007与精氨酸二亚胺部分之间的Diels-Alder反应并且诱导与半胱氨酸HS部分形成加合物，从而引起CD45受体的上调(图1)。因此，所述共振调节剂的免疫调节、抗病毒和抗肿瘤活性可以通过将所述化合物暴露于紫外线而增强。
实例12
4，4′-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙(A-007)的抗肿瘤和免疫调节特征
4，4′-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙(A-007，图12的化合物1)在***鳞状上皮细胞癌患者的体内产生显著的抗癌活性(表3)。连续5天每天经***内施用含有0.25％A-007的局部用凝胶(每天2克凝胶)，并且将所观察到的结果呈现于表3中。
表3.将A-007(0.25％凝胶)经***施用于癌症的影响＊
 患者/组织学＊＊   HPV＊＊＊(反应)   反应(癌症)   T细胞概况(组织)   毒性  所施用的A-007的量(mg)
***癌(A-1)+   +CR-1.9年   100％2.6年+   CD45+(↑10％)CD45RO+(↑25％)CD8+(↑10％)   无  2.5
***癌(A-2)+   未检测到   100％2.0年+   D45RA+(↑63％)CD45RB+(↑23％)CD4+(↑13％)CD8+(↑2％)CD11C+(↑15％)   无  2.5
***癌(A-3)+   未检测到   100％1.6年+   CD45+(NC)所有其它NC   无  2.5
  ***癌(A-4)   未检测到   NC/稳定1.5年+   CD45ROCD8+(↑30％)CD45RA+(↑11％)   无  5.0
  ***癌(A-5)   +HIV/HPV(NR)   稳定×6周   CD45RA+(↑10％)CD45RB+(↑20％)CD4/8NC   无  5.0
*将所述凝胶(0.25％)局部投与***区域(连续5天每天投与；可以每3-6周重复投与)；**组织学-鳞状细胞或腺瘤；***反应和持续时间从第一次反应的日期计。***HPV滴度改变；NC-无改变；+经治疗后发生的改变。+患者于5天治疗后经历手术。
实例13
所述化合物的其它实例
如通过BDP-DNP对培养物中生长的恶性鳞状细胞癌(SCCA-HM)的细胞生长的影响(处方前-处方后)所证实，2，6-二苯亚甲基环己酮-2，4-二硝基苯腙(BDP-DNP)具有比A-007高100倍的免疫调节抗癌活性。在组织培养基(L.R.Morgan，美国专利5,270,172)中与BDP-DNP(0.4mcg/mL)一起培育24小时后，淋巴细胞经历癌细胞的显著刺激(较大的白色活性T淋巴细胞群)和破坏。未检测到任何癌细胞。
实例14
一些活性化合物的特征
如前述实例中所述，本文所述的化合物提供与免疫***的诊断和治疗界面，并且独立地具有抗肿瘤和抗病毒(尤其对抗HPV和感染HPV的细胞，诸如与感染HPV相关的***癌和子***)活性。
已揭示，化合物具有一种或一种以上的以下特征，例如具有以下特征中的至少三个或五个或具有全部以下特征：
在培养物中时或当施用于活个体的表面(诸如皮肤)时，将CD45+淋巴细胞(例如，CD45RO+和CD45RA淋巴细胞)特异性地吸引到共振调节化合物。
例如当施用于个体的上皮细胞时，上调CD45RA+到CD45RO+淋巴细胞。
具有固有的电磁特性，例如当蒸发晶体时在正负带电点之间形成单一凝集晶体线，或发射电磁能的能力。
具有影响淋巴细胞迁移的特性，例如诱导培养物中的天然淋巴细胞聚集。
所述化合物的某些实例还具有将所述化合物施用于个体皮肤后，使从所述化合物测量的交流电压波幅增加的能力。在某些实例中，所述振幅增加在免疫功能低下(诸如淋巴细胞功能降低)的个体体内会减少。
在一个实施例中，当将化合物施用于皮肤时，实质上未观察到皮肤吸收。在一个实施例中，所述化合物不满足Lipinski的“五规则”。当施用于皮肤时，所述化合物可实质上完全保留在皮肤表面，而无透皮通量。
还可以基于展现共振调节作用的化学结构，即先前于本说明书中所述的结构特征来选择潜在的共振调节剂。举例来说，可选择具有电负性的多芳基化合物，诸如CasodexNaprelan
Figure A20068002075100652
Eulexin
Figure A20068002075100653
和Bextra
将候选物选为潜在的共振调节剂后，可易于对其进行分析以确定其是否诱导淋巴细胞转化并活化淋巴细胞。所述分析可见于Morgan等人，Anticancer Research 13：1763-1768(1993)，所述文献并入本文用作参考。还参看Janossy等人，Clin.Exp.Immunol.14：581-596(1973)。简单说来，测量培养物中淋巴细胞的[3H]胸苷摄入。将淋巴细胞培养于补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640组织培养基中。用共振调节剂进行刺激后，将氚化的胸苷(2-20μCi/ml，比活性为2Ci/mmol)加到细胞中并一起进行培育。在选定的一段时间后，通过加入冷的10％三氯乙酸来终止[3H]胸苷摄入，并且用闪烁计数器来测量所述样本的放射性。％淋巴母细胞是通过对每次高能场(high powered field；hpf)下的母细胞进行计数来测定，而％活化是通过氚化胸苷的摄入来测定。电压增加是如实例7所述用示波器测量。
表4.
共振调节特性的预测
  药物/化合物 ％淋巴母细胞＊ ％活化＊ 电压增加＊＊
  A-007 75％ 100％ 54％
  化合物38 100％ 100％ 69％
  DNPA(实例5中) 50％ 75％ 22％
  氟硝丁酰胺(Fludamide)(Eulexin) 0％ 0％ 5％
*使用Fan，Morgan等人(Adoptive Immunotherapy of Advanced Renal Cell Cancerusing PHA-stimulated Autologous Lymphocytes，Anticancer Research 16，230-239，1993)中所述的程序测定淋巴母细胞和淋巴细胞活化的量。所述论文并入本文用作参考。
**用示波器测量的振幅增加。
这一程序说明电压信号振幅增加与淋巴细胞活化增强之间的相关性。具体来说，观察到振幅增加越大，则淋巴细胞活化的增强越显著。可使用这项分析针对免疫活化活性迅速筛选共振调节剂候选物。举例来说，使用这一分析，可以将至少20％的电压振幅增加(例如至少50％的振幅增加)用作对免疫***的共振调节活性的度量。随后选择满足所述标准(例如至少20％的振幅增加)的共振调节候选物供进一步使用和研究。
实例15
局部用制剂
可以将本文所述的化合物制备成局部用制剂以作为免疫调节剂、抗病毒剂或抗肿瘤制剂施用于皮肤。
在一个实例中，所述化合物包含2，6-二苯亚甲基环己酮-2，4-二硝基苯腙(BDP-DNP)。将所述化合物制成局部用制剂以施用于上皮表面，例如施用于恶性上皮细胞，诸如泌尿生殖器瘤，诸如***、***或子宫颈瘤，诸如子宫颈CIN。
可以将所述化合物用于***(瘤)的方法中，所述方法是通过向受影响的个体投与治疗有效量的所述药剂来诱导肿瘤细胞的退化或消除来进行。在特定实例中，投与BDP-DMP包含将BDP-DMP局部施用于肿瘤，但还可以包括其它投药形式，诸如口服、吸入、注射或皮下投药。
实例16
吸入制剂
以15psi的压力将化合物(在本实例中为A-007)于四氢呋喃(THF)中的5％溶液喷入小鼠的呼吸***中历时30秒。这可通过将气雾剂释放到小鼠所在的密闭室中来进行。所述治疗在经治疗的小鼠中未导致死亡。5天后，处死小鼠并且通过将气管和肺整体切除来检查肺***。对试样的组织学检查表明，支气管上皮细胞的淋巴细胞渗透增加(CD8+和CD4+)。当局部施用于子宫颈和皮肤时，观察到相同的T细胞调节模式。对照组仅用THF治疗，未观察到淋巴细胞渗透增加。
实例17
活性剂-受体相互作用
本实例描述用于评估本文所述的化合物与受体(诸如CD45)的结合的模型化研究。这些研究都是用Sybyl 6.9.2(Tripos Inc，St Louis，MO)进行。所述化合物的模型是由Sybyl片段制成，随后使用MMFF94力场(MMFF94电荷)进行优化。接着，使用FlexX 1.13和Drug Score打分函数将这些模型对接到1BZC晶体结构活性位点中。FlexX在对接配体的各个基本片段之处进行基于增量片段的对接，随后根据所述基本片段的布置构造所述配体的剩余部分。由此，对配体所有可能的取向和构象进行取样检查。
图19描述根据本方法进行的所述化合物
与CD45的对接。在这些研究中，所述化合物具有比A-007优良的结合得分，这在很大程度上是因为，ARG 47与所述化合物口袋入口处的二羟基二苯基部分紧密接触而被化合物牢固地固定。
还发现，所述化合物聚集在其与CD45结合之处并且产生直接的细胞毒性活性。
实例18
制备腙的通用程序
方法1：50℃下，将经取代的苯肼(0.148mol)悬浮于MeOH(300mL)中，并且50℃下伴随搅拌加入浓硫酸(20mL)。所述肼溶解后，50℃下伴随搅拌经10分钟加入MeOH(300mL)中经取代的苯甲酮或芳酮(0.1mol)。将溶剂蒸发(75％)，加入水(500mL)并且用3％的NaHCO3水溶液洗涤沉淀。从EtOH、MeOH或乙酸重结晶。对所有产物进行全元素和光谱分析。
方法2：第二种通用方法进行如下：将经取代芳肼(2.7mmol)溶解于15mL MeOH并且在搅拌下加入2.1mmol所述酮。加入Dowex 50W-50X2-100阳离子交换树脂(0.5g)[Dow Corp.，Baton Rouge，LA]。在水浴中于75℃下使悬浮液回流1小时。在水真空压力下，趁热过滤混合物并且用0.5mL MeOH洗涤树脂3次。使收集瓶中的内容物冷却到室温并且加入20mL蒸馏水。将有色沉淀过滤，干燥并且由EtOH或MeOH进行重结晶。代表性产率为80％范围内。
使用方法1制备N-二苯亚甲基-N-(2，4-二硝基苯基)，从EtOH或MeOH以82％的回收率得到黄色晶体；熔点：232-234℃；IR：3295(N-H)，2928(Ar-H)，1612(C＝N)，1590，1504，1416，1334，1127和1091，834，777，698和608cm1；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ11.25(1H，s，N-H)，9.07(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，d，J＝8Hz)，7.67(4H，m，J＝8Hz)7.41(6H，m，J＝8Hz)；C19H14N4O4的分析计算值为C，62.98；H，3.86；N，15.46。实验值：C，63.17；H，4.06；N，15.49。
使用方法2制备4-羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙，并且由EtOH重结晶获得红色针状物-产率80％；熔点：224-225℃；IR：3541(N-H)，3271(N-H)，3098(O-H)，2905(Ar-H)，1621(C＝N)，1591，1511，1418，1329，1276，1130，1083，829和698cm1；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ11.23(1/2H，s，N-H)，10.99(1/2H，s，N-H)，10.1(1H，s，″宽峰″OH)，8.8(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，m，J＝8Hz)，7.48(3H，m，J＝8Hz)，7.28(1H，dd，J＝8Hz)，7.04(1H，dd，J＝8Hz)，6.84(1H，dd，J＝8Hz)；C19H14N4O5的分析计算值：C，59.07；H，3.62。实验值：C，59.71，H，3.84。
合成2，2′，4，4′-四羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯腙，由EtOH重结晶获得深红色结晶-产率75％；熔点：290-291℃；IR：3631(N-H)，3491(N-H)，3272(0-H)，2905(Ar-H)，1614(C＝N)，1518，1415，1322，1206，1143，1107，974，864和827cm1；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ11.59(1H，s，O-H)，11.15(1H，s，N-H)，10.12(2H，s，O-H)，9.91(1H，s，O-H)，8.85(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，dd，J＝8Hz)，6.8(1H，dd，J＝8Hz)，6.57(1H，s)，6.46(1H，dd，J＝8Hz)，6.38(1H，s)，6.31(1H，dd，J＝8Hz)；C19H14N4O8的分析计算值：C，53.52；H，3.28；N，13.14。实验值：C，51.79；H，3.19；N，13.36。
使用通用方法1由碱性苯醌和2，4-DNP合成1，2-二羟基-10-蒽醌-2，4-二硝基苯腙。产率为92％。将反应混合物回流48小时。冷却后，从反应中沉淀出所述化合物，并且由二烷/己烷重结晶得到红色微晶体；熔点240-242℃；IR：3502(N-H)，3287(N-H)，3113(0-H)，2925(Ar-H)，2559(Ar-H)，1618(C＝N)，1595，1501，1441，1335，1298，1135，1091和781cm-1；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ11.97(1H，s，N-H)，8.86(1H，s)，8.47(1H，d，J＝6)，8.38(1H，s)，8.24(1H，d，J＝12Hz)，8.17(2H，m)，8.12(2H，m)，7.89(4H，m)，7.75(3H，m)。
实例19
血小板水平的刺激
诸如共振调节剂(例如A-007)等所述化合物的另一个出人意料的特性为其增加投与药物的个体体内血小板产生的能力。举例来说，已发现，接受A-007个体的脾增大并且血小板产生增加。所述血小板产生增加尤其有利于例如因免疫或肿瘤性疾病或用于治疗所述疾病的细胞毒性药物诱导而患血小板减少症的个体。举例来说，将A-007或共振调节剂或本文所述的能够刺激血小板产生的其它化合物投与需要所述刺激的个体。所述药物可以本文所述的任何方式投与。
已发现，根据本文所述的方法接受A-007的小鼠的脾增大(脾大)并且血小板产生提高。因此，本文所述的化合物能够髓外提供巨核细胞和血小板产生(骨髓外)。
实例20
体表病变的治疗
本文所述的药剂可用于治疗多种体表病变，诸如疣、HSV水泡、银屑病和皮肤癌。所述病变是通过将所述药剂局部施用于病变持续一段足够的时间以诱导所述病变消失或衰退来进行治疗。举例来说，以每天2克的剂量将所述药剂以0.25％凝胶的形式施用于病变表面持续3-10天。需要时，可以重复治疗，直到病变消散为止。
还可使用其它治疗方案。举例来说，临床上适当时，可使用较高或较低剂量的活性成分。所述药物的治疗有效量可以由临床医生根据临床情况来确定。举例来说，在治疗期间，可以局部投与1-10g、2-5g或2-3g的总剂量。剂量方案可以每天一次(例如晚间)、每天两次或更频繁使用。治疗的总持续时间可随临床情况而变化(例如，每天投药持续3-10天，例如每天投药持续5天)，并且需要时可间隔重复治疗方案。举例来说，可每天投与治疗持续5天，随后连续25天不进行治疗，再接着每天治疗持续5天的疗程。
已通过若干实例说明和描述本发明的原理，但所属领域技术人员应显而易见，可在不偏离所述原理的情况下对本发明的具体细节进行修改。本发明主张在随附权利要求书的精神和范围内的所有修改。

Claims (148)

1.一种具有下式不为A-007的化合物：
Figure A20068002075100021
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100022
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；且
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当X为NH且Y为N时，n为1，R1为R5或二者；且
R5为H或低碳烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为经一个或多个卤素、卤烷基、酰基、羧基、甲酰胺基、烷氧羰基、磺酸、氰基或硝基取代的芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar包含至少两个吸电子基团。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Ar为二硝基苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为经一个或多个选自-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6或其组合的基团取代的苯基；
各R5独立地为H、低碳烷基、碳水化合物、脂肪酸、氨基酸、肽、核苷或核酸；且
R6为低碳烷基或C-糖苷。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2与R3一起形成视情况经取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为经一个或多个选自-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6或其组合的基团取代的苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1、2或3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0或1。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中n与m都为1。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1且m为0。
14.根据权利要求13所述的化合物，其具有下式：
Figure A20068002075100031
其中R5和R6独立地为-OR7、-SR7、-SO2N(R7)2、-SO2CN、-SO2R8、-SO2N3、N3、-CN、-N(R7)C(O)R8、-R7；
R7为H或低碳烷基；且
R8为低碳烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式：
Figure A20068002075100041
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
X为CH2、O、SO2、B；
n为0；
R1为视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100042
R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基或与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与R4一起形成视情况经取代的苯基；且
R3为视情况经取代的苯基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1为经一个或多个选自-OR5、-SR5、-SO2NH2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6或其组合的基团取代的苯基。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中R2和R3一起形成苯基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有下式：
Figure A20068002075100051
其中R7和R8独立地为-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R6、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6；
各R5独立地为H或低碳烷基；且
R6为低碳烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其具有下式：
Figure A20068002075100052
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R5和R6为-OH。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中X为CH2且Y为N或CH。
23.根据权利要求22所述的化合物，其具有下式：
Figure A20068002075100061
其中R5为H、-OR6、-SR6、-SO2N(R6)2、-SO2CN、-SO2R7、-SO2N3、N3、-CN、-N(R6)C(O)R7或-R7；
R1和R6独立地为H或低碳烷基；且
R2和R7独立地为低碳烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中Ar包含硝基苯基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中Ar包含二硝基苯基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其具有下式：
Figure A20068002075100062
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R1为H。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R2为甲基或乙基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R5表示-OR6。
30.根据权利要求29所述的化合物，其具有下式：
Figure A20068002075100071
31.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述化合物具有下式
Figure A20068002075100072
33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述组合物包含局部用凝胶或溶液。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述局部用凝胶或溶液包含至少约0.25％的所述化合物。
35.根据权利要求31所述的组合物，其中所述组合物包含缓释剂型。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述缓释剂型包含片剂或晶体。
37.根据权利要求31所述的组合物，其中所述组合物适于通过吸入递送。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含气雾剂。
39.一种医药组合物，其包含根据权利要求6所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
40.一种医药组合物，其包含根据权利要求16所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
41.一种刺激需要免疫刺激的个体的免疫反应的方法，其包含：
选择需要免疫刺激的个体；
向所述需要免疫刺激的个体投与治疗有效量的具有下式不为A-007的共振调节化合物：
Figure A20068002075100081
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100082
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；且
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R3一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环。
42.根据权利要求41所述的方法，其中选择所述需要免疫刺激的个体包含选择具有免疫功能低下的实验室证据的个体。
43.根据权利要求41所述的方法，其中选择所述个体包含选择受感染性病原体感染的个体。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述感染性病原体为病毒。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述病原体为人***瘤病毒。
46.根据权利要求41所述的方法，其中选择所述个体包含选择患有***或子宫颈非典型增生的个体。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述个体为患有因感染***瘤病毒而诱导的非典型增生的个体。
48.根据权利要求41所述的方法，其中投与所述化合物包含将所述共振调节化合物经***内或经***内投与所述个体。
49.根据权利要求48所述的方法，其中投与所述化合物包含经***内或经***内引入缓释剂型。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述缓释剂型包含片剂或晶体。
51.根据权利要求41所述的方法，其中投与所述化合物包含将所述化合物局部投与除皮损部位外的其它部位处。
52.根据权利要求41所述的方法，其中投与所述化合物包含将所述化合物局部投与皮肤表面部位上，其中所述皮肤表面实质上不渗透所述化合物，且所述免疫反应是在远离所述皮肤表面部位处被刺激。
53.根据权利要求51所述的方法，其中投与所述化合物包含经吸入投与所述化合物。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述化合物是经吸入投与具有呼吸道上皮感染或肿瘤的个体。
55.根据权利要求41所述的方法，其中所述免疫反应是在***网络中被刺激。
56.根据权利要求41所述的方法，其中所述化合物是施用于过度增生性体表病变。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述过度增生性体表病变为***、子宫颈、口腔、***、***或外阴病变。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述过度增生性体表病变为癌前病变。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述癌前病变包含光化性角化病、鲍温样(Bowenoid)光化性角化病、砷毒性角化病、鲍温病(Bowen’s disease)、病毒性角化病、白斑(leukoplakia)、红斑增生病(erythroplasia of queyrat)、痣或疣。
60.根据权利要求56所述的方法，其中所述病变为选自***癌、子***、基底细胞癌或鳞状细胞癌、黑色素瘤、***癌、外阴癌、***癌或口腔粘膜癌的原发性肿瘤性病变。
61.根据权利要求56所述的方法，其中所述体表病变为银屑病皮损。
62.根据权利要求41所述的方法，其中Ar为经一个或多个卤素、卤烷基、酰基、羧基、甲酰胺基、烷氧羰基、磺酸、氰基或硝基取代的芳基。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述共振调节化合物为硝基苯腙。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述共振调节化合物为二硝基苯腙。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述共振调节化合物为2，4-二硝基苯腙。
66.根据权利要求41所述的方法，其中Ar包含多环基团。
67.根据权利要求41所述的方法，其中Ar包含经取代苯基。
68.根据权利要求41所述的方法，其中Ar包含至少两个吸电子取代基。
69.根据权利要求68所述的方法，其中Ar为二硝基苯基。
70.根据权利要求41所述的方法，其中n为0。
71.根据权利要求41所述的方法，其中m为1、2或3。
72.根据权利要求41所述的方法，其中m为0或1。
73.根据权利要求41所述的方法，其中n与m都为1。
74.根据权利要求41所述的方法，其中n为1且m为0。
75.根据权利要求41所述的方法，其中所述共振调节化合物具有下式：
Figure A20068002075100101
其中R5和R6独立地为-OR7、-SR7、-SO2N(R7)2、-SO2CN、-SO2R8、-SO2N3、N3、-CN、-N(R7)C(O)R8、-R7；
R7为H或低碳烷基；且
R8为低碳烷基。
76.根据权利要求41所述的方法，其中所述共振调节化合物具有下式：
Figure A20068002075100111
77.根据权利要求41所述的方法，其中所述共振调节化合物包含：
Figure A20068002075100112
X为二硝基苯基；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100113
其中R2为低碳烷基或视情况经取代的苯基；
R3为视情况经取代的低碳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与R4一起形成视情况经取代的苯基；
R4与R3一起形成视情况经取代的苯基或R4为视情况经取代的苯基。
78.根据权利要求77所述的方法，其中R1为H。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述共振调节化合物具有下式：
Figure A20068002075100121
其中R2为低碳烷基；
R5为H、OH、-OR6、-SO2NH2、N3、-CN、-SO2CN、-SO2N3或低碳烷基；且
R6为低碳烷基。
80.根据权利要求41所述的方法，其中投与所述化合物包含将所述化合物施用于所述个体的上皮表面。
81.根据权利要求80所述的方法，其中将所述化合物施用于所述个体上皮表面包含将所述化合物施用于皮肤表面。
82.根据权利要求80所述的方法，其中将所述化合物施用于所述个体的上皮表面包含将所述化合物引入所述皮肤中。
83.根据权利要求41所述的方法，其中所述刺激免疫反应的方法包含通过刺激所述个体的免疫反应来***的方法。
84.根据权利要求81所述的方法，其中将所述化合物施用于所述个体的皮肤包含将所述化合物施用于肿瘤上方或肿瘤附近的皮肤区域，以刺激所述个体的免疫反应。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述肿瘤为恶性肿瘤。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述肿瘤为转移性肿瘤。
87.根据权利要求41所述的方法，其另外包含通过将所述化合物暴露于诱导所述化合物的共振调节作用增加的电磁场来增强免疫刺激。
88.根据权利要求41所述的方法，其中所述电磁场是由磁性探针产生。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述电磁场是由流过两个电极之间的电流产生。
90.根据权利要求41所述的方法，其另外包含监测由所述化合物的共振调节作用所产生的波形振幅，以确定所述个体的免疫***对所述化合物的反应。
91.根据权利要求90所述的方法，其另外包含如果所述振幅低于治疗所需的振幅，那么将所述化合物暴露于电磁场以诱导所述化合物的共振调节作用增加。
92.根据权利要求41所述的方法，其中所述刺激免疫反应的方法包含刺激表达胞外膜结合蛋白酪氨酸磷酸酶的细胞的免疫反应或刺激针对所述细胞的免疫反应的方法。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述细胞为T淋巴细胞，且所述刺激免疫反应的方法包含刺激T淋巴细胞对抗抗原的免疫反应。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述细胞为感染CD45+病毒的细胞，且所述刺激免疫反应的方法包含刺激针对感染所述病毒的细胞的免疫反应。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述病毒为***瘤病毒或逆转录病毒。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述病毒为***瘤病毒。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述病毒为人***瘤病毒。
98.根据权利要求94所述的方法，其中所述病毒为逆转录病毒。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述病毒为人免疫缺陷病毒。
100.根据权利要求92所述的方法，其中所述细胞为感染包含活性胞外膜结合蛋白酪氨酸磷酸酶的病毒的细胞，且所述刺激免疫反应的方法包含刺激针对所述感染病毒的细胞的免疫反应。
101.一种监测个体免疫反应的方法，其包含：
放置共振调节化合物与所述个体接触，以产生所述具有下式不为A-007的共振调节化合物的固有电磁波形特征：
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100141
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；当X为NH且Y为N时，n为1，R1为R5或二者；且
R5为H或低碳烷基；其中所述电磁波形表明所述个体的免疫状态；和
监测所述化合物所产生的波形中与免疫功能改变相关的波形。
102.根据权利要求101所述的方法，其中监测所述波形包含在不引入外部电流或电压电位的情况下，检测所述化合物随时间的电压改变。
103.根据权利要求101所述的方法，其中监测所述与免疫功能改变相关的波形包含检测振幅降低的波形。
104.一种治疗癌症或癌前病变的方法，其包含向所述病变施用有效量的化合物，所述化合物包含具有下式不为A-007的化合物：
Figure A20068002075100151
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100152
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；当X为NH且Y为N时，n为1，R1为R5或二者；且
R5为H或低碳烷基。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述病变为过度增生性体表病变。
106.根据权利要求104所述的方法，其中所述过度增生性体表病变为癌前病变。
107.根据权利要求105所述的方法，其中所述病变为***、子宫颈、口腔、***、***或外阴病变。
108.根据权利要求106所述的方法，其中所述癌前病变包含光化性角化病、鲍温样光化性角化病、砷毒性角化病、鲍温病、病毒性角化病、白斑、红斑增生病、痣或疣。
109.根据权利要求106所述的方法，其中所述癌前病变为***瘤病毒相关病变。
110.根据权利要求104所述的方法，其中所述病变为原发性肿瘤性病变。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述肿瘤性病变为***癌、子***、基底细胞癌或鳞状细胞癌、黑色素瘤、***癌、外阴癌、***癌或口腔粘膜癌。
112.根据权利要求110所述的方法，其中所述原发性肿瘤性病变包含转移性肿瘤性病变。
113.根据权利要求110所述的方法，其中所述病变为***病变。
114.根据权利要求110所述的方法，其中所述病变为外阴或***病变。
115.根据权利要求105所述的方法，其中所述过度增生性体表病变为内部体表病变。
116.一种集中生物组织中淋巴细胞的方法，其包含将所述生物组织暴露于有效量的具有下式不为A-007的化合物
Figure A20068002075100161
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100162
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；当X为NH且Y为N时，n为1，R1为R5或二者；且
R5为H或低碳烷基。
117.根据权利要求116所述的方法，其中将所述活生物体暴露于所述有效量化合物包含将所述化合物施用于所述活生物体的皮肤。
118.根据权利要求117所述的方法，其中将所述化合物施用于所述皮肤包含将所述化合物的局部用制剂施用于所述皮肤的表面。
119.一种治疗个体感染的方法，其包含：
向所述个体投与治疗有效量的具有下式不为A-007的化合物
Figure A20068002075100171
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100181
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；当X为NH且Y为N时，n为1，R1为R5或二者；且
R5为H或低碳烷基；
所述化合物可与细胞的PTP胞外受体相互作用以活化所述受体。
120.根据权利要求119所述的方法，其另外包含向所述化合物施加外部电磁场以增加所述化合物的共振调节作用，并由此增加所述化合物的免疫刺激作用以治疗所述感染。
121.根据权利要求119所述的方法，其中所述感染为病毒感染。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述病毒为***瘤病毒或逆转录病毒。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述病毒为***瘤病毒。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述病毒为人***瘤病毒。
125.根据权利要求122所述的方法，其中所述病毒为逆转录病毒。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述病毒为人免疫缺陷病毒。
127.根据权利要求119所述的方法，其中所述感染为细菌感染。
128.根据权利要求119所述的方法，其中所述细胞为T淋巴细胞。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述细胞为CD45+淋巴细胞。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述细胞为CD45+病原体。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述病原体为人***瘤病毒。
132.根据权利要求119所述的方法，其另外包含通过将所述化合物和细胞暴露于紫外辐射来增强所述化合物与所述受体之间的相互作用。
133.根据权利要求119所述的方法，其中将所述化合物投与所述个体包含将所述化合物施用于非典型增生上皮或化生上皮。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述上皮为泌尿生殖器上皮。
135.根据权利要求134所述的方法，其中所述泌尿生殖器上皮为***、子宫颈或***上皮。
136.根据权利要求133所述的方法，其中将所述化合物投与所述个体包含将所述化合物施用于鳞状细胞癌。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述肿瘤为***鳞状细胞癌。
138.根据权利要求119所述的方法，其中投与包含施用局部用凝胶。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述局部用凝胶包含约0.25％的所述化合物。
140.根据权利要求138所述的方法，其中将所述化合物施用于所述个体包含至少每日施用所述化合物持续充足的时间以产生治疗作用。
141.根据权利要求141所述的方法，其中施用所述化合物包含至少每日施用所述化合物持续至少五天。
142.根据权利要求119所述的方法，其中所述化合物的治疗有效量为每天至少2克局部用凝胶，其中所述凝胶包含至少约0.25％的所述化合物。
143.一种活化存在于细胞膜内的细胞蛋白酪氨酸磷酸酶的方法，其包含将所述细胞暴露于一定量足以活化所述酪氨酸磷酸酶的共振调节化合物，即具有下式不为A-007的化合物
Figure A20068002075100191
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100201
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；且
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环。
144.根据权利要求143所述的方法，其中将所述细胞暴露于所述量的所述共振调节剂包含将所述共振调节剂局部施用于所述细胞或所述细胞附近。
145.一种刺激需要免疫刺激的个体的免疫反应的方法，其包含：
选择需要免疫刺激的个体；
向所述个体投与治疗有效量的具有下式不为A-007的化合物
Figure A20068002075100202
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；且
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环。
146.一种治疗患有过度增生性病症的个体的方法，其包含：
选择需要免疫刺激的个体；
向所述个体投与治疗有效量的下式的细胞毒性化合物
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100221
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；且
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环。
147.一种治疗血小板减少症的方法，其包含：
选择患有血小板减少症的个体；
向所述个体投与治疗有效量的具有下式不为A-007的细胞毒性化合物
Figure A20068002075100222
其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基；
X为NH、CH2、O、-、SO2或B；
Q为-(CH＝CH)m-CH-；
Y和Y′独立地选自N、CH和B；
n为0或1；
m为0到6；
R1为H、低碳烷基、视情况经取代的苯基或
Figure A20068002075100223
其中R4为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的低碳烷基、芳烷基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、叠氮基；与Z一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或与
R3一起形成视情况经取代的苯基；
R3与R2一起形成视情况经取代的苯基或R3为视情况经取代的苯基；且
Z为H、低碳烷基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或与R2一起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述化合物为
Figure A20068002075100231
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